Está en la página 1de 30

1

INVASIN CELULAR

Tripanosoma cruzy
activacin de clulas fagocticas por interfern gama

Publicaciones recientes reportan que las clulas mononucleares de sangre perifrica en pacientes sintomticos y asintomticos presentan una mezcla de interfern gama y de interleukina 4 (3), por lo que una parasitemia intracelular persistente puede inducir las cuatro subclases de inmunoglobulinas en una mezcla de respuesta TH 1 ( INF gama) y TH2 (IL-4) .
4

Se ha evidenciado que la patologa en la fase crnica de la enfermedad es de naturaleza auto inmune. Ello ha sido demostrado en estudios donde se observ que al transferir clulas T sin los parsitos de un animal infectado crnicamente a un ratn normal de una misma cepa da como resultado lesiones inflamatorias en el corazn y tejido nervioso .
5

Existen al menos dos explicaciones para la generacin de autoinmunidad en la Enfermedad de Chagas: Primero que la infeccin con el parsito altera la inmuno-regulacin dando como resultado la prdida de la tolerancia a los antgenos propios. Segundo, el reconocimiento inmune de los antgenos de Trypanosoma cruzi da reaccin cruzada con los determinantes antignicos de las clulas husped, dando como consecuencia la autoinmunidad.
6

En la infeccin aguda, la induccin de la respuesta TH 1 es llevada a cabo por la interleukina 12, que estimula la produccin de INF gama en clulas NK . La respuesta protectora TH 1 est implicada en el dao tisular y en las alteraciones de la respuesta inmune observadas durante la infeccin.
7

Al igual que en la mayora de las enfermedades parasitarias o infecciosas por agentes patgenos, las citokinas o moduladores de la respuesta inmune, tienen como funcin inducir la multiplicacin y diferenciacin de otras clulas. En general son producidas por una gran variedad de clulas, pero principalmente por los linfocitos T. La respuesta TH1 y TH2 a los diferentes estmulos es promovida y regulada por estas sustancias; dependiendo del tipo de infeccin y respuesta de defensa inmune predominante, as ser la concentracin de algunas citokinas .
8

Se ha observado que la IL-10 inhibe algunos aspectos de la activacin de macrfagos, lo cual incluye la muerte intracelular de parsitos protozoarios mediada por INF gama, de forma tal que en cepas de ratones susceptibles a la infeccin por Trypanosoma cruzi se ha demostrado proteccin al administrar un Anti IL-10 neutralizante a los ratones (6 ).
9

Leishmania
Leishmania ha desarrollado mecanismos de defensa contra el efecto ltico de las clulas efectoras del sistema inmune celular gracias a esto pueden diferenciarse de promastigotes a amastigotes y dividirse en el interior del macrfago hasta que este explote y los nuevos amastigotes infecten a otros macrfagos circundantes.
10

Toxoplasma gondii
Respuesta inmune inespecfica Inmediatamente despus del primer contacto entre el parsito y el hospedero ocurre la activacin no especfica de macrfagos y clulas asesinas junto a otras clulas hematopoyeticas y no hematopoyeticas tratando de limitar la proliferacin de T. gondii. Este fenmeno resulta en una sntesis de interfern ganma (IFN-g) por las clulas asesinas dirigiendo las funciones microbicidas del macrfago.
11

La activacin temprana de estas clulas parece jugar dos roles principales durante la infeccin con Toxoplasma. El primero para limitar la replicacin de los taquizoitos. El segundo para dirigir el desarrollo de una apropiada respuesta de clulas T permitiendo la diferenciacin al fenotipo de clulas efectoras Th1.
12

Existe una accin sinrgica entre los macrfagos y las clulas asesinas. Una vez que el macrfago se infecta con Toxoplasma estimula la produccin de interleuquina 12 (IL12). Esta secrecin de IL-12 es reconocida por las clulas asesinas que en respuesta a esto secretan IFN-g que activa a los macrfagos infectados
13

Las clulas asesinas han sido identificadas como la mayor fuente de IFN-g. La IL-12 parece ser el mediador central de la sntesis de IFN-g, por las clulas asesinas, mientras otras monoqunas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ), la interleuquina 1b (IL1b) y la interleuquina 15 (IL-15) potencian los efectos de la IL-12 sobre las clulas asesinas.
14

Hay estudios adems que demuestran la importancia de molculas co-estimuladoras como el CD28 en la sntesis de IFN-g, por clulas asesinas de ratones. El papel de estas clulas asesinas ha sido estudiado in vivo en ratones SCID (Inmunodeficiencia Combinada Severa). En este modelo la resistencia ante la infeccin contra Toxoplasma esta relacionada con la produccin de IFN-g, el cual en ausencia de funcionamiento de las clulas T CD4+ y CD8+ es originado por las clulas asesinas. Se ha demostrado adems que en ausencia de linfocitos T CD4+ las clulas asesinas gracias a su habilidad de producir IFN-g toman el rol de encargarse de proveer la ayuda necesaria a las clulas T CD8+ en su funcin de efectores primarios.
15

Respuesta inmune especifica La inmunidad celular consta de dos tipos de reacciones: la muerte de los parsitos fagocitados como resultado de la activacin de los macrfagos por las citoquinas liberadas de las clulas T, particularmente el (IFN-g) y la lsis de las clulas infectadas mediante linfocitos T citotxicos (CTL) CD8+.
16

El IFN-g y la IL-12 secretados durante la inmunidad innata por las clulas asesinas y los macrfagos median la diferenciacin de las clulas T colaboradoras CD4+ al fenotipo Th1. De esta manera el IFN-g potencia la sntesis de IL-12 por los macrfagos expuestos a productos de los taquizoito, induce la expresin del receptor de la IL-12 de las clulas T e inhibe la interleuquina 4 (IL-4), una citoquina importante para la diferenciacin de las clulas T colaboradoras CD4+ al fenotipo Th2
17

Las citoquinas producidas por los linfocitos T, tales como la interleuquina 2 (IL-2), IFN-g y TNF- activan importantes mecanismos efectores mediados por otras clulas del sistema inmune. La IL-2 es un importante factor para el desarrollo de linfocitos T CD8+ efectores y para la produccin de IFN-g . En adicin la IL-2 puede realzar la expansin de clulas asesinas, actividad ltica, y sntesis de IFN-g.
18

El IFN-g es una citoquina central en la resistencia a T. gondii tanto en la fase aguda como en la crnica de la infeccin lo cual ha sido demostrado. Aunque este, pude jugar mltiples funciones en la resistencia al parsito, la activacin de macrfagos es generalmente considerada una funcin efectora crtica
19

Las clulas T CD8+ juegan tambin un rol importante en la proteccin contra el parsito. Dos actividades de los CTL CD8+ participan en la eliminacin de estos: la secrecin de IFN-g , con la consiguiente activacin de los macrfagos y la lsis de las clulas infectadas. Esta ltima funcin es llevada a cabo gracias a la activacin de los linfocitos T CD8+ por la IL-2 secretada por los linfocitos T CD4+. Esta accin citotoxica de los linfocitos T CD8+ esta restringida al MHC clase I permitiendo al hospedero una resistencia a Toxoplasma durante la fase crnica de la infeccin.
20

T. gondii no reside en el citoplasma de la clula hospedera, sino en un compartimiento especializado conocido como vacuola parasitofora (VP). Esta vacuola no se fusiona con lisosomas y puede impedir la presentacin de antgenos de T. gondii por el camino de MHC clase I. De hecho esta es una manera particular del parasito de evadir la respuesta immune del hospedero que le permite su supervivencia. Algunas protenas secretadas por T. gondii pueden escapar de la VP y ser presentadas por el camino endgeno de MHC clase I y de ese modo permitir el reconocimiento directo de clulas infectadas por los linfocitos T CD8+.
21

La presentacin a travs de MHC clase I por un camino alternativo ha sido descrita. En este, material de una clula es tomado y presentado por otra clula, un fenmeno conocido como cross- presentacion. La cross- presentacin de antgenos de T. gondii in vitro ha sido reportada y puede jugar un papel importante en la respuesta inmune a este parsito in vivo . Esto va a estar en dependencia de factores como la naturaleza y estabilidad de los antgenos, as como el tipo de respuesta inmune estudiada, la cepa del parsito y el tipo de hospedero.
22

Definitivamente los linfocitos T CD4+ y T CD8+ juegan el rol fundamental en la resistencia ante la infeccin con el parsito . Ha sido mostrado que el control de Toxoplasma es resultado de una accin sinrgica entre ambos.

23

Plasmodium
Inmunidad celular a Se ha reportado que las clonas de linfocitos T que reaccionan contra los gametos de P falciparum tambin reaccionan contra esquizontes, pero no con eritrocitos no infectados, lo que podra sugerir que ambas etapas comparten eptopes comunes. Por otro lado, se ha demostrado que los gametocitos de P falciparum activan a linfocitos CD4+, pero no a linfocitos gd+
24

La evidencia creciente indica que los linfocitos gd+ llevan a cabo estas funciones debido a que presentan una actividad citotxica potente en respuesta al antgeno y a que secretan citocinas que activan a otros mecanismos y poblaciones celulares, potenciando la respuesta inmune. Se ha reportado tambin que no requieren de clulas presentadoras, ni del procesamiento del antgeno, tal como los linfocitos ab+ lo hacen, lo que estara permitiendo respuestas directas y muy rpidas contra el antgeno.
25

Existe poca informacin sobre la biologa de los linfocitos gd+, ya que su descubrimiento es relativamente reciente. Se sabe que se encuentran en todos los organismos con sistema linfoide y que constituyen una poblacin celular minoritaria, de 1 a 5% del total de linfocitos circulantes en sangre, mientras que en tejidos como el epitelio y mucosas, su nmero es ms abundante es de 38. Adems, hay evidencias que sealan que hay varios subtipos y que llevan a cabo funciones diferentes dependiendo del tejido en el que se encuentren.
26

En poblaciones humanas infectadas de manera natural con P falciparum y P vivax tambin se han detectado respuestas proliferativas, especficas y no especficas, dirigidas contra los gametocitos. En ensayos in vitro se encontr proliferacin y produccin de IFNg en CMC de pacientes infectados con P falciparum estimuladas con gametocitos lisados, estas mismas clulas tambin proliferaron al ser estimuladas con la protena Pf48/45 pura, mientras que en los controles no paldicos la respuesta proliferativa fue baja. Durante su desarrollo dentro del eritrocito el Plasmodium secreta al medio extracelular una clase particular de protenas conocidas como exoantgenos o antgenos solubles.
27

Muchas de estas protenas han sido identificadas como molculas clave, involucradas en procesos metablicos y en la estimulacin de la respuesta humoral y celular contra el parsito. La mayora de los exoantgenos reportados en la literatura corresponden a etapas asexuales del parsito y son capaces de inducir proliferacin de linfocitos y produccin de IFNg. Ramsey y colaboradores detectaron, por primera vez, la presencia de exoantgenos secretados especficamente por los gametocitos de P vivax y P falciparum. Estos exoantgenos, de entre 50 y 100 kDa, estimularon de manera significativa la proliferacin de linfocitos gd+ y de forma accesoria la expansin de linfocitos CD8+ en pacientes con infeccin primaria o secundaria previa, pero no en los controles no paldicos, mientras que la expansin de linfocitos ab+ y CD4+ fue mnima.

28

Los conocimientos obtenidos de este trabajo con gametocitos y de los estudios in vitro contra las etapas asexuales del parsito en donadores no paldicos, aunado a la expansin de los linfocitos gd+ durante la fase aguda de la enfermedad, encontrada en donadores de reas endmicas, ponen de manifiesto la importancia de estas clulas en la respuesta inmune contra Plasmodium. +. En poblaciones humanas infectadas de manera natural con P falciparum y P vivax tambin se han detectado respuestas proliferativas, especficas y no especficas, dirigidas contra los gametocitos. En ensayos in vitro se encontr proliferacin y produccin de IFNg en CMC de pacientes infectados con P falciparum estimuladas con gametocitos lisados, estas mismas clulas tambin proliferaron al ser estimuladas con la protena Pf48/45 pura, mientras que en los controles no paldicos la respuesta proliferativa fue baja. Durante su desarrollo dentro del eritrocito el Plasmodium secreta al medio extracelular una clase particular de protenas conocidas como exoantgenos o antgenos solubles. Muchas de estas protenas han sido identificadas como molculas clave, involucradas en procesos metablicos y en la estimulacin de la respuesta humoral y celular contra el parsito.Sin embargo, el mecanismo de accin y regulacin de estas clulas, as como la naturaleza de los

29

antgenos que reconocen, no estn dilucidados todava, por lo que ser necesario que la investigacin actual ponga un mayor nfasis en caracterizar esta respuesta. Cabra aqu mencionar que, en general, existe poca informacin sobre la biologa de los linfocitos gd+, ya que su descubrimiento es relativamente reciente. Se sabe que se encuentran en todos los organismos con sistema linfoide y que constituyen una poblacin celular minoritaria, de 1 a 5% del total de linfocitos circulantes en sangre, mientras que en tejidos como el epitelio y mucosas, su nmero es ms abundante.38 Adems, hay evidencias que sealan que hay varios subtipos y que llevan a cabo funciones diferentes dependiendo del tejido en el que se encuentren. Resulta bastante interesante el hecho de que, a pesar de su reducido nmero, los linfocitos gd+ tienen un papel determinante en la respuesta inmune contra microorganismos patgenos adems de Plasmodium, tales como Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasmagondii, Leishmania donovani y Mesocestoides corti, causante de la cisticercosis. Adems, en infecciones por virus como el VIH herpes, vaccinia, estomatitis sicular e influenza, estos linfocitos se activan y migran a los sitios de replicacin viral. A su vez, existen reportes que indican que manifiestan actividades antitumorales, monitoreando y eliminando a clulas transformadas. La evidencia creciente indica que los linfocitos gd+ llevan a cabo estas funciones debido a que presentan una actividad citotxica potente en respuesta al antgeno y a que secretan citocinas que activan a otros mecanismos y poblaciones celulares, potenciando la respuesta inmune. Se ha reportado tambin que no requieren de clulas presentadoras, ni del procesamiento del antgeno, tal como los linfocitos ab+ lo

30