Farmacología del Sistema Colinérgico

Principales co-transmisores del SNA

Sitios de acción de Fármacos
Neurotransmisión
Colinérgica Unión neuromuscular
 Colina Acetil transferasa

-Hunts en 1900 descubrió la acetilcolina

- Dale en 1914 diferenció dos tipos de receptores para la acetilcolina

Dale’s Experiment:
Sangre y fluidos corporales
10 uM

100mM
Terminal postganglionar,
M2 efecto (-)

Union neuromuscular
Nicotínico presináptico (+)
1mM
 Hongos que Contienen Muscarina
Inocybe
Amanita Muscaria Aeruginascens
Agonistas Muscarínicos
Tabla. Propiedades de los esteres de colina

Susceptibility to Muscarinic Nicotinic

Choline Ester Cholinesterase Action Action

Acetylcholine  ++++ +++ +++

chloride

Methacholine  + ++++ None

chloride
Carbachol 
chloride Negligible ++ +++

Bethanechol  Negligible ++ None

chloride

       
Receptores Muscarínicos
 RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
 Receptores Muscarínicos
M1 (neuronal):
Localización: SNC, corteza, hipocampo, glándulas gástricas y salivares.
Respuesta celular: Aumenta IP3, DAG. excitacion, (lento epsp), aumenta
conductancia al K+.
Acción: Excitación del SNC (memoria), aumenta secreción gástrica.
Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina, McNA343
Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,
Pirenzepina, mamba toxin MT7

M2 (cardiáco):
Localización: Corazón auricula, músculo liso del intestino y en el SNC.
Respuesta celular: Inhibición de la adenilato ciclasa, baja la permeabilidad
del Ca+2, aumenta conductancia al K+.
Acción: Inhibición de la frecuencia cardiáca, inhibición neuronal, efectos
centrales como temblor e hipotermia
Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.
Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, ipratropium, Gallamina
M3 (glandular/ músculo liso):
Localización: Glándulas exocrinas (gástrica, salivar, etc), músculo liso del intestino
y del ojo. Células endoteliales de las arteriolas.
Respuesta celular: Aumenta IP3 y aumenta conductancia al Ca+2 .
Acción: Aumenta secreción gástrica y salivar. Contración del músculo liso del
intestino, acomodación ocular y vasodilatación de las arteriolas.
Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.
Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,

M4:
Localización: SNC, corteza, estriado y pulmones
Respuesta celular: Inhibición de la adenilato ciclasa, baja la permeabilidad
del Ca+2, aumenta conductancia al K+.
Acción: Estimula el movimiento locomotor.
Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.
Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,
mamba toxin MT3
M5:
Localización: SNC en sustancia nigra, glándulas salivares, músculo ciliar del iris.
Respuesta celular: Aumenta IP3, Excitación, aumenta conductancia al Ca+2 .
Acción: Desconocida.
Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.
Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,
VASODILATACION MEDIADA POR ACCION
MUSCARINICA
 Agonistas Muscarínicos usados Terapeúticamente

• Pilocarpina: Agonista parcial de los receptores muscarínicos.

Uso Clínico: Tratamiento del glaucoma. Contrae el músculo ciliar (ajuste de la
curvatura del cristalino y músculo constrictor de la pupila

2) Betanecol: Agonista de los receptores muscarínicos.

Uso clínico: Hipotonía gastrointestinal y urinaria.
Figure 8.101 Eyeball.
PARASYMPATHETIC CONTROL OF ACCOMODATION
 Intoxicación por la ingesta de hongos con muscarina

Tiempo de aparición: 0.5- 2 horas

Tiempo de Duración: de 6 a 24 horas.

Signos físicos y Síntomas:

Salivación, lagrimación, urinación, defecación, contracción gastrica, miosis, emesis,
bronco espasmos, bradicardia, hipotensión, piel enrojecida, sudor, contracción pupilar,
visión borrosa, ojos llorosos, secreción bronquial,respiración cortada, vómitos, diarrea,
etc.
 Antagonistas Muscarínicos
Todos son antagonistas competitivos
Ellos suelen tener un grupo aromático grande en vez del grupo acetilo
Atropina (Atropa Belladona):
-Antagonista no selectivo. Buena absorción oral, liposoluble cruza la barrera
hematoencefálica.
-Uso clínico: Se administra junto con la anestesia para reducir la secreción
bronquial, envenenamiento con agonistas muscaríncos (hongo amanita muscaria),
con bloqueadores de la AChE como los insecticidas organofosforados,
hipermotilidad intestinal. Tratamiento del parkinson.
-Efectos adversos: Mucosas secas, visión borrosa y retención urinaria.
-Administración: Oral
-Absorción: Liposoluble, gastrointestinal, cruza la barrera hematoencefálica
-Metabolismo hepático: Vida media 2-3 horas.
Atropina metonitrato:
Actúa periféricamente. Usado contra la hipermotilidad gástrica.
Dicicloverina (dicilomina):
Antiespasmódico.
Ipratropium:
Broncodilatador en caso de obstrucción bronquial (asma, bronquitis), administrado
por inhalación
Ciclopentolato y tropicamida:
Gotas para los ojos para producir midriasis y cicloplegia, de menor tiempo
de acción que la atropina. Cuidado con pacientes que pueden presentar
glaucoma.

Pirenzepina:
Selectivo M1. Inhibe secreción gástrica por acción sobre las células
ganglionares). Poca acción sobre el SNC y el músculo liso.

Oxybutinina y tolterodina:
Tratamiento para la incontinencia urinaria .
Efectos no deseados: boca seca, constipación y vision borrosa.

Escopolamina (hioscina):
Similar a la atropina, depresor del SNC. Utilizado en problemas motores
como el parkinson y mareos.
Efectos adversos: Sequedad de las mucosas, atontamiento, episodios
sicóticos.
Sedante (se administra junto con analgésicos)
Sobredosis de Nicotina produce super actividad del sistema simpático y
disfunción de la unión neuro-muscular. Esto incluye taquicardia, hipertensión
pupilas dilatadas debilidad y parálisis muscular.
 Receptores Nicotínicos

Músculo esquelético Ganglio SNC

Receptor Nicotínico
Receptor Nicotínico
 Receptores Nicotínicos

(α1)2β1δε

Localización: Unión neuromuscular.

Acción celular: Aumenta permeabilidad al Na+ y K+. Excitador.
Agonistas: Ach, CCh, suxametonium
Antagonistas: Tubocurarina, Pancuronium, hexametonium, α-conotoxina,
α-bungarotoxina.
(α3)2(β4)3

Localización: Ganglio, neurona postsináptica

Acción celular: Aumenta permeabilidad al Na+ y K+. Excitador.
Agonista: Ach, CcH, nicotina, epibatidina, dimetilfenilpiperazinium.
Antagonistas: Mecamilamina, trimetapan
 Receptores Nicotínicos

(α4)2(β2)3

Localización: SNC pre y post sináptico

Acción celular: Aumenta permeabilidad al Na+ y K+. Excitador pre y post.
Agonistas: Nicotina, epibatidina, Ach, citosina
Antagonistas: Mecamilamina, metilaconitina, α-conotoxina,

(α7)5
Localización: SNC pre y post sinaptico
Acción celular: Aumenta permeabilidad al Ca+2.
Agonistas: Epibatidina, dimetilfenilpiperazinium.
Antagonistas: Metilaconitina, α-bungarotoxina,
 Agonistas Nicotínicos Ganglionares
Nicotina, lobelina y dimetilfenilpiperazinium
Afectan preferencialmente el ganglio en comparación con la placa motora.
No tienen uso clínico, solo experimentalmente.
Respuestas complejas, estimula y luego produce bloqueo de la estimulación
ganglionar.

Intoxicación con Nicotina: Insecticidas que contienen nicotina.

Síntomas: Nausea, salivación, dolor abdominal, vómito, diarrre, sudación fría,

dolor de cabeza, mareo, visión borrosa, confusión mental, debilidad,
disminución de la presión sanguínea, respiración dificultosa, pulso irregular
y débil. Muerte puede ocurrir en pocos minutos por falla respiratoria.
Tabaco contiene 1 a 2% de nicotina

Sobredosis en el adulto: 60 mg

Absorción gástrica: Lenta y puede ser contrarestada induciendo el vómito.

Terapia: Inducir el vómito y lavado estomacal.

 Agentes Bloqueadores de la Actividad Ganglionar
Pueden actuar a distintos niveles:
1. Inhibición de la liberación de acetilcolina, ej: Hemicolium y la toxina botulina.

2. Prolongada depolarización, ej: Nicotina.

3. Bloqueadores de los receptores nicotínicos ej: Hexametonium, pentolinium,

trimetafan, mecamilamina.

Efectos de los Bloqueadores de la Actividad Ganglionar

“Hexamethonium-man”
Disminución de la presión arterial (principalmente por bloqueo de los ganglios
simpáticos lo cual causa vasodilatación arteriolar.
Reflejos cardiovasculares como la venoconstrición están bloqueados.
Hipotensión postural.
Disminución de las secreciones gastrointestinales, tono y motilidad intestinal
Con excepción de trimetafan, estas drogas no se usan clinicamente.
Trimetafan:
Uso clínico: en anestesias para disminuir hemorragías y presión sanguínea
Administración: intravenosa para cierto tipo de anestesias.
Excreción: renal.
Receptor Nicotínico
Tres estados del receptor Nicotínico de Acetilcolina
Unión Neuromuscular
 Agentes Bloqueadores de la Actividad Neuromuscular

A)Agentes Bloqueadores no Depolarizantes:

Actúan sobre los receptores nicotínicos.
Curare: Mezcla de alcaloides provenientes de platas de América del sur.
Usado en las flechas por los indios. Una de las substancias es la tubocurarina
Drogas sintéticas: Pancuronium, vecuronium y atracurium (diferencias en su
tiempo de acción). Todos son amonios cuaternarios, de difícil absorción y
rápida excreción.
Uso terapéutico: En cirugías para conseguir la relajación del músculo esquelético,
particularmente el de la pared abdominal y disminución de la administración de
anestesia.
Facilita procesos como la intubación, laringoscopía, broncoscopía y esofagoscopía.
Usado para prevenir trauma durante electro shock.
Mecanismo de acción: Antagonistas competitivos de los receptores colinérgicos
de la placa motora.
Administración: Intravenosa
Excreción: Principalmente renal. Metabolizados en el hígado.
Efectos adversos:Disminución de la presión arterial, liberación de histamina,
inducción de broncoespasmos, debilidad muscular, paralísis total
SNC: No puede penetrar BHE. (Smith el anestesiologo).
Ganglios autonómicos: Existe grado de inhibición.
Tubocurarine: Hipotensión, taquicardia
Gallamina: Arritmias cardiacas e hipertensión.
Pancuronium, metocurina y alcuronium: menor acciónn. Pueden aumentar
presion arterial
Atracurium y vecuronium: más selectivos

Administración: Intravenosa.
Tubocurarina: Acción comienza a disminuir a los 20 min (2-4).

Administracion cutanea o intraarterial: Liberacion de histaminas y

excesiva secreción bronquial y salival.

Efectos adversos: Disminución de la presión arterial, liberación de

histamina, inducción de broncoespasmos.

Toxicidad: Apnea, colapso cardiovascular y liberación de histaminas.

Acción de otras drogas sobre los bloqueadores nicotínicos:
Administración de Anti-ChE: Sobredosis o terminado el procedimiento quirúrgico.
Administración de antagonistas muscarínicos: para prevenir estimulación de receptores
muscarínicos.
Antibióticos aminoglicósidos: Inhibición de la liberación de ACh.
Toxicidad: Prolongada apnea, colapsus cardiovascular y acción debida a la liberación
de histaminas.
Pacientes: Reciben fenitoinaresistencia
Neonatos- hipersensibilidad.
 A) Agentes Bloqueadores no Depolarizantes:
Tubocurarine: Tiempo de acción 1-2 horas.
100% excreción renal. No cruza la placenta.
Efecto adverso: Hipotensión (bloqueo del ganglio y liberación de histaminas)
Broncoconstricción (histaminas)

Galamina: Acción lenta, duración 1-2 hrs.

Renal sin degradación metabólica.
Efectos adversos: Taquicardia

Pancuronium: Tiempo de acción intermedio, duración 30 min.

Parcialmente hidrolizado en el hígado.
Efectos adversos: Taquicardia e hipotensión.

Vecuronium: Tiempo de acción intermedio, duración 30 min.

Rapidamente metabolizado. No acumulación con multiples dosis.
Pocos efectos colaterales

Atracurium: 30 min de acción.

Rapidamente metabolizado por estereasas plasmáticas.
Libera menos histaminas
Efectos Adversos:Hipotensión transciente.
 MeO
CH
N+ 3
Cl-
O OH H CH3

HC H O
Cl- +3 OH
N
H3C
OMe

Tubocurarine HCl - Generics

MeO OMe
+
CH3 H3C +
N O O N
MeO OMe
O O
SO3-
MeO OMe
OMe OMe

Atracurium Besylate - Tracrium®

 CH3
O

H3C O
CH N+
+ N 3 H3C
CH3 Br-
Br-
O

O CH3

Pancuronium Br - Pavulon®

CH3
O

H3C O

H3C N+
N CH3 Br-

O CH3

Vecuronium Br - Norcuron®
 B) Agentes Depolarizantes
Ejemplos: Succinilcolina, Decametonium y Suxametonium
Uso clínico: Cirugías, se administra con la anestesia para relajar la musculatura
esqulética, proceso de intubación o en ventilación mecánica.
Mecanismo de acción: Agonistas del receptor nicotínico
1. Depolarizar la membrana. 2. Depolarizacion larga.
3. Bloqueo de la transmision neuromuscular.
Administracion: IV
Efecto:Transientes fasciculaciones musculares-paralisis muscular.
Capacidad vital se reduce en un 25%.
Tiempo de accion: 5 min Ultrarápido
Desventajas: Dolor muscular.
Perdida de potasio, ganancia de sodio, calcio y cloro.
Hipertermia maligna (haloetano)
Neonatos (resistencia)
Efectos adversos
Bradicardia: Se previene con atropina (antagonista muscarínico)
Aumento de K+ en el plasma. Peligroso en pacientes quemados.
Accion a nivel de los ganglios: Menor acción (succilcolina: bradicardia, hipertension
y taquicardia.
Liberacion de histaminas: Poco

.
 Cl-
Cl- O
+
+ O N(CH3)3
(CH3)3N O
O

Succinylcholine Cl - Anectine®, Quelicin®

Sitio de Acción de Fármacos que afectan la Transmisión Colinérgica
 Drogas que actúan presinápticamente
1) Inhibición de la síntesis de Acetilcolina:
Hemicolium y trietilcolina: Bloquean el transporte de colina al terminal nervioso.
No tiene aplicación clínica si experimental.
Hemicolium inhibidor competitivo del transportador.
Trietilcolina, inhibidor competitivo, transportado, acetilado, incluido en las
vesículas sinápticas, secretado pero sin actividad colinérgica.
Vesamicol: Inhibe el transporte a la vesícula sináptica.

2) Drogas que inhibe la liberación de acetilcolina:

Mg+2, Streptomicina y neomicina:

Inhiben la entrada de Ca+2 a la célula..
Toxina Botulinium:
Proteína producida por la bacteria Clostridium botulinum, causa botulism. DL: 10-12.
Se une especificamente receptores de la neurona colinérgica y una vez dentro corta
proteínas importantes para la exocitosis como sintaxinas.
Se usa esta proteína para tratar espasmos del párpado.
β-Bungarotoxina:
Proteína proveniente del veneno de la serpiente (fosfolipasa)
α-Bungarotoxina:
Bloquea receptores postsinápticos colinérgicos.
 Drogas que Aumentan la Transmisión Colinérgica
Inhibición de las Colinesterasas:
AChE : Acetilcolinesterasa, específica para acetilcolina y se localiza en
el espacio sináptico unido a la membrana basal y en terminal colinérgico.
BChE: Butirilcolinesterasa, se encuentra en el plasma, hígado, piel cerebro y músculo
Liso gastrointestinal. Hidrolisa butirilcolina,
procaína y suxametonium. Función desconocida.

Fármacos que inhiben ambas:

Acción corta: Edroponium.
Mecanismo de acción: Se une a la región negativa de la enzima, por atrcción de
cargas. Su acción es reversible y breve
Duración media: Neostigmina, fisostigmina.
Mecanismo de acción: Se unen covalentemente al sitio activo de la enzima.
Poseen grupo carbamilo en vez de acetil-ester, el cual es transferido a la serina de
la enzima.
Irreversibles: Paration, malation.
Compuestos organofosforados que contienen un grupo lábil fluorado o un grupo
orgánico.
Mecanismo de acción: Unión covalente irreversible al sitio de acción de la
Colinesterasa.
ACTIVE CENTER OF ACETYLCHOLINESTERASE
 VARIOUS STATES OF ACETYLCHOLINESTERASE

Clockwise: free AChE, acetylated AChE, carbamylated AChE, phosphorylated AChE

 LOSS OF AN ALKYL GROUP FROM
PHOSPHORYLATED AChE “AGES” THE ENZYME

AChE, phosphorylated “Aged” AChE

and inhibited by DFP
 VARIOUS STATES OF
ACETYLCHOLINESTERASE (1)

ACHE + acetylcholine →
ACHE-acetylated + choline

ACHE-acetylated + H2O →ACHE + acetic acid:

This reaction is rapid, in the order of microseconds

 VARIOUS STATES OF
ACETYLCHOLINESTERASE (2)

ACHE + carbamyl inhibitor →ACHE-carbamylated +

noncarbamylated metabolite

ACHE-carbamylated + H2O →ACHE + carbamic acid

derivative:

This reaction is slow, in the order of hours. The

carbamylated enzyme is reversibly inhibited, and
recovery of function is in the order of hours.
 VARIOUS STATES OF
ACETYLCHOLINESTERASE (3)

ACHE + phosphorlyated inhibitor →ACHE-

phosphorylated + nonphosphorylated metabolite:

ACHE-phosphorlyated + H2O →ACHE +

phophorylated derivative:

This reaction is very slow, in the order of days. The

phosphorylated enzyme is irreversibly inhibited.
Pralidoxime, a reactivating agent, may be used, if
given before the enzyme has "aged."
EDROPHONIUM BINDS TO THE IONIC BUT
NOT TO THE ESTERATIC SITE OF AChE

Edrophonium is a shorting acting inhibitor of AChE.

 CARBAMYL INHIBITORS OF
ACETYLCHOLINESTERASE ENZYME

These agents are esters of carbamic acid. The general

formula is below.

Carbamic acid Basic structure of carbamyl inhibitors

See textbook for structures of agents. See classroom notes for pharmacology of
these agents.
 ORGANOPHOSPHATE INHIBITORS OF
ACETYLCHOLINESTERASE ENZYME
These agents are phosphate esters

Basic structure of organophosphate inhibitors

Phosphorylation of the esteratic site of AChE produces irreversible inhibition of

the enzyme. Pralidoxime, a cholinesterase reactivator, if given in time, can
reactivate AChE. See textbook for structures of agents. See classroom notes for
pharmacology of these agents.
 REACTIVATION OF PHOSPHORYLATED
ACETYLCHOLINESTERASE

• Pralidoxime has a nucleophilic site that interacts with the

phosphorylated site on phosphorylated-AChE
• The group (=NOH) has a high affinity for the phosphorus
atom
• Pralidoxime does not interact with carbamylated-AChE
• Pralidoxime in high doses can inhibit acetylcholinesterase
• Pralidoxime must be given before AChE has “aged” in
order to be effective as a reactivator of the enzyme