BIOLOGIA DE LAS

NEOPLASIAS

DR. VINICIO NAVAS

 TUMOR
 Crecimiento anormal de las células.
 Resultado de alteración en mecanismos
reguladores que gobiernan el
comportamiento de las células normales.
 Proliferación, diferenciación,
superviviencia están alterados.
 Estrógenos (colesterol)
HORMONAS Andrógenos
Progesterona
Corticoides
 

Proteínas
ALIMENTOS Lípidos Fosfolípidos IP3
P1P2
DAG
Carbohidratos
 Lípidos de membrana son:
– Fosfatidil colina
– Fosfatidil inositol
– Esfingomielina
– Fosfatidil serina
– Fosfatidil etanol amina
– Fosfatidil inositol trifosfato
– Fosfatidil inositol difosfato
 CELULA
 Proliferación
 División
 Diferenciación
 Muerte celular
 CICLO CELULAR
M 1h

G2 (4 h)
G0

INTERFASE

S (6 - 8h) G1 (8-11h)

INTERFASE = 23 h
MITOSIS = 1h
El ca. Se altera en G1 Y G2
 FACTORES DE
CRECIMIENTO

 Neuropéptidos
 Neurotransmisores
 Insulina
 Proteína G
 PUNTOS DE CONTROL

 Reconocen ADN alterado en el ciclo celular

y repara.
– CDK: 1, 2, 3, 4,5 ,6 7, 8
– CICLINAS: son cofactores que activan las
CDK y son: A B, C, D, E, F, G, H
 CDK y ciclinas influenciadas por FC.
 PUNTOS DE CONTROL
 Intervienen genes supresores y reparadores.
Están en:
– G1
– G2
– MITOSIS
 PUNTOS DE RESTRICCION

 Actúan enzimas y los encontramos cerca de

los puntos de control.
 Se encuentra en G1.
 Restructuran los defectos de los FC.
 SEÑALIZACION

 Es un conjunto de mecanismos que usa

la célula por medio de moléculas.
 Controla los procesos de:
– División
– Proliferación
– Diferenciación
– Muerte celular
TIPOS DE SEÑALIZACION

 Célula a célula
 Autócrino
 Paracrino
 Endocrino
TIPOS DE SUSTANCIAS
TIROIDEAS
ESTEROIDEAS (COLESTEROL)
HORMONAS VITAMINA D
ACIDO RETINOICO
FGF (fibroblastos)
FACTORES NGF (neuronas)
PDGF (plaquetas)
VDGF (vasos)
Endorfina
NEUROPEPTIDOS Encefalina
Citocinas
NEUROTRANSMISORES:
Ac. Glutámico
PEPTIDOS Acetilcolina
A-A Noradrenalina
Adrenalina
Histamina
GABA
POLIPEPTIDOS: FC
 TIPOS DE SUSTANCIAS

CITOQUINAS {INTERLEUQUINAS

PROSTAGLANDINA {deriva de
ac.Araquidónico)
EICOSANOIDES PROSTACICLINAS
TROMBOXANOS
LEUCOTRIENOS
TIPOS DE RECEPTORES
VIAS DE SEÑALIZACION
 Asociados a la proteína G
 Asociados a la Tirosin Kinasa
 Asociados a la Serin Trionin Kinasa
 Asociado a las Citoquinas
 ELEMENTOS EN LA
REPLICACION DEL ADN
LIGASAS: unen segmentos
HELICASAS: cortan puentes de Hidrógeno
⍺:Forma primers
ß: repara AD
POLIMERASAS GAMMA:
∂: Elonga cadenas
ENZIMAS ∈: Repara y forma nuevas elongaciones
ZETA:
EXONUCLEASAS: retiran fragmentos de ADN del exterior
de la cadena.
ENDONUCLEASAS
PRIMASAS: sintetizan cebadores o primers.
TOPOISOMERASAS: I
II
 ELEMENTOS DE LA
REPLICACION DEL DNA
SSB: estabilizan cadenas
PROTEINAS PCNA: proteínas de enganche
AUXILIARES RFC: proteínas de carga

ADENINA
NUCLEOTIDOS GUANINA
CITOCINA
TIMINA

ATP
ENERGIA ADP
ADP CTP
GTP
TTP
 REPLICACION DEL ADN
CADENA CONTINUA O LARGA
1. Localización del Origen (proteína ORC específica).
AAATTTCTGTA
2. Separación de cadenas (Helicasas).
3. Corte de un brazo (topoisomerasa I)
4. Estabilización de la cadena (Proteína auxiliar SSB).
5. Formación del primer (primasas y polimerasa ⍺)
6. Se une proteína de carga RFC
 REPLICACION DEL ADN
CADENA CONTINUA O
LARGA
7. Colocación del PCNA.
8. Elongación de la cadena (polimerasa ∂)
9. Corte del primer
 CADENA DISCONTINUA O
CORTA
1. Localización del Origen (proteína ORC
específica). AAATTTCTGTA
2. Separación de cadenas (Helicasas).
3. Corte de un brazo (topoisomerasa I)
4. Estabilización de la cadena (Proteína auxiliar
SSB).
5. Formación del primer (primasas y polimerasa
⍺)
6. Se une proteína de carga RFC
 CADENA DISCONTINUA O
CORTA
7. Colocación del PCNA.
8. Elongación de la cadena (polimerasa ∂).
9. Formación del Fragmento de Okasaki.
10. Retiro del primer (Polimerasas ß o ∂).
11. Unión de Fragmentos (Ligasas)
 TELOMEROS
 TELOMERASA: es una enzima (trans-
criptasa inversa) que está en el ADN del
sida.
 Estabiliza y protege la vida del cromosoma
y de la célula.
 Ayuda a la apoptosis.
 Determinan la longevidad.
CARACTERISTICAS DEL ORI
 Se copia AAATTTCTGTA.
 Hay 30 mil orígenes.
 Requiere de 8 horas para replicarse.
 CANCER
 Las mutaciones en el cáncer se pueden dar
en:
– Oncogenes
– Genes reparadores
– Genes supresores
 TIPOS DE CANCER
– Benignos
– Malignos
 La diferencia radica en la METASTASIS
 Se disemina a través de:
– Vía linfática
– Vía hemática
– Por vencindad
 CLASIFICACION
 Células de origen
 Células germinales
 Tejido

 Carcinomas: epitelio
 Sarcomas: mesenquimal
 Leucemias – linfomas: mesenquimal
 Adenoma: epitelio glandular
 CANCER

 Proliferación continua y no regulada de las

células invasión de tejidos, órganos
y a todo el cuerpo
 Principal característica clonalidad
DESARROLLO DEL CANCER
 Iniciación del tumor por la alteración
genética. ( mutaciòn )
 Progresión del tumor: ejem. Ca. de colon
– Proliferación de células epiteliales.
– Polipo
– Adenoma
– Carcinoma
– Invasión a tejidos vecinos
– Metástasis
 CAUSAS DEL CANCER
A. FISICO { LUZ UV.

HUMO DEL TABACO (80-90% CA. PULMON

BENZO PIRENO
A. QUIMICOS DIMETIL NITROZAMINA
COMPUESTOS DERIVADOS NIQUEL
AFLATOXINAS
FORBOL ESTERES

A. BIOLOGICOS HPV
VIRUS HEPATITIS B
HEPATITIS C
PARASITOS { ESQUISTOSOMA
BACTERIAS { H. PILORY
INHIBICION POR CONTACTO
 Reducción en expresion de moléculas de
adhesión a nivel de la superficie celular.
 Ejem: ausencia de cadherina E en el Ca. de
piel.
 Las células tumorales continùan
movièndose después de haber hecho
contacto con las vecinas, migràndo sobre
las células adyacentes y crecièndo en forma
desordenada y en múltiples capas.
 INHIBICION DEPENDIENTE
DE DENSIDAD
 Las células normales tienen una densidad
finita que está determinada por la
disponibilidad de los FC.
 Cesa la proliferación y se convierte en
quiescentes en la fase G0.
 Las células tumorales continuan
proliferando a pesar de la falta de FC.
 PROPIEDADES DE LAS
CELULAS CANCEROSAS

 Son anormales los mecanismos que

controlan proliferación, diferenciación,
división y muerte celular. Ej:
 Inhibición dependiente de densidad.
 Estimulación autocrina.
 ANGIOGENESIS
Las células malignas secretan: Proteasas: Colagenasa
Factores de crecimiento

Factores Estimuladores: Factores de crecimiento

Proteinas de Adhesión
Ciertas Prostaglandinas
Esteroides
Insulina
 ANGIOGENESIS
ESTIMULADORES
SELECTINA: E
PROTEINAS DE ICAM: 1,2, 3
ADEHESION INMUNOGLOBULINAS VCAM
PECAM
CADHERINAS: E
INTEGRINAS: ∝VB3

DFGF
FACTORES DE PDGF
CRECIMIENTO VEGF, IGF PROSTAGLANDINAS
INTERLEUQUINAS: 8, 6
METALOPROTEINAS: formados por residuos de zinc ayudando a que se forme
el tumor.
PLASMINOGENO ACTIVADO: rompe membranas enodteliales y se produce
metástasis.
 INHIBIDORES

INHIBIDORES
CORTICOIDES
ANGIOSTATIN: produce tumores primarios.
ENDOSTATIN: inhibe angiostatina.
GENISTEIN: inhibe angiogénesis del tumor
VIRUS TUMORALES

ADN VIRUS TUMORALES

•Virus de la heptitis B
•Papilomavirus
•Epstein Barr virus
•Herpes virus
•Poliomavirus
 ARN VIRUS

 HEPATITIS C
 VIRUS LINFOTROFICO T (HTLV-1)
 HIV
HEPATITIS B
 SV40 Y POLIOMAVIRUS

• No inducen tumores o transformación

celular en sus huéspedes naturales: monos
y ratones respectivamente.
• Causan replicación viral, lisis y liberación
de los virus replicados; la célula es
destruida y no puede ser transformada.
 SV40
• Al invadir una célula no permisiva no se replica se integra su genoma
en el ADN celular y la expresión de genes virales específicos
produce la transformación celular.
• Los genomas de los virus SV 40 y poliomavirus han sido divididos
en regiones: Tempranas y tardias.
• Región temprana es expresada inmediatamente después de la
infección , se require para la síntesis del ADN viral
• La regíon temprana del SV40 codifica 2 proteínas :
- Antígeno T pequeño (17 kd)
- Antígeno Grande (94 Kd)
• La región tardía es expresada después que la replicación del ADN
viral ha empezado.
 POLIOMAVIRUS
Codifica : Antígenos: Grande, mediano (55
Kd) y pequeño.
• Antígeno grande T del SV40 es suficiente
para inducir transformación celular
• El Antígeno medio T del poliomavirus es
responsable de la transformación celular
 PAPILOMAVIRUS (HPV)
• Virus pequeño
• ADN genoma (8Kb)
• Generan tumores maligno y benignos.
• Tumores malignos como: Ca: cervical y anogenital.
• Tumores benignos como: verrugas.
• Los genes de la región temprana son: E6 y E7; interfieren con la
función de las proteínas celulares RB y p53.
• E7 se une a RB
• E6 estimula la degradación de p53 por proteolisis mediada por
ubiquitina.
 HPV

El DNA de los PVH es circular, de doble cadena, y contiene aproximadamente

8000 pb. Su genoma se puede dividir en tres zonas (8) : La región larga de
control (RLC), la región temprana (E= Early), y la región tardía (L= Late )
Mapa genético del Papilomavirus tipo 16
 Patología Localización Tipos de Co-factores*
PVH

Manos 5y8 Luz UV

PAPILOMA EPITELIAL Pies Genético ?
Cara

PAPILOMA ORAL Lengua 2,6,11,13,16, ???

Boca y 18
Esófago

PAPILOMA GENITAL Cuello uterino 6,11,16, Promiscuidad

Vagina 18, 31,33,35 Sexual
etc.
Vulva Tabaquismo
Pene
Ano

PAPILOMA RESPIRATORIO Laringe   6, y 11

 ADENOVIRUS
• Virus ADN (35Kb)

• No está asociado con el origen de cáncer en humanos

o animales.
• Genoma: E1A y E1B se requiere para la replicación
viral en células permisivas.
• Las proteinas transformadoras inactivan las proteínas
supresoras de tumores Rb y p53. Uniendose E1A a
Rb y E1B a p53.
 HERPES VIRUS
 Virus ADN (100 – 200 Kb). Dos
tipos de la familia estan asociados
con canceres humanos: - Asociado
al Sarcoma de Kaposi’s y el
Epstein –Barr virus
 EPSTEIN BARR VIRUS
Implicado en muchos tumores malignos
humanos como:
- Linfoma de Burkitt.
- Linfomas de células B en personas
inmunodeprimidas.
- Carcinoma nasofaringeo.
 RETROVIRUS
• ARN- virus.

• Causan cáncer en el humano y en

algunas especies animales.
• El virus linfotrofico de células T
(HTLV-1), es el agente causante de
la leucemia de células T en el
adulto.
 RETROVIRUS

• El genoma esta constituido por tres

genes: gag, pol y env.
• Estos tres son importantes para la
replicación viral , no están involucrados
en la transformación celular.
 ONCOGENES
• Capaces de inducir transformación celular
• 80% de cánceres humanos son inducidos por
radiaciones y componentes químicos.
• 20% son inducidos por virus.
• RSV contiene información genética específica
responsable de la formación de las células infectadas.
• RSV puede causar sarcomas .
• El oncogen de RSV es src.
• src codifica la protein tirosin cinasa de 60Kd.
 PROTOONCOGENES
 Son genes celulares normales, de los
que se originan los oncogenes.
 Son formas anormalmente expresadas
o mutadas que producen.
– Proliferación anormal
– Desarrollo tumoral
 La diferencia entre protoncogen, y
oncogen, es la alta expresión del
protoncogen.
 PROTOONCOGENES
 Ejemplo clásico: AVL (Abelson Leukemia
virus).
 Más de 150 ratones fueron inoculados con
un virus transformador conteniendo un
genoma con los genes gag, pol, env
requeridos para la replicación celular. Uno
de esos ratones desarrolló linfoma con un
nuevo virus altamente oncogénico aislado
AVL, y además contiene un oncogen AVL.
 Esto sugiere que los oncogenes
retrovirales se originan de las células
huésped y que ocasionalmente este gen
se incorpora en el genoma viral, lo cuál
origina un nuevo virus altamente
oncogénico que es el producto de la
recombinación del virus y del huésped.
ONCOGENES EN EL CANCER
HUMANO
 Evidencias directas de la relación de los
oncogenes en tumores humanos fueròn
encontradas en estudios de transferencia
génica en 1981.
 Se encontró que ADN de células de Ca. de
vejiga inducían transformación de células
recipientes de ratón en cultivo indicando
que las células del tumor contenían un
oncogen biológicamente activo..
 ONCOGENES HUMANOS
 El primero en ser identificado fue el homólogo
humano del rasH (Harvey Sarcoma Virus).
 Tres miembros de esta familia relacionados
cercanamente son los oncogenes más
frecuentemente encontrados en tumores
humanos:
– RasH
– RasK
– RasN
 RAS ONCOGEN
 Está involucrado en el 20% de los
tumores humanos y de estos:
– 50% en Ca. de cólon
– 25% en Ca. de pulmón.

El Ras oncogen se origina como

consecuencia de mutaciones puntuales
durante el desarrollo de tumores.
 Difiere de su protooncogen en que
presemta mutaciones puntuales que
resulta de la sustitución de un a-a en
posiciones críticas.
– La primera sustitución es la de valina por
glicina en la posición 12
– Otras posiciones en han encontrado en las
posiciones 13 y 61.
 Las mutaciones son causadas por
carcinógenos químicos, lo cual da una
relación directa entre acción mutogénica
y transformación celular.
 RAS ONCOGEN
 Codifican proteínas unidas a nucleotidos de
guanina que funcionan en la transducción
de señales mitogénicas de una variedad de
receptores de FC.
 Su actividad está controlada por la unión al
GTP o GDP.
 Las mutaciones del Ras se caracterizan por
mantener a la proteína Ras en su estado
activo es decir unido a GTP.
 RAS
 Importante para señales mitogénicas.
 RAS activa a ERKMAP cinasa
normalmente.
 OTRAS ANORMALIDADES
TRASLOCACIONES
Es un rearreglo de los cromosomas.
• C-myc fue el primer oncogen descubierto por
traslocación. Se encuentra en:
• Plasmocitoma de ratones.
• Linfoma de Burkit: es una traslocación del fragmento del
cromosomas 8 a 1 por el Gen Loci (Ig). Del cromosoma:
• Cromosoma 2 (cadena liviana).
• Cromosoma 14 (kappa, cadena pesada)
• Cromosoma 22 (lambda, cadena liviana)
• Envuelven genes que codifican Igs.
 La expresión de c-myc se da por una
proliferación celular anormal causando
CML, que es el prototipo

ABL + BCR (Cromosoma 22)

BCR/ABL
TRASLOCACION
 OTRAS ANORMALIDADES
AMPLIFICACION GENICA
• Resulta por la elevada expresión génica.
• Ocurre 1000 veces más en tumores que en céulas
normales.
• Ayuda a la progresión rápida de muchos tumores,
lleva a una mayor malignidad.
• Un ejemplo:
• c-myc en neuroblastoma
• N-myc en tumores agresivos de crecimiento rápido.
• Erb-2 en el carcinma de ovario y de mama.
FUNCIONES DE LOS PRODUCTOS
DE LOS ONCOGENES

 Regulan la proliferación celular con una alta

expresión génica.
 Posee proteínas oncogénicas:

FC POLIPEPTIDICOS
RECEPTORES DE FC.
ELEMENTOS DE LA VIA DE SEÑALES
INTRACELULARES
FACTORES DE TRANSCRIPCION
 FUNCIONES DE LOS
ONCOGENES

 Estimulación autocrina que producen

los FC lo que lleva a la proliferación
celular anormal.
 TEL
 La secuencia TEL del resultante
TEL/PDGFR proteína de fusión dimeriza
en la ausencia de la unión del FC
resultando en actividad constante del
dominio cinasa intracelular y una
producción no regulada de una señal
proliferativa de la próteína oncogénica.
Alternativamente los genes erb-B-2 son
activados por amplificación génica.
 CICLINAS TIPO D
 La vía de señales intracelulares activada por estimulación de los
FC que finalmente regula los componentes de la maquinaria del
ciclo celular que proueve la progresión a través del punto de
reestricción de G1.
 Las ciclinas del grupo D están inducidas en respuesta a la
estimulación de los FC a la progresión del ciclo celullar.
 El oncogen es D1 y se por traslocación cormosómica o
aplificación génica.
 Estas alteraciones llevan a la continua expresión de la ciclina D1
la cual lleva a la proliferación celular en ausencia de una
estimulación normal de parte de los factores de crecimiento.
 FUNCIONES DE LOS
ONCOGENES
 Oncogenes codifican los FC la mayoría
proteina tirosin cinasa.
 Por ejemplo:
– PDGF o plaquetas, se convierte en oncogen en
algunas leucemias por traslocación
cromosómica, TEL por secuencia amino
terminal.
– FC
 RAF
 El Raf se convierte en oncogen por
borramiento, que resultan en la pérdida
del dominio regulador que es el amino
terminal de la proteína RAF.
 Estos borramientos resultan en actividad
no regulada de la proteina cinasa RAF lo
cual lleva también a una actividad
continua de MAP cinasa.
 MAP cinasa
 Altera la expresión génica.
 Por ejemplo: la transcripción del protooncogen
fos es inducida como resultado de la
fosforilación de Elk-1 por el ERK MAP cinasa.
Las proteínas Fos y Jun son los componentes del
factor de transcripción AP-1 el cual activa la
transcripción de varios genes blanco en células
estimuladas por FC.
 Fos y Jun son suficientes para llevar a la
proliferación anormal lo que lleva a la
transformación celular.
 PROTEINA MYC

 Funciona como un factor de trasncripción

regulada por un estímulo mitogénico y la
expresión anormal del oncogen myc
contribuye al desarrollo de una variedad de
tumores humanos.
 G PROTEINAS
 Mutaciones en el gen que codifica el receptor de
tirotropina lo convierten en un oncogen en tumores
tiroideos.
 Tirotropina es una hormona de la pituitaria que
estimula la proliferación de las células tiroideas a
través de un recpetor acoplado a la proteína G que
activa la adenil ciclasa.
 Actúan por la vía de cAMP lo cual lleva a la
proliferación celular.
 El oncogen GSP que codifica la subunidad alfa de Gs
se genera por mutaciones puntuales llevando a la
estimulación no controlada de la adenil ciclasas.
 PROTEINA G

 Actúa en tumores de:

– Tiroides
– Pituitaria.
– Ovario
– Adrenales
 INHIBICION DE LA
DIFERENCIACION CELULAR

 Estimulan la proliferación celular.

 Inhiben la diferenciación celular.
 Inducen diferenciación:
– Acido Retinoico
– Hormona Tiroidea
 ErbA

 Es una forma mutada de la hormona

tiroidea.
 Bloquea la diferenciación celular,
mantiene a células leucémicas en estado
activo de proliferación.
 PML/RAR alfa

 Forma mutada de receptor de ácido

retinoico.
 Induce diferenciación de las células
leucémicas.
 Bcl2
 Los blancos de Akt y PI3 cinasa inckluyen un
miembro de la familia Bcl2 (malo).
 Bcl2 fue el primer oncogen descubierto en
linfomas humanos.
 Este se genera por traslocación cromosómica que
resulta de su elevada expresión cromosómica que
bloquea la apoptosis manteniendo la células viva
en condiciones en que la célula normalmente
debería morir.
 APOPTOSIS
 Es la muerte celular programada.
 La supervivencia de la célula depende de los FC.
 Oncogenes que codifican los FC y proteínas de
señal como el Ras actúan para la proliferación
celular y para prevenir la muerte celular.
 PI3 cinasa y Akt previenen apoptosis, actuando
como oncogenes en los retrovirus y en algunos
tumores humanos.
 GENES SUPRESORES DE
TUMORES
 Inhiben la proliferación celular y desarrollo
tumoral.
 En algunos tumores estos son inactivados
por lo que no remueven a los reguladores
negativos de la proliferación celular y
contribuyen a la proliferación anormal de
las células tumorales.
GENES SUPRESORES
 GEN SUPRESOR p53
 En 1990 se demostró que la proteína p53 se
hallaba ausente en una rara enfermedad genética
caracterizada por la presencia de mútltiples
tumores llamada Síndrome de Li Fraumeni.
Posteriormente se demostró que en diversos
tumores humanos podía hallarse la expresión
alterada de este gen. Hoy se conocen alrededor de
1000 mutaciones diferentes que pueden afectarlo
de las cuales el 80% corresponden a mutaciones
puntuales y el resto a alteraciones en la pauta de
lectura.  
 GEN SUPRESOR p53
 Los tumores con alteración de p53 son altamente
invasivos es decir con gran nivel metástasis y en
general son más resistentes al tratamiento que
otros tumores.
 p53 es activado por señales proapoptóticas. Se lo
denominó “El guardián del Genoma” dado que su
función consiste en responder a situaciones en que
las condiciones no son adecuadas para el progreso
del ciclo en el punto de control G1/S. La
activación de p53 se produce por fosforilación y
desencadena la síntesis de factores de transcripción
 GENES SUPRESORES DE
TUMORES BRCA1 Y BRCA2
 BRCA1 codifica para una proteína que contiene
un dominio dedo de cinc. Su función normal no ha
sido determinada, pero este dominio le permite
interaccionar con el ADN como un factor de
transcripción. Mutaciones en estos genes se
asocian con el 30% de los cánceres de mama
diagnosticados antes de los 30 años. Han sido
identificadas una gran cantidad de mutaciones de
este gen en la línea germinal, lo que indica
predisposición hereditaria a estos tipos de cáncer. 
 PRINCIPALES GENES
SUPRESORES
 Enzimas de la maquinaria de reparación del
ADN
 Moléculas de transducción de señales de
proliferación o muerte
 Factores de Transcripción
 Proteínas que participan en el control del
progreso del ciclo celular
 Proteínas que participan en la regulación de la
Apoptosis.