FARMACOS HEMOSTATICOS

DRA. AYMARA AROCHENA H.

HEMOSTASIA
La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la prdida de sangre despus de la lesin de un vaso. La activacin de este proceso depende de la compleja interaccin entre factores muy diversos: la dinmica del flujo sanguneo, los componentes de la pared vascular, las plaquetas y ciertas protenas del plasma y de los tejidos.

HEMOSTASIA
El resultado fisiolgico de esta interaccin es la formacin del tapn hemosttico y del cogulo sanguneo, constituidos por una acumulacin inicial de plaquetas y por la formacin de una malla de protenas insoluble, la fibrina,que engloba a otros elementos formes de la sangre.

HEMOSTASIA
La formacin de fibrina se debe a la accin de una enzima proteoltica que alcanza un papel esencial, la trombina.Se requiere, al mismo tiempo, mecanismos que controlen o equilibren la formacin de la fibrina.

HEMOSTASIA
Para ello, el organismo dispone de dos lneas fundamentales de defensa: La inactivacin o inhabilitacin de la trombina en el propio plasma, por una serie de factores endoteliales y plasmticos. El proceso de la fibrinlisis que evita el desarrollo indefinido del trombo, como consecuencia de la activacin de una enzima fibrinoltica, la plasmina.

HEMOSTASIA
La prdida del equilibrio entre todos estos mecanismos significa la aparicin de cuadros patolgicos: la ditesis trombtica, arterial o venosa segn los condicionantes vasculosanguneos que entren en juego, y la ditesis hemorrgica.

HEMOSTASIA
Las plaquetas desarrollan, en mayor o menor grado, segn los casos, los siguientes procesos: Adhesin a una superficie Agregacin entre s Liberacin de productos endgenos Iniciacin y participacin en la activacinde la trombina.

ANTIPLAQUETARIOS
(-) DE LA COX AAS TRIFLUSAL DITAZOL CAMONAGREL DASOXIBEN PICOTAMIDA RIDOGREL

INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE (-) DE LA TROMBOXANO TXA2

(-) DE LA TROMBOXANO SINTETASA

SINTETASA E (-) DEL RECEPTOR DEL TXA2

ANTIPLAQUETARIOS
(+) DE LA ADENILCICLASA PGE1 EPOPROSTENOL CARBACCLINA CIPROSTENO ILIPROST NITRITOS NITRATOS

ESTIMULANTES DE LOS (+) DE LA NUCLEOTIDOS GUANILILCICLASA CICLICOS

(-) DE LA DIPIRIDAMOL FOSFODIESTERASA

ANTIPLAQUETARIOS
TRICLOPIDINA CLOPRIDOGREL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DEL ADP
r/HIDRUDINA DESIRUDINA INHIBIDORES DIRECTOS DE LA BIVALIRUDINA HILUROG TROMBINA ARGATROBAN INOGATRAN

ANTIPLAQUETARIOS
ALTA AFINIDAD + BAJA VELOCIDAD DE DISOCIACION ABCIXIMAB ROXIFIBAN

ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO IIb/IIIa

ALTA AFINIDAD + ALTA VELOCIDAD DE DISOCIACION

TIROFIBAN SIBRAFIBAN LOTRAFIBAN INTEGRILINA AGRASTAT ORBOFIBAN

ANTIPLAQUETARIOS
HEMORREOLOGICOS PENTOXIFILINA ELECTROFILOS OTROS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS ANTIOXIDANTES ACIDOS GRASOS DEXTRANOS VITAMINA E OMEGA 3 Y OMEGA 6 PROPOFOL

ANESTESICOS

ANTIPLAQUETARIOS
Aspirina Mecanismo de accin El cido araquidnico se libera de las membranas fosfolipdicas por la accin de la fosfolipasa A2 que se activa por diversos estmulos. El cido araquidnico se puede convertir en mltiples prostanoides, entre los que destacan el tromboxano A2 y la prostaciclina, tras la activacin de las enzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2)

ANTIPLAQUETARIOS
La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa, a travs de su difusin en el canal de la COX, que conecta la membrana celular con la bolsa cataltica de la enzima. La aspirina se une al residuo de arginina-120 (el punto de unin de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos) y acetila una serina (serina 529 para la COX-1 y serina 516 para COX-2) que est en la parte ms estrecha del canal, evitando as que la COX pueda alcanzar el sitio cataltico de la enzima. Para la inactivacin de la COX-2 (efecto antiinflamatorio) se necesitan dosis ms elevadas de aspirina, mientras que la COX-1 se puede inhibir con dosis de 30 mg.

ANTIPLAQUETARIOS
La inhibicin de la COX-1 en la plaqueta previene la formacin de tromboxano A2, que es un potente agonista plaquetario e induce la secrecin de los grnulos de la plaqueta y su agregacin. En cardiopata isqumica se ha demostrado la eficacia de dosis bajas de aspirina (80-350 mg/24 h). La administracin de la menor dosis eficaz (75100 mg/24 h) es la mejor estrategia para reducir los efectos secundarios. Es mejor administrar el frmaco diariamente, ya que en das alternos puede ser menos eficaz debido a una gran variabilidad individual en la produccin de nuevas plaquetas.

ANTIPLAQUETARIOS
Las dosis bajas de aspirina estn indicadas en el tratamiento de la angina estable, los sndromes coronarios agudos, en el intervencionismo coronario percutneo asociado con otros frmacos antiplaquetarios, la ciruga de revascularizacin coronaria y la prevencin primaria (grupos de alto riesgo) y secundaria. La aspirina est contraindicada en pacientes con hemorragia gastrointestinal, ya que la inhibicin de la COX-1 reduce la prostaciclina y su proteccin sobre la mucosa gstrica, y tambin en los pacientes alrgicos.

ANTIPLAQUETARIOS
Ticlopidina y Clopidogrel Mecanismo de accin La ticlopidina es una tieropiridina que, al igual que el clopidogrel, inhibe la agregacin plaquetaria inducida por el ADP y bloquea de forma selectiva e irreversible su receptor en la superficie de la plaqueta. Uno de los efectos de esta inhibicin es evitar la activacin del receptor de la GP IIb/IIIa, que representa el paso final de la agregacin plaquetaria.

ANTIPLAQUETARIOS
El clopidogrel inhibe selectivamente el receptor P2Y12, que es uno de los receptores plaquetarios de ADP. A travs de la unin selectiva al receptor P2Y12, el clopidogrel antagoniza la inhibicin inducida por el ADP de la actividad de la adenilciclasa, que resulta en un incremento de adenosinmonofosfato cclico (AMPc), el cual causa un estado refractario de la plaqueta y evitan los cambios conformacionales de los receptores GP IIb/IIIa, obviando la agregacin plaquetaria. As pues, el clopidogrel interfiere con las vas de sealizacin intraplaquetaria que conduce a la activacin de la GP IIb/IIIa.

ANTIPLAQUETARIOS
La ticlopidina causa neutropenia en el 2,4% de los pacientes y prpura trombocitopnica, que es la complicacin vital ms grave, en el 0,01%. Adems, puede provocar toxicidad heptica, diarrea y sangrados menores, todos ellos reversibles. Los pacientes en los que se implantar un stent intracoronario deben recibir la ticlopidina 3 das antes; alternativamente pueden tomar una dosis de carga de 500 mg. La dosis de mantenimiento es de 250 mg/12 h.

ANTIPLAQUETARIOS
El principal efecto secundario del clopidogrel es la hemorragia pero, a diferencia de la ticlopidina, no produce neutropenia ni trombocitopenia. En pacientes que deben someterse a una ciruga mayor, como la revascularizacin coronaria, es recomendable suspender el clopidogrel 5 das antes para evitar un exceso de sangrado.

ANTIPLAQUETARIOS
En el intervencionismo coronario, est indicado el Clopidogrel en la prevencin de la trombosis del stent intracoronario. Asociado con la aspirina se administra tambin en pacientes con sndrome coronario agudo sin elevacin del segmento ST, y hay datos recientes de su eficacia en el infarto agudo de miocardio con elevacin del segmento ST administrado conjuntamente con aspirina y fibrinolticos.

ANTIPLAQUETARIOS
Los pacientes que van a ser tratados con un stent intracoronario deben recibir una dosis de carga de 600 o 300 mg, dependiendo de si se administra 2 h antes o 24 h antes del intervencionismo percutneo. La dosis de mantenimiento es de 75 mg/da y debe asociarse siempre con dosis bajas de aspirina durante al menos un mes. Si el stent es recubierto, se recomienda que la asociacin se mantenga durante al menos 9-12 meses, ya que se han descrito trombosis tardas con estos stents.

FXIIp FXIIa FXI pFXIa

FIX
FVIIa FT FL Ca++ FIXa FL Ca++ FVIIIa

FX

FXa FL Ca++ FVa

VA INTRNSECA

Fibringeno Trombina Fibrina Protrombina

FXIIp FXIIa FXI pFXIa

FIX
FVIIa FT FL Ca++ FIXa FL Ca++ FVIIIa

VA EXTRNSECA

FX
TROMBOPLASTINA FXa FL Ca++ FVa

Fibringeno Trombina Fibrina Protrombina

ANTICOAGULANTES
La molcula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas molculas glucoproteicas ampliamente representadas en el tejido conjuntivo.

ANTICOAGULANTES
La heparina corriente o no fraccionada es una mezcla de polmeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 5 y 30 kD (media, 15 kD). Mediante modernas tcnicas de fraccionamiento de heparina, purificacin y sntesis, se consiguen preparados mucho ms homogneos de polmeros de bajo peso molecular, entre 3 y 9 kD que se denominan heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular.

ANTICOAGULANTES
El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a travs de la activacin de la antitrombina, que luego inhibe a la trombina y al factor Xa, entre otros factores de la coagulacin (IXa, y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicrena). Esta inactivacin se realiza tras la formacin de un complejo ternario en que la heparina, a travs de un pentasacrido, se une a la antitrombina, y este complejo heparinaantitrombina se une finalmente a la trombina.

ANTICOAGULANTES
La heparina no fraccionada se une de forma no especfica a protenas plasmticas, macrfagos y clulas endoteliales, por lo que el efecto anticoagulante vara ampliamente entre pacientes y es difcil de predecir, ya que parte de la heparina queda inactivada. Tambin puede unirse a osteoblastos y osteoclastos y producir osteoporosis, as como al factor 4 plaquetario e inducir trombocitopenia (HIT). Adems, en pacientes con procesos tromboemblicos, la cantidad de heparina que se une a las protenas aumenta, por lo que se requieren a menudo dosis muy elevadas de heparina para obtener un efecto anticoagulante ptimo

ANTICOAGULANTES
No se absorbe por la mucosa gastrointestinal; las vas de eleccin son la subcutnea y la intravenosa. Por va SC, la biodisponibilidad es del 22 al 40 %. Permanece distribuida en el espacio intravascular, pasando a los tejidos en proporcin muy escasa. se fija a diversas protenas del plasma (albmina, glucoprotena rica en histidina, factor 4 plaquetario, vitronectina, fibronectina y factor de von Willebrand) y especialmente a las clulas endoteliales, donde es internada, despolimerizada y desulfatada.

ANTICOAGULANTES
La semivida es tanto dosis-dependiente como tiempo-dependiente, aumentando tanto si se aumenta la dosis como la duracin de la administracin. Este aumento de la semivida es debido al hecho de que, conforme aumenta la dosis de heparina, disminuye su aclaramiento. Los valores de semivida oscilan entre 30 min y 2 horas, segn la va y dosis administrada.

ANTICOAGULANTES
El principal efecto secundario es la hemorragia, cuyo riesgo aumenta con diferentes enfermedades, como la endocarditis bacteriana, la hemofilia y las enfermedades hepticas, gastrointestinales y del tracto urinario. Se debe tener especial cuidado en el control de la heparina asociada con el tratamiento fibrinoltico por el riesgo aumentado de hemorragia cerebral.

ANTICOAGULANTES
La heparina puede producir trombocitopenia; este diagnstico se establece despus de unos das de tratamiento con heparina y la reduccin de ms del 50% del recuento de plaquetas. Habitualmente, el cuadro cede al suspender la heparina y es un problema transitorio. En ocasiones excepcionales se trata de un problema inmunitario en el que las inmunoglobulinas se unen a las plaquetas formando trombo.

ANTICOAGULANTES
Es el anticoagulante de eleccin, utilizada por va IV, cuando se necesita un efecto rpido. La sal sdica se utiliza especialmente en perfusin IV, y la clcica en administracin SC. Para la profilaxis de la enfermedad tromboemblica se utiliza la va SC a dosis de 5.000 UI cada 8 o 12 horas, segn los factores de riesgo del paciente.

ANTICOAGULANTES
Para el tratamiento de la enfermedad tromboemblica se recomienda la va IV. Puede administrarse de forma intermitente cada 3 o 4 horas (1 mg/kg/4 h), o en infusin continua mediante bomba.

ANTICOAGULANTES
En infusin continua, la dosis es de 18 UI/kg/h, precedida de un bolo de 70-80 UI/kg. Si se utiliza la va subcutnea para el tratamiento y se requiere un efecto inmediato, la dosis inicial (17.500 UI) debe acompaarse de un bolo IV de 70-80 UI/kg, ya que los niveles plasmticos de heparina circulante slo se alcanzan despus de que los receptores de la superficie celular quedan saturados, bien por una dosis de choque importante o por el efecto acumulativo de cierto nmero de dosis teraputicas.

ANTICOAGULANTES
HEPARINAS FRACCIONADAS: Son derivados de la heparina no fraccionada obtenidos mediante la degradacin enzimtica o qumica de sta, y tienen un tamao heterogneo. La principal ventaja sobre la heparina no fraccionada estriba en su menor unin a protenas, lo que les da un efecto anticoagulante ms predecible; tienen tambin una vida media ms larga y permite una administracin cada 12 h. Se unen tambin a la antitrombina para ejercer su efecto anticoagulante y son mejores inhibidores del FXa que la heparina no fraccionada.

ANTICOAGULANTES
A diferencia de las no fraccionadas, poseen un alto ndice de biodisponibilidad cuando se administran por va SC. Se fijan mucho menos a las protenas plasmticas y al endotelio vascular y, en cambio, pasan a los tejidos a cuyas protenas se fijan, aumentando as su volumen de distribucin.

ANTICOAGULANTES
La cintica de eliminacin no es saturable, dependiendo principalmente de la excrecin renal. Las semividas varan segn el preparado utilizado, pero en su conjunto son superiores a las de la heparina estndar.

ANTICOAGULANTES
Ninguna heparina atraviesa la barrera placentaria, por lo que cualquiera de ellas es el tratamiento de eleccin durante el embarazo, especialmente en el primer y tercer trimestres. El factor que ms modifica la cintica de las heparinas es la insuficiencia renal, especialmente la de las heparinas de bajo peso molecular; la semivida puede alcanzar un valor doble del basal. En caso de embolia pulmonar es preciso incrementar la dosis de heparina en mayor proporcin que en el caso de trombosis de venas profundas.

ANTICOAGULANTES
Las complicaciones hemorrgicas que presentan son similares o menores que con la heparina no fraccionada, pero tienen el inconveniente de que no se conoce con certeza la capacidad del sulfato de protamina para neutralizar cada una de estas heparinas. Es menor la incidencia de trombopenia reversible y mucho menor la de la forma grave. Tambin parece menos probable la aparicin de osteoporosis, aunque los estudios no son concluyentes.

ANTICOAGULANTES
Se usan principalmente para la profilaxis de la enfermedad tromboemblica, por va SC y en una sola dosis diaria de 2.000-3.000 UI anti-Xa. En situaciones de alto riesgo trombtico se pueden subir a 4.000-5.000 UI anti-Xa. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda, se pautan las dosis en relacin con el peso del paciente. No se precisan controles de laboratorio.

ANTICOAGULANTES
Antagonista de la heparina no fraccionada. Es el sulfato de protamina, un pptido rico en grupos bsicos que neutralizan los grupos cidos de la heparina; se combina con ella en proporcin 1:1, inhibiendo la actividad anticoagulante.

ANTICOAGULANTES
La protamina se administra por va IV diluida en 100 ml de suero salino, a pasar en 15 min para evitar su efecto hipotensor. Para neutralizar la heparina en infusin continua, se administra la protamina a una dosis que sea la mitad de la dosis/hora de heparina en miligramos (100 UI de heparina = 1 mg).

ANTICOAGULANTES ORALES

ANTICOAGULANTES
A diferencia de la heparina, la accin anticoagulante slo se produce in vivo, requiriendo un perodo de latencia que oscila entre 12 y 24 horas. Su mecanismo fundamental es alterar la accin de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hgado cuatro proenzimas factores de la coagulacin: II, VII, IX y X.

ANTICOAGULANTES
Su conocimiento es importante porque existe una relacin estricta entre la forma libre y la actividad anticoagulante, que se puede valorar con el tiempo de protrombina. Adems, existen mltiples factores endgenos (fisiolgicos y patolgicos) y exgenos (dieta y otros frmacos) que, al modificar los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos de los anticoagulantes orales, alteran la coagulacin en sentido hemorrgico o en sentido trombtico.

ANTICOAGULANTES
Aunque todos se absorben bien por va oral, su velocidad es variable segn el preparado y segn el paciente. Se unen intensamente a protenas (> 95 %), atraviesan la barrera placentaria y estn presentes en la leche materna. Se eliminan principalmente por metabolizacin.

ANTICOAGULANTES
La warfarina se administra como mezcla racmica de sus dos enantiomorfos, R(+) y S(), siendo su semivida de unas 40 horas. Ambas se metabolizan casi por completo en el retculo endoplsmico (fraccin microsmica) del hepatocito, pero no slo lo hace cada una a velocidades distintas sino que adems sufre muchas variaciones de un individuo a otro.

ANTICOAGULANTES
La forma S() sufre hidroxilacin y se convierte en 7-hidroxiwarfarina, con una semivida en la especie humana de unas 32 horas, mientras que la forma R(+) se metaboliza por reduccin en derivados alcohlicos, parcialmente activos, con una semivida de 54 horas.

ANTICOAGULANTES
La principal es la hemorragia, en forma visible u oculta. Cuando el tiempo de protrombina es normal, la hemorragia puede deberse a un traumatismo o ulceracin previa, y suele ser ms abundante. Cuando el tiempo de protrombina est descendido, aparecen hemorragias espontneas en localizaciones muy dispares: gastrointestinales, renales, mucosas, cerebrales, uterinas, hepticas y pulmonares.

ANTICOAGULANTES
Otras reacciones ms raras son: diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la piel que empieza por equimosis extensas y dolores en la parte inferior del cuerpo o en la mama, entre el 3.o y el 10.o da de tratamiento, y est asociada sobre todo a dficit de protena C y protena S.

ANTICOAGULANTES
Como atraviesan la barrera placentaria, actan sobre el embrin y el feto. En el primer trimestre pueden ocasionar un cuadro fetal (10 %) con hipoplasia nasal, obstruccin de vas respiratorias superiores, calcificacin condral generalizada y, en ocasiones, retraso mental. En el tercer trimestre reducen los factores fetales dependientes de vitamina K, pudiendo ocasionar hemorragias en el recin nacido.

ANTICOAGULANTES
La warfarina se administra a la dosis inicial de 6-8 mg/da en una sola dosis diaria durante varios das, hasta alcanzar el intervalo de unidades INR. Despus se administra la dosis diaria de mantenimiento.

ANTICOAGULANTES
La teraputica anticoagulante oral precisa un cuidadoso control analtico ya que hay una gran variabilidad individual en la respuesta, no predecible por peso, edad,etc., y porque es muy estrecho el margen entre dosis ineficaz, adecuada y excesiva (bajo ndice teraputico).

ANTICOAGULANTES
El test ms comnmente empleado es el tiempo de protrombina. Su oscilacin responde a los cambios en los factores II, VII y X en proporcin a sus emividas respectivas.