HEMOFILIA S

Autores: DI PAOLO GINO Y FLEITAS ESTANISLAO

Hemofilia: Amor a la sangre. Historia: Existen datos de que ya en el siglo II A.C. el rabino judo Rabbi Judah impidi una circuncisin al hijo de una madre que ya tenia dos hijos que haban presentado hemorragias al realizarles esta prctica. Las primeras descripciones cientficas datan del S. XVIII Casos Famosos: Hijos de la Reina Victoria de Gran Bretaa y Alexei Romanov hijo del ultimo zar de Rusia Nicols II

DEFINICIN:
Son enfermedades hereditarias en las que existe un dficit o alteracin en alguna de las protenas encargadas de la coagulacin.
Sus representantes ms importantes son:

EPIDEMIOLOGA.
Hemofilia A: Varones: 1 en 5.000- 10.000 nacidos vivos. Mujeres: 1 en 25.000.000 100.000.000 Hemofilia B: Varones: 1 en 40.000 Hemofilia C: < 0,5 en 10.000.000 Enfermedad de Von Willebrand: 1% de la poblacin.

HERENCIA DE LA ENFERMEDAD
La enfermedad en la mayora de los casos se transmite en forma recesiva ligada al X.

HERENCIA DE LA ENFERMEDAD (CONT.)

Sin embargo en un tercio de los pacientes hemoflicos no hay antecedentes familiares de la enfermedad. Estos casos podran ser consecuencia de mutaciones espontneas en los genes que codifican los factores VIII o IX

SE PUEDE PRESENTAR LA ENFERMEDAD EN MUJERES?

Es muy raro, pero existe la posibilidad. Los fenmenos genticos que podran participar seran:
El mosaico de clulas en donde se expresa el cromosoma X defectuoso involucra a los hepatocitos en su mayor parte o totalidad. La mujer es 45 X La descendencia femenina hereda el cromosoma X defectuoso del padre y tiene posibilidad (50%) de heredar el cromosoma X defectuoso de la madre.

Lionizacin desfavorable

Sindrome de Turner

Padre hemoflico y madre portadora

GENTICA DE LOS FACTORES Y SUS MUTACIONES Gen del factor IX

Esta localizado en el brazo largo del cromosoma X en Xq27. Se expande en 33,5 Kb y contiene 8 exones. El ARNm tiene 2,8 Kb y codifica una protena de 415 Aa.

Se han descripto mas de 2100 mutaciones. Si bien han descripto en todas las regiones del gen, ms de la mitad se encuentran en el exn 8. La gran mayora son mutaciones puntuales, de las cuales 2/3 son mutaciones mis-sense (cambio de sentido). Aproximadamente 20-30% de los casos de hemofilia moderada son consecuencia de un pequeo numero de mutaciones fundacionales. Un 7-8 % de los casos se deben a deleciones o adiciones cortas Un 3% se deben a grandes deleciones del gen o reacomodamientos complejos. Menos del 2% de las mutaciones se producen en la regin promotora del gen y ocasiona un fenotipo especial de la hemofilia B llamado fenotipo de Leiden.

La hemofilia fenotipo Leiden se caracteriza por ser la nica hemofilia que mejora con los aos; ya que luego de la pubertad, y por efecto de las hormonas sexuales, aumentan los niveles del factor IX y por tanto disminuye la severidad de la enfermedad.

GENTICA DE LOS FACTORES Y SUS MUTACIONES Gen del factor VIII

Esta localizado en el brazo largo del cromosoma X en Xq28. Se expande en 186 Kb y contiene 26 exones. El gen es inusual por presentar dentro del intrn 22 dos genes : F8A y F8B. Adems existen dos copias adicionales de F8A fuera del gen del factor VIII. Las funciones de estos genes se desconocen.

El defecto gentico mas comn, que se encuentra en el 45% de los individuos con hemofilia severa, es la inversin y translocacin de los exones 1-22. Esto se produce como consecuencia de la recombinacin homologa entre el gen F8A que se encuentra en el intrn 22 con una de sus copias que se encuentra fuera del gen. Esta mutacin se produce casi con exclusividad en la lnea germinal masculina.

Las otras mutaciones son mayormente mutaciones puntuales, de las cuales el 85% son mis-sense (cambio de sentido) y el 15% non-sense (perdida de sentido). Un 5% son consecuencia de inserciones y deleciones de secuencias cortas. Una inversin similar a la del intrn 22 se produce con el intrn 1 y ocasiona un 5% de casos de hemofilia severa.

CUADRO CLNICO DE LAS HEMOFILIAS

Las manifestaciones clnicas de las hemofilias son las mismas independientemente del factor deficitario.
Concentracin del factor (VIII o IX) < 0,1 UI/ml (<1% de lo normal) 0,01 0,05 UI/ml (1 - 5% de lo normal) 0,05-0,4 UI/ml (5 40 % de lo normal)

Su gravedad se relaciona con la concentracin plasmtica del factor involucrado.

Clasificacin

Severa

Moderada

Leve

CASCADA DE LA COAGULACIN

El elemento principal es la ditesis hemorrgica que puede afectar diversos rganos: Articulaciones Mucosas Msculos Aparato genitourinario SNC

En los casos severos/moderados, la enfermedad suele ponerse de manifiesto en la 1era infancia en el contexto de la realizacin de maniobras mdicas invasivas, la aparicin de la denticin o cuando el nio comienza a gatear o caminar. Sin embargo en los casos leves la enfermedad puede pasar inadvertida hasta la edad adulta, cuando se pone de manifiesto tras un traumatismo severo o en estudios previos a una ciruga.

ARTICULACIONES
El sangrado de las articulaciones se denomina hemartrosis y constituye la lesin mas caracterstica de la hemofilia grave. Suele aparecer cuando el nio comienza a gatear o caminar. La hemorragia se origina en los vasos sinoviales ante traumatismos mnimos o imperceptibles. La sangre origina una inflamacin aguda muy dolorosa en la articulacin. Sin tratamiento adecuado el proceso tiende a recidivar produciendo la degeneracin de la articulacin con graves secuelas funcionales que pueden llevar a la anquilosis de la articulacin.

MUCOSAS
El sangrado de las mucosas se suele presentar como epistaxis o gingivorragias que aparecen durante la denticin o tras pequeos traumatismos. Suelen ser abundantes y de larga duracin, a veces de das.

MSCULOS
El sangrado suele presentarse ante traumatismos. De no controlarse puede producir atrofia muscular, calambres o sndromes compartimentales.

Tambin pueden producirse hemorragias retroperitoneales, las cuales pueden producir compresin de rganos intraabdominales, nervios o vasos sanguneos.

SNC
El sangrado del SNC constituye el riesgo mas grave de los pacientes hemoflicos. La incidencia es del 2,5 8% en las hemofilias severas. Suelen producirse luego de un traumatismo. Su localizacin suele ser subaracnoidea o subdural. Constituyen una urgencia medica y deben ser tratados rpidamente con concentrados del factor VIII o IX.

DIAGNOSTICO
Sospecha: Historia familiar de hemorragias de presentacin exclusiva en varones (ausente en 1/3 de los casos). Respuesta hemorrgica exagerada a pequeos traumatismos. Hallazgo de laboratorio de TTPa alargado con los otros parmetros de la coagulacin normales (tiempo de protrombina y sangra)

Confirmacin: Dosaje del FVIII o IX que muestra disminucin de su concentracin sangunea o alteracin de su funcin.

DIAGNOSTICO GENTICO
Las pruebas genticas se utilizan para: La deteccin de mujeres portadoras Hacer diagnostico prenatal Confirmar el diagnostico en aquellos casos dudosos de hemofilia

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TRATAMIENTO.

El tratamiento de eleccin de la hemofilia grave es la utilizacin de preparados de factor VIII, en el momento actual se emplean los concentrados plasmticos sometidos a procedimientos de inactivacin vrica y por los preparados conseguidos por recombinacin gentica.

Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrgico en un hemoflico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parmetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar.

Junto con el tratamiento sustitutivo, es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectadas, as como un reforzamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrgicas.

El tratamiento de eleccin de las formas moderadas y leves de la hemofilia A es el derivado sinttico de la hormona antidiurtica DDAVP, dado que no ocasiona efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguneos

Los antifibrinoliticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrgicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el ACIDO TRANSEXMICO es de 0,25 mg/kg 3 o 4 veces al da.

La dosis de EACA en el adulto es de 4g, 4-6 veces al da. El uso de antifibrinolticos en hemoflicos con hematuria esta contraindicado. En todo hemoflico que an no ha recibido tratamiento esta indicada la vacunacin para las hepatitis Ay B

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO.

An persisten algunos problemas sin resolver, especialmente de virus no encapsulados como el parvovirus B19.

INHIBIDORES.
El 20-30% de los hemoflicos tratados desarrolla un inhibidor contra el factor VIII, lo que guarda relacin con el tipo de lesin genticas. Las mutaciones puntuales y pequeas deleciones dan lugar a una baja incidencia de inhibidores.

La inversin del intron 22, las deleciones extensas y las mutaciones puntuales que ocasionan un codn de parada, son responsables de una alta incidencia de inhibidores. En esa situacin se ha demostrado la utilidad de diferentes pautas teraputicas, como preparados de complejo protrombnico que evitan la actividad inhibidora del factor VIII, factor VIIa de origen recombinante y factor VIII de origen porcino.

Los diferentes protocolos que persiguen facilitar inmuno tolerancia se basan en la administracin prolongada de factor VIII junto con frmacos inmuno depresores.

TRATAMIENTO.
La eleccin es la utilizacin de concentrados plasmticos de Factor IX purificado ( previa inactivacin vrica) o preparado recombinante de la protena Dado que la vida media del Factor IX es de unas 20hs se pueden aconsejar infusiones del preparado cada 24hs

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO.

Son las mismas que se han sealado en la hemofilia A, aunque en esta la prevalencia de inhibidores contra el Factor IX es baja, inferior al 5%.

HEMOFILIA C

Es una anomala congnita de transmisin autosmica recesiva incompleta ocasionada por el dficit de Factor XI o antecedente tromboplastinico del plasma cuyo valor normal es de 4-6 ug/ml. Prevalencia alta en las personas de origen judo Azkenazi (10% poblacin). Generalmente carece de manifestaciones clnicas y el diagnstico se realiza al investigar una prolongacin no aclarada del KPTT.

Este Factor al exponerse a una superficie electronegativa se activa rpidamente. Una vez activado, activa el Factor IX en presencia de Calcio2+. Generalmente no requiere tratamiento. En caso de ser necesario el tratamiento o la profilaxis previo a un procedimiento invasivo, el tratamiento de eleccin es la administracin de concentrado de Factor XI o plasma fresco congelado.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND.

El denominador comn de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o cuantitativo del factor de Von Willebrand circulante. Este factor desempea un papel crucial en la interaccin de las plaquetas con el subendotelio vascular.

Es la cuagulopata congnita mas frecuente a diferencia de las hemofilias las manifestaciones mucocutaneas son mas frecuentes Se llega al diagnostico con un tiempo de hemorragia alargado, TTPA normal o prolongado y estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante. En el tratamiento se puede utilizar DDAVP o crioprecipitado que es rico en vWF asociado a transfusin de plaquetas, junto a esto tambin se puede utilizar antifibrinoliticos como profilaxis y tratamiento de hemorragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIN