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ALUMNOS:

Chunque Abanto; Guadalupe Valverde Lopez; Lizeth


1

Prproinsulina : 12000 da Proinsulina: 86 aa

Es una hormona polipptidica. 51 AA. Cadena A(21), Cadena B(30), puentes disulfuro, pptido C.

Ncleo celular

Cmo se produce?
11 500 kD

Conector (35a.aa) alfa beta

9 000 kD

PC1/3 y PC2
Convertidoras de prohormona

5 808 kD 3 000 kD

Glucosa: Principal estimulo que desencadena su liberacin. AA, Ac. Grasos, Cuerpos cetonicos

Glucosa Piruvato (Glucolisis) Piruvato entra en Ciclo de Krebs ATP (salida de insulina). La clula tiene muy poca DHL (piruvato lactato).

Clula

Fosforilacin de protenas y formacin de grnulos

Calmodulina Proteina cinasa C

Las hormonas peptdicas son sintetizadas como pre-prohormonas en los ribosomas y procesadas a pro-hormonas en el retculo endoplsmico. En el aparato de Golgi, la hormona o pro-hormona es empacada en vesculas secretoras, las cuales, son liberadas desde la clula en respuesta a la entrada calcio. El calcio es indispensable para el anclaje de las vesculas a la membrana celular y para la exocitosis de su contenido.

La proinsulina puede considerarse como la pro-hormona y la insulina como la hormona. Despus de un procesamiento enzimtico, la proinsulina pierde la cadena de aminocidos denominada pptido C para formar la insulina.

Transportador SGLT-1 SGLT-2 GLUT-1

Funcin
Absorcin de glucosa Absorcin de glucosa Captacin basal de glucosa

Localizacin
Intestino delgado, rin Tbulos renales Placenta, BHE, cerebro, RBC, otros rganos

GLUT-2
GLUT-3 GLUT-4 GLUT-5 GLUT-6 GLUT-7

Sensor en las clulas B


Captacin basal de glucosa Captacin de glucosa*** Transporte de fructosa ? Transportador intracelular

Pncreas, hgado
Cerebro, placenta, otros Msculo estriado, adipocitos Yeyuno, espermatozoides ? ?

Protena pequea 2 cadenas de aminocidos unidos por enlaces disulfuro. Sintetizada en clulas . Los ribosomas acoplados al RR traducen ARN prehormona insulnica Se desdobla en el RR proinsulina Aparato de Golgi INSULINA grnulos secretores. Su semivida plasmtica es de 6 min. y desaparece de la circulacin de 10 a 15 minutos. La insulina no unida a receptores es degradada INSULINASA (hgado, msculo, rin).

Para iniciar su efecto debe unirse a receptores. El receptor activado y no la insulina es que desencadena los efectos posteriores. El receptor de insulina es una combinacin de 4 subunidades enlazadas por disulfuro 2 fuera de la membrana 2 atraviesan la membrana y sobresalen en el interior del citoplasma. La insulina se une a las subunidades .

La autofosforilacin de las subunidades beta del receptor activa tirosina cinasa fosforila sustratos del receptor de insulina. Activando e inactivando algunas enzimas EFECTOS: Incremento de la captacin de glucosa por las membranas del 80% de las clulas (musculares & adiposas). Se debe a la traslocacin de vesculas intracelulares que contienen protenas transportadoras de glucosa. Aumenta permeabilidad de la membrana a aminocidos, iones K y PO4. 10 a 15 min Cambia actividad de enzimas metablicas intracelulares variacin de la fosforilacin enzimtica. Horas-dias Cambios en la velocidad de traduccin de ARNm nuevas protenas.

Despus de ingerir la comida hay una absorcin de glucosa hacia la sangre induce secrecin de insulina captacin de la glucosa (aprovechamiento /almacenamiento). La insulina favorece la captacin y el metabolismo musculares de la glucosa. Durante el da, la energa utilizada por el T.muscular depende de los Ac. grasos La membrana muscular es poco permeable a la glucosa a menos que tenga estimulo de la insulina es escasa entre comidas.

Hay 2 situaciones en que el musculo consume glucosa: Ejercicio moderado e intenso contraccin los msculos se hacen permeables a la Glucosa. Las horas siguientes a la comida, ya que el pncreas secreta mucha insulina por el aumento de la concentracin sanguina de Glucosa. Depsito de glucgeno en el msculo. Si el msculo no se ejercita despus de la comida, la glucosa que entr, se almacena como glucgeno que se usar despus con fines energticos.

Ca2+
Canal de K/ATP Canal de Ca2+ voltajedependiente

ATP/ADP

Transportador de glucosa

Grnulos de insulina

Liberacin de insulina

Clula Pancretica

El receptor de la insulina, se clasifica dentro de aquellos receptores con actividad de tirosina cinasas. El gen del receptor de la insulina est localizado en el brazo corto del cromosoma19 humano y est constituido por 22 exones distribuidos a lo largo de 150 kb. Su transcripcin da lugar a una protena precursora que al ser procesada originados cadenas y dos cadenas .7,8

Hgado:

Inhibe la gluconeognesis Inhibe la glucogenlisis

Inhibe la produccin heptica de glucosa


Estimula la captacin de glucosa Estimula la glucognesis

Msculo:

Tejido adiposo:

Estimula la captacin de glucosa


Estimula la glucognesis Inhibe la protelisis Estimula la captacin de glucosa Inhibe la lipolisis

Despus de la comida

Insulina
En ayuno disminuye

Depsito casi inmediato de glucgeno en el hgado a partir de la glucosa absorbida. Glucgeno heptico se transforma en glucosa, que se libera a la sangre.

Inhibe la gluconeogenia heptica

Favorece la conversin del exceso de glucosa en cidos grasos

Reduce la cantidad y actividad de las enzimas necesarias Reduce la liberacin de aminocidos del msculo y otras clulas

Los cidos grasos se empaquetan en triglicridos y se transportan al tejido adiposo por las lipoprotenas de muy baja densidad

Si hay exceso de nutrientes tambin hay protenas; adems de hidratos de carbono y grasas Su metabolismo: La insulina estimula el transporte de muchos aminocidos al interior de la clulas valina, leucina, isoleucina, tirosina, fanilalanina La insulina aumenta la traduccin del ARN mensajero La insulina acelera la transduccin de determinadas secuencias de ADN, que produce mayor cantidad de ARN La insulina inhibe el catabolismo de las protenas, amortiguando la velocidad de liberacin de los aminocidos Dentro del hgado, la insulina deprime el ritmo de la glucogenia. Y reduce la actividad de las enzimas neoglucogenticas

El proceso de replicacin de DNA es el mecanismo que permite al DNA duplicarse (es decir, sintetizar una copia idntica

A partir de l se obtiene ARN a partir del ADN MATERIAS PRIMAS: 1 cadena de ADN llamada cadena templada Enzima ARN polimerasa I,II y III Nucletidos AUCG Lugar eucarionte: ncleo, mitocondria, cloroplasto Lugar procarionte: citoplasma

Para iniciar ARN polimerasa separa las cadenas de ADN

Lectura en sentido 5->3 Forma ARN en sentido 3->5 La cadena codificada es similar al ARN Se cambia T por U

Promotor: pequea secuencia de nucletidos ubicado ro arriba del gen Eucariontes: caja TATA, GC, TAAC (25pares de bases) Procariontes -35 a-10 (10 pares de bases)

Protenas que se unen a la secuencia promotora

En procariontes NO existen F.T

Se regula por operones en procariontes

El ARN del ncleo se llama Transcripto primario Antes de salir al citoplasma experimenta 3 procesos: CAPPING POLIADENILACIN SPLICING

Maduracin

Hay que protegerlo cuando sale al citoplasma

Corresponden a medidas de proteccin del ARN


Capping: proteccin del extremo 5 adicionando nucletido 7metilguanosina Ayuda al reconocimiento durante la traduccin

Poliadenilacin: Proteccin del extremo 3 a travs de nucletidos de

Adenina (AAAA x200)

Transcripcin /ARNpol lee Intrones y Exones

Se reconocen los Intrones y se cortan /clivaje

*POLI A

ARN Maduro

Con capping Poli A Slo exones

Es de menor tamao

Sale al citoplasma para ser traducido

Se lee el ARNm y se traduce en protenas

Cdigo de 4 letras ARNm A U C G

Se traduce en un lenguaje de 20aa

Participan los 3 tipos de ARN

ARNt

Anticodn Codn

El ARNt trae el aminocido con anticodn includo 3 nuclotidos de ARNm 3 nuclotidos de ARNt

El extremo 5 del ARNm es reconocido por la S.U. mayor del ribosoma (capping) En el ARNm se encuentra el codn de inicio AUG que codifica para el aa METIONINA

Formando el complejo de iniciacin llega el segundo ARNt al sitio A Al encontrar el sitio P y A con ARNt la enzima peptidiltransferasa forma el enlace peptdico.

Sale el ARNt del sitio P dejando su aa unido al segundo ARNt (dipptido) El ribosoma se transloca (mueve) quedando el ARNt del sitio A en P de tal forma de repetir el proceso Translocacin 5 a 3

Termina la lectura del ARNm cuando se llega a un codn de trmino UGA No codifican para un aa UAA UAG Cuando se reconoce uno, llegan protenas que estimulan la separacin de todo el complejo

3 codones de trmino

protena

Tipos de ribosomas
Ribosomas fijos localizados en el retculo endoplasmtico rugoso , este lee la funcin del RNAm y ensambla los aminocidos suministrados por los ARN de transferencia a la protena en crecimiento, proceso conocido como traduccin o sntesis de protenas.

Las clulas (o B) de los islotes pancreticos sintetizan insulina a partir de un precursor de cadena nica de 110 aminocidos llamado preproinsulina. Despus de translocacin a travs de la membrana del retculo endoplsmico rugoso, el pptido seal N-terminal de 24 aminocidos de la preproinsulina se desdobla( una peptidasa la corta y con rapidez hasta formar proinsulina Aqu, la molcula se pliega y se forman enlaces disulfuro. la; y origina la proinsulina que se pliega para formar los puentes disulfuro correctamente

La preproinsulina entonces es clivada a pro insulina que se transporta al aparato de Golgi donde se empaqueta en grnulos secretores localizados cerca de la membrana de la clula. La mayora de la pro insulina es clivada en cantidades equimolares de insulina y pptido C" (pptido conector) en los grnulos secretorios). Convirtindose as en dos cadenas polipeptdicas, una de 21 aminocidos y otra de 30, unidas por dos puentes disulfuro. El proceso de secrecin de insulina involucra la fusin de los grnulos secretores con la membrana de la clula y la exocitosis de insulina, pptido C y trazas de pro insulina.

Insulina soluble, regular o rpida.- Es la molcula de insulina humana no modificada: su cadena de aminocidos es igual que la de la insulina producida por el pncreas y no se le aade ningn retardante o producto que modifique su farmacocintica. Su aspecto es transparente. Se puede administrar por va subcutnea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal. Insulina isofnica.- Es la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) que se obtiene al aadir a la insulina soluble un retardante proteico, que es la protamina. De este modo, el inicio, el pico mximo y la duracin de su accin se retardan en el tiempo. Se presenta en suspensin y su aspecto es turbio como el de todas las insulinas que llevan asociado un retardante. La accin mxima de la NPH parece tener un efecto dosis dependiente, es decir, que una dosis baja puede tener un pico mximo ms precoz y desaparecer tambin ms pronto que una dosis alta.

Insulinas de accin rpida de tapa verde. Insulinas de accin corta de tapa morada llamada cristalina. Insulinas de accin intermedia o NPH. Insulinas de accin prolongada. Tambin por su zona de inyeccin las podemos clasificar como: Insulinas subcutneas: Cualquier insulina, ya sea de accin rpida o retardada. Insulinas endovenosas: Solo las insulinas de accin rpida que no poseen retardantes. Dependiendo del retardante utilizado podemos clasificar las insulinas de la siguiente manera: Insulinas que utilizan zinc como retardante. Insulinas que utilizan otras protenas como la protamina como retardantes.

La progresin de los grnulos hacia la membrana plasmtica se hace a travs de microtbulos impulsados por filamentos ciliares contrctiles y gradientes de potencial electroqumico. Los grnulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis hacia el espacio extracelular en donde son disueltos. La insulina en forma de monmero, junto al pptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. Tambin existe una pequea secrecin de proinsulina (10% de la insulina).

Secrecin regulada por nutrientes, hormonas gastrointestinales y pancreticas y neurotransmisores: glucosa, aminocidos, ac. grasos y cuerpos cetnicos estimulan la liberacin de insulina. Receptores 2 inhiben secrecin; receptores 2 y estimulacin vagal la favorecen. La secrecin se produce en dos fases: primera fase rpida y breve; segunda fase lenta y ms duradera. Se piensa que la glucosa penetra en las clulas gracias a un transporte activo. Una vez dentro de la clula, la glucosa es fosforilada y va a inducir una inhibicin dependiente de glucosa y ATP de un canal de K sensible a ATP. Con esta inhibicin se favorece la despolarizacin de las clulas entra Ca2+ activa fosfolipasas se activan segundos mensajeros que favorecen la liberacin de Ca2+ desde depsitos intracelulares.

CELULAS DIANA

Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes


Insulinoresistencia Funcin de Clula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos liplisis Liberacin de cidos Grasos No Esterificados Produccin heptica de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las clulas. Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las clulas Como compensacin, inicialmente se produce ms insulina. Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia

Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la sealizacin de la insulina Insulina Pancreas

Hgado
Aumenta salida de Glucosa del hgado

Grasa
Incrementa salida de FFA

Msculo
y captacin de Glc en grasa y disminuye en msculo

Fisiopatologa de DM2
Defectos Receptor + postreceptor

Glucosa
Hgado
Incremento en produccin de glucosa

Pncreas
Alteracin en secrecin de insulina

Tejidos Perifricos (Msculo y Adiposo)


Insulinoresistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

Representa 90% de casos de diabetes mellitus

Manifiesta en adultos (Mayores 40-60 aos)

Normal

Sndrome metablico

Obesidad

Hiperglucemia + Hiperinsulinemia
Secrecin de insulina

Resistencia a la insulina
Glucosa en plasma

Utilizacin de glucosa por tejidos

Menor nmero de receptores de insulina Anomalas en vas de sealizacin insulnica

Obesidad grasa abdominal Insulinorresistencia (Sx ovario poliquistico)

Hiperglucemia en ayunas
Dislipidemias Hipertensin

Cansan clulas

Nunca se cansan clulas

No se produce suficiente insulina

Se produce suficiente insulina

Para evitar hiperglucemia tras la ingesta

GLUCOSURIA
POR LA GRAN CANTIDAD DE AZCAR EN SANGRE

INSULINA
Incrementar metabolismo
GLUCOSA E INSULINA ELEVADAS EN AYUNAS
NORMAL: 80-90 MG /100 ML MAYOR DIABETES O ISULINORRESISTENCIA

Duracin accin Regular: 3-8 hrs c/Zinc: 10-48hrs

PRUEBA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA


NORMAL: VALORES RETORNAN 2 HRS DIABETES: VALORES TARDAN EN REGRESAR 4-6 HRS

DIETA OLOR DEL ALIENTO ACETONA


CIDO ACETOACTICO

sensibilidad a la insulina Tiazolinidinedionas Metmofina liberacin de insulina sulfonilureas

EJERCICIO INSULINA FRMACOS

POLIFAGIA

POLIDIPSIA

POLIURIA

HIPOLIPEMIANTES

Tejido sin Receptor de insulina

Intolerancia a la glucosa

Caractersticas adicionales

Msculo

NO

Obesidad moderada, insulinoresistencia

Hgado

SI

IR severa, disfuncin heptica

Grasa

NO

Flaco, larga vida

Neurona

NO

Hiperfagia, obesidad

Clula B pancretica

SI

Defecto en secrecin de insulina