Está en la página 1de 39

Dr. Luis M. Zetina-Toache Oncomdica.

Multimdica Guatemala

Gemcitabine / carboplatino (cncer de mama metasttico)

Dr. Luis M. Zetina-Toache Oncomdica. Multimdica Guatemala

Caso Clnico
Ca. Mama metasttico

(NSABP B28 CALGB 9344)

Pte. 39 aos , secretaria regional de cruz roja internacional. Sin antecedentes . Enero 2001 . Consulta ndulo de 1.8cm. CSE mama izq. TAC Trax . Abdomen neg. Scan seo CA 27.29 nl. BAAF +. Ciruga conservadora y D/A Adenocarcinoma ductal infiltrante. 2/8g+. G3. HER2neu neg - , PgR+ , RE - . Se inicia tratamiento con AC x 4 cada 3 sem + Paclitaxel semanal x 4 . RT. TAM 20 mg/da

Caso Clnico Cncer de mama metasttico

Feb 2003. Control tomogrfico post tratamiento muestra ndulos pulmonares. Biopsia Positiva. Adenocarcinoma Metasttico. OPCIONES DE TRATAMIENTO ????

Cncer de mama metasttico (premisas de tratamiento)


Despus de Taxanos y antraciclinas

Despus de Taxanos y antraciclinas

Curacin ?? Tasa respuesta Beneficio Clnico SLE Tiempo de progresin Toxicidad Calidad de Vida

Eficacia

Toxicidad

Beneficio = Alivio de Sntomas Dao Toxicidad por Tx.

Quimioterapia despues de falla a taxanos y antracilcinas

adjuvante

1era-lnea

2da-lnea

3era-lnea

Antraciclinas Taxanos

Otro Taxanos + Vinorelbine + Capecitabina + Antraciclinas Lipo + Gemcitabina + Platinos ?

Nuevas drogas Agentes biolgicos

Unico Secuencial Dupletas Tripletas

Docetaxel en Ca. Metasttico refractario a paclitaxel?


Tasa de respuesta: 18.1% (95% CI 7-29%) Neutropenia febril: 24.0% (toxicidad > Beneficio) Astenia: 70% (Severa:22%.Moderada:35%) Paliacin? Resistencia cruzada intertaxanos y/o intertaxanos intervalo?
Valero et al. JCO. 16:3362-8; 1998

Vinorelbine Ca. Mama refractario


Autor Degardin Jones Alvarez Livingston Marty Tresca Respuesta global 16% 16% 34% 25% 30% 20%
Marty (2da +) Tresca (2da +)
33 6 30 Autor PTES (#) 25 RC (%) 20 TRG (%)

Cannobio

60

Fumoleau

145

41

Garca

50

50

38

20

Toxicidad de Navelbine Agentes anti-microtubulares


Flebitis Neuropata autonmica (constipacin


severa)

Exacerbacin de sntomas neurolgicos despus de taxanos o neuropata pre-existente Mielo toxicidad


Fazeny B. et al Cancer Chemother Pharmacol 39(1-2):150-6;1996

Aprobado por FDA (Ptes. pre tx taxanos)

Capecitabina (ptes pre tratados con taxanos)


Tx Previo Tasa Respuesta (%) Duracin respuesta (meses) Tiempo Pro (meses) Sobre vida Media (meses)

Paclitaxel Taxanos

20 25

7.9 8.3

3.0 3.2

12.6 12.2

Toxicidad: (Grado 3-4) SMP: 42% - 13% N/V: 40% - 5 % Diarrea: 26% - 3 %

1250 mg/m2 PO bid Ciclos: 3 (1-21) RG: 18%

Blum JCO 17: 485-93, 1999 Blum Pro ASCO 18:107a, 1999 (abs 403) Thuss- Patience Pro ASCO, 2001

Efectos adversos frecuentes

Mnima: Mielo supresin y alopecia

Cualquiera Grado 3-4

Doxorubicina Liposomal Cncer de Mama refractario


Respuesta
Doxil 50mg/m2 c/4sem vrs Vinorelbine 20 mg/m2 c/sem vrs Mitomicina C 20mg/m2 c/6sem Vinblastina 5mg/m2 c/sem 301 ptes. Evaluables para eficacia y seguridad - 85% eligieron Vinorelbine
Doxil
Evaluable RC RP ES Pro 65 % 3% 10 % 44 % 44 %

Comparador
72 % 3 % 12 % 37 % 48 %

Keller AM, 3893-3901.

Mennel RG, Georgoulias VA, et al. J Clin Oncol 2004 Oct. 1; 22 (19):

Gemcitabina agente nico (cncer de mama metasttico)


Autor

Ptes

7 estudios fase II completados:


ptes

227

TR (%) SLE meses

SVM meses

Dosis: 800 1250 mg/m2 dia 1,8,15 cada 28d 1era- 3 era lnea de tratamiento Ptes pre tratados con antraciclinas y taxanos Tasas de respuesta: 14-37% SV: 11.5 a 17.8 meses

Blackstein * 1997 Carmichael 1995 Spielmann 1997 ** Possienger 1999 ** Brodowicz 2000 ** Valerio 2001 **
**( pre T+A)

35 40 43 42 25 22

37 25 28 14 16 23

>7.4 3 N/A N/A N/A N/A

17.8 11.5 N/A N/A 8.1 N/A

Gemcitabine Agente nico Toxicidad grado 3-4


Autor Carmichael 1995 Blackstein 1997 Spielmann Toxicidad (grado 3-4) Neutropenia (23%, 7%), N/V(23%,3%), Infeccin 0%,2%) Neutropenia (23%,0%), Trombocitopenia (5%,0%), N/V (10%,0%), Infeccin (0%,2.5%) 1997Neutropenia (0%,4.2%), Trombocitopenia (2%,0%), Astenia (8.5%) Neutropenia (19%), Trombocitopenia (4.7%) N/V 14%), aPFH (19%) Leucopenia (33%), Trombocitopenia (16%)

Possinger 1999 Brodowicz 1998

(Respuesta en ptes. Pretratados con CMM)


(%)
60 50 40
Docetaxel

Combinaciones basadas en Gemcitabine

Indicacin de medio y rango

30 20 10

8 5 6

Paclitaxel Vinorelbine

0
Gemcitabine

Gem + Docetaxel

Gem + Paclitaxel

Gem + Vinorelbine

Gem + Cisplatin

Meeting:

2001 ASCO Annual Meeting Cli nica l Pha rma col ogy

Category:

Is Cisplatin & Gemcitabine Equivalent to carboplatin & Gemcitabine?

Abstract No: 2145


Author(s): Steven Evans,
Craig Chow, Yong-Zhuang Su, Ruth Hilton, Dorothy Horlick, Cheryl Harris, Robert Nagourney, Rational Therapeutics Inc., Long Beach, CA

SubCategory:

Preclinical Therapeutics

We have extensively evaluated the interaction between Cisplatin (Cddp) and Gemcitabine (G) using an ex vivo assay (EVA) in human tumor primary cultures and applied results to develop novel breast, ovarian, lung and GI cancer therapies. To optimize synergy we use a "repeating doublet" with both Cddp&G administered days 1&8 q21-day. Other schedules give G days 1&8 or 1,8 & 15 with Cddp given once, on day 1, 2, 8 or 15. To compare synergy for the combinations of Cddp&G vs. Carboplatin(C) &G, we evaluated both combinations by median effect analysis in human solid tumor specimens. Comparisons reveal mean Ic50 values (ug/ml): C = 18; Cddp = 2.5; G = 180; C&G = 51; Cddp&G = 29. Of 17 parallel analyses to date, 17/17 (100%) revealed synergy or partial synergy for Cddp&G and 13/17 (76%) of the C&G revealed synergy or partial synergy. The Ic50 values of Cddp&G vs. C&G at fixed concentration ratios revealed a correlation coefficient (Pearson) of 0.96 (p < .001) indicating a high degree of concordance for synergy. Experiences in breast (Nagourney R. J Clin Oncol, 2000) and ovarian cancer (Nagourney R. Chem. Found. Mtg. XVII,1999) suggest advantages for the "repeating doublet" schedule, however it remains to be determined whether C can be substituted for Cddp in this sequence. One NSCLC trial using C in place of Cddp resulted in dose-limiting myelotoxicity and early termination (Ng, E. Am J Clin Oncol 99) while C given day 1 or 8, with G on day 1 & 8 has proven more tolerable. We conclude that C&G and Cddp&G provide similar degrees of synergy,

ex vivo, with a slight trend favoring Cddp. The greater myelotoxicity associated with C

may, however, limit its use in "repeating doublet" sequences. Optimal platin plus G schedules remain to be determined. Supported in part by the Vanguard Cancer Foundation and the Tina Robinson Cancer Research Fund.

Cisplatino: primera lnea en CMM

n/eval

Response duracin
(Meses)

CR
(%)

OR
(%)

Kolaric 1983

35

4.6

37

54

Sledge 1988

20/19

5.0

--

47

Cisplatin en ptes pre tratadas Cncer de mama


Rgimen CDDP Bull Samal Yap Ostrow 1978 1978 1978 1980 70mg/m2 q 3 sem 15mg/m2/d x 5 o 120mg/m2 q 4 sem 100mg/m2 q 3-4 sem 20mg/m2 x 5 q 4sem 100mg/m2 q 3-4 sem 60mg/m2 q 3 sem 120 mg/m2 q 3-4 sem n 16 23 26 17 37 OR 12.5 %
0

Duracin de respuesta 21-85 d NA NA 3 Mo 1-6 Mo

5.9 % 13.5 %

Forastiere 1982

Total

119

7%

21d - 6meses

Carboplatino en CMM

Como agente nico Respuesta objetivas: 20-35% Dosis : 400 mgs/m2 cada 3-4 sem AUC 7 mg/ml min Como Cis platino respuesta menores en ptes pre tratados Menor toxicidad de CDDP , mejor posibilidad de uso en combinacin
Perez, E. Oncologist, Vol 9, # 5, 518-527, Sept 2004

Platinos en CMM
DROGAS
Cisplatino Carboplatino

1era lnea
47 - 54% 13 - 33%

2nd lnea
0 - 9% 0 - 6%

J Clin Oncol 6(12): 1811-1814, 1988 Neoplasma 41(6): 347-352, 1994 Oncology 15(suppl 3): 28-33, 2001

Platinos en CMM Toxicidades como agente nico

CISPLATINO

CARBOPLATINO

Nusea/Vmitos Nefrotoxicidad Neurotoxicidad Ototoxicidad

Hematologica

Caso Clnico Cncer de Mama refractario


Paciente evaluada en Instituto Europeo de Oncologa Tratamiento recomendado GEMCITABINE + CARBOPLATINO Excelente respuesta Tiempo para pro 18 meses Metstasis cerebrales (Gama Knife) Tercera Lnea (xeloda + navelbine + epotilonas + doxo liposomal) fallece de progresin pulmonar Dic 2004

Opciones de Tratamiento de cncer de mama metasttico

Agente nico: A - T vrs A+T: (Sledge et al. ECOG 1193. ASCO 1997): Agentes en uso secuencial: X + dT vrs X - pro - dT (Soto et al. ASCO 2003. Abs 28) Dupletas: dT + X; pT + G (J.OShaughnessy US oncology, K. Albain ASCO 2003) Tripletas: T+Cab+H, T+G+H, Carb+G+H (E.Perez. Oncologist Sept 04)

-Ningn tratamiento es Standard-

M. Piccart . Facts and Controversies in Systemic treatment of metastatic breast cancer. Oncologist. Oct. 2004. 617-632

Dupletas

Taxano/capecitabine Taxano/antraciclina Taxano/gemcitabine Antraciclina/Ciclofosfamida Vinorelbine/capecitabine Gemcitabine/Carboplatino CPT 11/MMC

Argumentos a favor de Combinacin

Reduccin rpida de sntomas en enfermedad rpidamente progresiva Mayor tasa de control tumoral y posible mayor tiempo de control Sinergismo de drogas aumenta posibilidad de control de sntomas y mejor calidad de vida La combinacin es tolerada, que mejor
J. OShaughnessy. Dallas, Tx. USA. Conference. Beijing.China

Gemcitabine /carboplatino (combo exitoso en

Carcinoma de Ovario, Primario Peritoneal Carcinoma de Pulmn (NSCLC) Carcinoma urolgico (vejiga, urter) Carcinoma de CyC Linfomas refractarios Primario desconocido Carcinoma de mama?
Tassinari D. Int J CLin Onc, Sept 3, 279-83; 2003

Compuestos Platinados plus Gemcitabina en CMM


Razn de su combinacin

Platinos (Cis o carbo) y Gemcitabine han mostrado sinergismo en estudios in vitro e in vivo Gemcitabina es un inhibidor efectivo de reparacin de dao al DNA y incrementa el dao inducido por la platinacin al DNA Gemcitabine puede restaurar la eficacia anti -tumoral del Platino en pacientes pre tratados Carboplatino y cisplatino tienen efecto similar en CyC, Pulmn y vejiga Carboplatin puede ser efectivo en cancer de mama

Gemcitabine Inhibe reparacin del DNA


dFdCDP

dATP ADP
Ribonucleotido Reductasa

Resulta:

dADP dAMP dAdo

deplecin de pool dATP inadecuada reparacin DNA Aumento en dao al DNA


inducido por radiation cisplatino
carboplatino ? oxaliplatino ?

dAdo

Gemcitabine + Cisplatino Dupleta


Nagourney RA, et al. JCO 18: 2245-2249, 2000
n = 30 14 pts antraciclinas previas 20 pts taxanos previos Regimen Gemcitabine 750 mg/m2, d1+8 Cisplatin 30 mg/m2, d1+8 q 3 sems Resultados RC 3 (10%) RP 12 (40%) EE 11 (37%) PRO 4 (13%) mediana TTP 3.5 meses
q q q

OR = 50%

neutropenia

G3/4 13% 13%

trombocitopenia G3/4 31% alopecia moderada

Published results :
Serie Line Gem Cis n Qt mg/m2 mg/m2 2-6 Post A/T 750 750 750 30 30 30 30 26 21 RR (%) 50 42 43 TTP (m) 5.9 6.6 4.5

Naugurney Heineman

Rebagliatti Post A/T

GEMCITABINE AND CISPLATINUM IN METASTATIC BREAST CANCER PATIENTS AFTER ANTHRACYCLINE AND TAXANES FAILURE
Dra.Silvia Falcon et al .
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati M.- PERU 2004

Response Evaluation
RESPONSE RATE
Complete response(CR) Partial response (PR) Stable Disease (SD) Progression

N Patients
2 7 8 4

%
9.5 33.5 38 19

ORR Global : 43%

RR 1st line: 57%

RR > 1st line :36%

TTP= 4.5 months ( Range 2 7 months )

Mexican Cooperative Group:Gemcitabine/Cisplatin in previously untreated MBC patients: Fuentes et al


No. evaluable pts. Median Age (range, years) P.erformance Status (Karnofsky) 100 90 80 Visceral mets / Non Visceral (n=44) Histopathology Poorly differenciated Moderado well diferenciated Unspecified 42 / 46 49 (24-77) 17 (37%) 21 (46%) 8 (17%) 14 (32%) / 30 (68%)

11 10 0 25

(24%) (22%) ( 0 %) (54%)

Prior Adjuvant Chemotherapy:Yes/No 23 (50%) / 23 (50%)

Gemcitabine + Cisplatin in Metastatic Breast Cancer


Non-weekly Application of Cisplatin
Reference n Pretreatment Regimen TTP (months) nr OR (%) 80

Calderillo -Ruiz ASCO 2001 Fuentes

31

1st-line

Gem 1200 d1,8 Cis 75 d1 q 3 wks G 1200 d1, 8, Cis 75 d2 G 1200 d1, 8, 15 Cis 50 d1 G 1200 d1, 8, Cis 30 d3-5

(EJC 2002)

42

1st-line

10.4

81

Galvez
(Breast Ca Research & Tx 2000)

41

2nd-line

5.2

49

Xu

16

(ASCO 2003)

Anthracyclineresistant

na

44

GEMZAR Plus Carboplatino en Cancer de Mamma metasttico


Autores
Nasr

1st

2nd
23

3rd or +

OR%
17.3%

CR (%)
0

Esquema
Cbp: AUC 4.5/21 d G: 1g/m2 d, 1,8 Cbp: AUC 5/21d G: 1g/m2 d1,8 Cbp: AUC 2 d 1,8 G: 800mg/m2 d 1,8 Cbp: AUC 5/21d G: 1g/m2 d 1,8 Cbp: AUC 4/21d G: 1250mg/m2 d 1,8 G: 1g/m2 d 1,8

Latini Nagourney

11 10

81.8% 50%

1 (12) 1 (10)

Silva Catania

19 23

21.5% 22%

2 (10.5) 0

GEMZAR Plus Cisplatino o Carboplatino


CISPLATINO
Ensayos Clnicos # Patientes RG 1st Linea RG 2nd Linea RG 3rd Linea RC SLE 13 404 81% 39 63% 29 50% 0 13% 3.5 11.2 meses

CARBOPLATINO
6 110 81% 50% 17 22% 0 10%

Toxicidad GEMZAR en Combinacin con sales Platinadas


TOXICIDAD G
Nusea/vmitos Leucopenia/neutropenia Anemia Trombocitopenia Neuropata Perifrica Nefrotoxicidad Alopecia

GEM + CDDP 428 pts rank


4 38 %

GEM + CBP 125 pts rank


05%

10-48 % 4-42 % 11-47 % 20 % 10 % 3%

26-60 % 20-40 % 15-40 % 0% 0% 0%

Conclusiones:

No hay diferencia en la respuesta entre usar GEM-Cis y GEM-carbo; sin embargo, GEM-carbo resulta en mejor perfil de tolerancia. GEM-carbo representa una combinacin conveniente y factible en pacientes cuya calidad de vida es muy importarte. El esquema Carbo AUC: 5 y Gemcitabina 1000 mg/m2 d 1,8 Q/21 das es bien tolerado Su mayor indicacin en ptes AT refractarios