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Universidad de Talca

Facultad de Ciencias de la Salud


Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunohematología
Escuela Tecnología Médica

Angélica María Soto Salazar


Introducción

*Patogenia de la trombosis :Triada de Virchow: Lesión pared vascular


Alteración flujo sanguíneo
Coagulabilidad anormal de la sangre

*El continuo progreso en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de la


hemostasia da lugar a la aparición de numerosas sustancias como candidatas
a una posible utilización clínica en la prevención y tratamiento de la trombosis.

Tabla Nº1. Diferencias entre TA y TV.

Trombosis Arterial Trombosis Venosa


Flujo sanguíneo Rápido Lento

Vaso sanguíneo Dañado Sano

Trombo Blanco (Plaquetas) Rojo


(Fibrina y Eritroc)

Inicio Factor tisular Reducción tono vascular

Ejemplo Infarto Miocardio Trombosis venosa profunda


Infarto cerebral
Tratamiento Antitrombótico

Fármacos de Uso Actual


I. Principales Fármacos Antiplaquetarios.

Inhibidores Síntesis de Inhibidores receptor Antagonistas de Gp Inhibidor de


Tromboxano A2. de ADP IIb/IIIa Fosfodiesterasa

Fármaco Ácido Acetil salicílico -Ticlopidina -Abciximab Dipiridamol


(Aspirina) -Clopidogrel -Eptifibatide
- Tirofiban

Mecanismo inhibición irreversible de la Unión al Receptor de Impiden la unión del inhibición de la


enzima plaquetaria ADP plaquetario fibrinógeno a la captación de
Acción ciclooxigenasa I P2Y12, previa GPIIb/IIIa adenosina y la
metabolización inhibición del GMPc
hepática del fosfodiesterasa
fármacoen metabolito
activo.

Prevención y tratamiento de Infarto cerebral. Prevención IAM y Prevención del


Uso clínico IAM, Enfermedad Prevención de eventos isquémicos tromboembolismo
cerebrovascular. trombosis arteriales en pacientes originado en válvulas
Prevención de trombosis tras intervenciones sometidos a cardiacas mecánicas
arteriales tras intervenciones coronarias angioplastia
coronarias coronaria

Efectos Nauseas, vómitos, diarreas, Diarreas,Nauseas, Riesgo de Nauseas,


adversos gastritis.Riesgo de prurito, dolor Hemorragia, en vómitos,diarrea y
hemorragia en pacientes que gastrointestinal pacientes sometidos cefalea
sufren gastritis o ulcera a intervención
péptica. arterial percutánea.
II. Principales Fármacos anticoagulantes

1. Anticoagulantes Parenterales:

a. Heparina:

Prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso, para tratamiento temprano en


pacientes con angina inestable e Infarto Agudo al miocardio, y en pacientes sometidos a
angioplastía coronaria.

b. Heparina de Bajo Peso Molecular :

Tratamiento del tromboembolismo venoso y el tratamiento de la angina inestable.

2. Anticoagulantes orales:

Son antagonistas de la vitamina K, por lo tanto van a afectar a la síntesis de los factores de
coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X, PC y PS).

Efectivos para la profilaxis y tratamiento de Trombosis venosa.


Requiere adecuada monitorización de la terapia por el laboratorio mediante la determinación
del Tiempo deProtrombina y un conocimiento por parte del médico de los antecedentes del
paciente
III. Fármacos Fibrinolíticos

Los fármacos fibrinolíticos son activadores de plasmina, la cual actúa sobre las moléculas de
fibrina que forman parte del coágulo produciéndose recanalización del vaso sanguíneo que estaba
obstruído.

a. Estreptoquinasa:una proteína bacteriana producida por el estreptococo ß-hemolítico


Las indicaciones clínicas de los fármacos fibrinolíticos son las que rigen la vía de
administración.
b. Uroquinasa: es una serin proteasa que activa directamente el sistema fibrinolítico y no es
Inmunógena
Se usa administración local, para recanalizar los vasos coronarios en el Infarto
Agudo al Miocardio, así como también en las embolias de las arterias periféricas y
c. Activador
en la limpiezatisular del plasminógeno
de cánulas (t-PA) : Glicoproteína de alta afinidad por la fibrina.
arteriovenosas.

Se usa la vía sistémica en el tromboembolismo pulmonar masivo, en Trombosis venosa


profunda de venas abdominales, en enfermedades crónicas oclusivas de las arterias.

Nuevos Fármacos fibrinolíticos

a. Reteplase: variante del t-PA que posee una vida media más larga

b. TNK-t-PA : vida media más prolongada, mayor especificidad por la fibrina y menor efecto
sobre la coagulación a nivel sistémico

c. Estafiloquinasa: Formación de un complejo plasmina-estafiloquinasa que poseee mayor


especificidad por la fibrina
Nuevos anticoagulantes

I. Inhibidores del inicio de la coagulación

a. Inhibidor de la vía del Factor Tisular (TFPI):


La forma recombinante de TFPI, tifacogina, ha sido evaluada en pacientes con sepsis. El TFPI une al FXa, y este
complejo bimolecular entonces une e inactiva al complejo VIIa-FT.

b. Péptido Anticoagulante Recombinante de Nematodo (NAPc2)


Se une al sitio no catalítico del FX o FXa. Desde que se une al FXa, el complejo FXa-NAPc2, inhibe el
complejo FVIIa- FT.

c. Bloqueador del sitio activo de FVIIa (FVIIai)


Compite con el FVIIa por la unión del Factor tisular, por lo tanto inhibe el inicio
de la coagulación dada por el complejo FVII-FT.

II. Inhibidores de la Propagación de la coagulación.

a. Fondaparinux: es un análogo sintético de la secuencia pentasacarida


encontrada en la heparina que se une a la antitrombina y aumenta su
reactividad con el FXa. No posee actividad contra la trombina

b. Idraparinux: Es un derivado de fondaparinux

c. DX 9065a:derivado no peptídico de arginina, que se une reversiblemente


al sitio activo del FXa

d. Proteína C activada Recombinante: Efectiva en un estudio de fase III


en pacientes con sepsis severa

e. Trombomodulina soluble: Se une a la trombina induciendo un


cambio conformacional en el sitio activo de la enzima y se convierte
en un potente activador de la proteína C
III. Inhibidores de la formación de fibrina

f. Hirudina:

Es un polipéptido de 65 aa obtenido inicialmente de la saliva de sanguijuela hirudo medicinalis .


La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido evaluada en Síndromes coronarios agudos y para
prevención y tratamiento de trombosis venosa, pero no ha sido autorizada para esas
indicaciones.

b. Bivalirudina
Es un péptido sintético e inhibidor bivalente. La inhibición en el sitio activo es transitoria.
Ha sido evaluada en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas y junto a
estreptokinasa en pacientes con IAM

c. Ximelagatran

Es una prodroga de melagatran, inhibidor directo del sitio activo de la trombina. Una vez
absorbido, es rápidamente biotransformado a melagatran, su vida media es 3-4 horas y se
administra oralmente dos veces al día.
Aproximaciones Terapéuticas en Trombosis Arterial

Futuras direcciones en el desarrollo de drogas antitromboticas

II. I.Agonistas
Receptoresde
de Receptores
Agregación Secundaria.

Mientras la interacción inicial de plaquetas durante la trombosis depende de la GPIIb/IIIa, y el


a. Cangrelor (ARC69931MX): nucleótido antagonista reversible de P2Y12
contacto plaqueta-plaqueta es necesario para la estabilidad del trombo, varios mediadores de
agregación inducida por señales han sido identificados.
b. AZD-6140: disponible en forma oral y es un antagonista de P2Y12 de acción directa, y está
a. siendo
CD40Levaluado
: en ensayos clínicos de fase II.
se expresa en la superficie plaquetaria luego de la estimulación y es clivado, produciendo un
producto hidrolítico soluble sCD40L, este producto reconoce la secuencia RGD de
c. Prasugrel (CS-747): una tienopiridina similar al clopidogrel la cual es más rápidamente
GPIIb/IIIa.
convertida a su metabolito activo y se ha completado en ensayos de fase II y será evaluado en
b. Gas6: induce
ensayos fosforilación
de fase de tirosina
III en pacientes conde GPIIb/IIIa
Síndrome Coronario Agudo.
III. Receptores de adhesión

La unión del FvW al colágeno desencadena una interacción con GPIb que permite una mayor
estabilización plaquetaria con la superficie del colágeno por medio de dos receptores de
colágeno: integrina α2β1 y GPVI. Recientes descubrimientos indican que GPIb y α2β1
contribuyen a los procesos de adhesión mientras que GPVI desencadena señales que conducen a
la activación, y parte de estas señales pueden activar a GPIb, y ambos receptores contribuyen
a la activación de GPIIb/IIIa y a la agregación plaquetaria.

IV. Vías de señalización

Como ciertos agonistas claves en las plaquetas como ADP, trombina, TXA2, activan a las plaquetas a
través de proteína G, se han realizados estudios en modelos murinos carentes de subunidades de
la proteina G, donde no fue posible la activación por ADP, TXA2 y trombina.
Discusión

• Las enfermedades vasculares, que comprenden tres categorías principales, la enfermedad


cardiaca aterosclerótica, los accidentes cerebrovasculares y el tromboembolismo venoso
constituyen la principal causa de mortalidad en los países occidentales y, por consiguiente,
conllevan una elevada tasa de mortalidad como consecuencia del fenómeno trombótico,
manifestada como parálisis, disfunción cardiaca o síndrome postflebítico.

• El actual repertorio de drogas para el tratamiento de pacientes con riesgo de Trombosis


Arterial (Síndromes Coronarios Agudos, Diabetes, Infarto cerebral, enfermedad Arterial
periférica, post IAM), actualmente incluyen 4 clases de drogas- aspirina, antagonistas
GPIIb/IIIa, tienopiridinas y anticoagulantes.

• En resumen, datos emergentes sugieren que un significante porcentaje de individuos


Angélica
tratados con aspirina o clopidogrel Maríael Soto
no reciben Salazar
beneficio terapéutico esperado ya que la
respuesta plaquetaria disminuye.

• Futuras direcciones están dirigidas a combatir esas limitaciones, con drogas dirigidas a
blancos conocidos y validados, o contra blancos recientemente identificados.

Gracias..