FARMACOCINTICA

BIOTRANSFORMACIN
Concepto :  Biotransformacin : Modificacin de la estructura quimica de un frmaco


en el organismo (metabolismo de frmacos) (metabolismo frmacos)



Bioactivacin : Aumento o adquisicin de actividad por medio de

actividad por medio de biotransformacin. * Frmaco inactivo (prodroga) a frmaco activo o txico Paratin a paraoxn * Frmaco activo a frmaco ms activo. Codena a morfina * Cambio cualitativo de la actividad del farmaco : Progesterona testosterona.

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BIOTRANSFORMACIN
Concepto :  Bioinactivacin: Disminucin o perdida total de la actividad farmacolgica


por medio de la biotransformacin (destoxicacin) * Frmaco activo a frmaco menos activo. Acido acetilsaliclico a acido gentsico. * Frmaco activo a frmaco inactivo. Isoniazida a acetilisoniazida * Frmaco con actividad mltiple o producto con actividad selectiva . Fenilbutazona a oxifenbutazona * Cambios de las propiedades fisico-qumicas: fisicoSulfonamidas a sulfonilamidad acetiladas insolubles.
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BIOTRANSFORMACIN
 

El metabolismo de un frmaco se divide esencialmente en dos perodos: 1) METABOLISMO DE PRIMER PASO O PRESISTMICA: Los frmacos administrados por Va Oral, pueden o no, sufrir biotransfor macin a nivel del lumen y de la pared gastrointestinal, debiendo atrave sar el sistema porto-heptico y el hgado. Si el frmaco es extensamente depurado por el hgado, solo una fraccin de la dosis alcanzar la circulacin sistmica sin ser alterada. 2) METABOLISMO SISTMICO: Es el que sufre el frmaco al ingresar al sistema circulatorio sistmico general, el mismo ocurre en los tejidos perifricos.
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BIOTRANSFORMACIN


SITIOS DE BIOTRANSFORMACIN :
A. RGANOS ..a.1. Hgado a.2. Otros : tubo digestivo, pulmn, piel, rin, cerebro,ejido graso. B. LOCALIZACION CELULAR ..Enzimas solubles , retculo endoplsmico liso (fraccin microsomal) mitocondrias , lisosomas C. LOCALIZACIN EXTRACELULAR : Enzimas solubles.

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Dentro de la clula, la actividad metabolizante est en:

Retculo endoplsmico. Citosol. Mitocondrias. Membrana nuclear. Membrana citoplasmtica.

Las enzimas metabolizantes de frmacos se denominan tambin microsmicas, ya que por mtodos de estudio se condensan en estructuras de membrana, los MICROSOMAS microvesculas.
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BIOTRANSFORMACIN

    

Formas de citocromos P-450

En la actualidad ya se han caracterizado ms de 150 formas diferentes, que constituyen una superfamilia gentica. Las formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamente representadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamferos, Se agrupan en familias y subfamilias. De las 30 familias descritas, 10 corresponden a los mamferos, se han caracterizado entre 25 y 30 citocromos P-450 en la especie humana. punto de vista funcional, las familias de citocromo P-450 se dividen en dos tipos: a) las involucradas en la sntesis de esteroides y cidos biliares . b) las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobiticas.
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Formas de citocromos P-450

Los procesos metablicos de los frmacos utilizan slo unas pocas formas de citocromo P-450, siendo las formas CYP2D6 y CYP3A4 , CYP3A4 representa el 60 % del total de citocromo P-450. Variacin interindividual en el modo e intensidad con que tanto los sustratos endgenos como los xenobiticos son metabolizados. Polimorfismo gentico de los citocromos P-450 (farmacogentica)
CYP1A1 metaboliza gran cantidad de hidrocarburos policclicos aromticos CYP1A2 responsable de la activacin metablica de numerosas sustancias mutgenas y carcingenas: aflatoxina B1, aminas y arilaminas heterocclicas, gran heterogeneidad de expresin en el hgado humano; es rpidamente provocado en fumadores.

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BIOTRANSFORMACIN
Theophylline Caffeine Procarcinogens Phenacetin Paracetamol Aflatoxin B1 R-Warfarin Haloperidol Clamipamine Diazepam Tolbutamide Diclofenac Phenytoin S-Warfarin Hexobarbital 5HT-R Antagonists Proton Pump Inhibitiors

Fluoxetine Cisapride Ondansetron Ritonavir Lidocaine Cyclophosphamide Midazolam Carbamazepine Proton Pump Inhibitors Ethinylestradiol

Cortisol Erythromycin Nifedipine Ethylmorphine Cyclosporin Testosterone

Aflatoxin B1

Carbamazepine Tolbutamide Antipyrine Ibuprofen R-Warfain

Cyclophosphamide Barbiturates Testosterone

Chloroxazone Nitrophenol

Coumarin

Modelo del citocromo p450

Cyclophosphamide Halothane MAO-Inhibitors Phenothiazines

Diazepam S-Mephenytoin Proton Pump Inhibitors

Metoprolol Codeine Dextromethorphan Debrisoquine Bufuralol Sparteine Chlorpromazine

Amitriptyline Fluoxetine Methadone Imipramine Clozapine

Isoenzimas del citocromo p450 que metabolizan a los inhibidores de bomba de protones y a otros frmacos de uso frecuente. Las isoenzimas que depuran a los IBPs son principalmente CYP2C19 y CYP3A4. Otros frmacos tambin son metabolizados por estas isoenzimas y pueden producir interacciones con medicamentos
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BIOTRANSFORMACIN

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BIOTRANSFORMACIN
 

TIPOS DE BIOTRANSFORMACIN:

Reacciones de :
 FASE I (No sintticas)
Oxidaciones , Reducciones, Hidrlisis.


FASE II (sintticas)
Conjugaciones.

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T03fi 02. if

   

Fase I y II de la biotransformacin de los productos qumicos.

Se lleva a cabo habitualmente en etapas consecutivas, donde intervienen numerosos enzimas de fase I, como el sistema citocromo P450 o epxido hidrolasas En cada etapa intervienen distintos grupos enzimticos codificados por genes especficos. AGT: Transferasas del cido glucurnico; GST: transferasas del glutation; NAT: N-acetil transferasas. La fase I puede generar metabolitos reactivos (electrfilos, radicales libres), con apetencia por dianas celulares FZM / ....

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BIOTRANSFORMACIN
FASE I (No sintticas)
Se la realiza en el retculo endoplsmico (RE), gracias a la accin de enzimas (MICROSOMAS), son enzimas del SISTEMA DE OXIDASA DE FUNCIN MIXTA del SISTEMA DEL CITOCROMO P-450. Estn en estrecha relacin con una protena de membrana (REDUCTASA DE NADPH). La reductasa de flavoprotenas contiene cantidades similares de mononucletido de flavina y adenina, y es la fuente de electrones (e-) para las reacciones. La interaccin entre las protenas del sistema P-450 y la reductasa de NADPH estn facilitadas por la bicapa lipdica. En el hombre hay 12 pares de genes del citocromo P-450.
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Ciclo de funcionamiento de sistema p450 microsomal (oxidasa de funcin mixta) que resulta en la oxidacin de numerosos substratos exgenos.
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BIOTRANSFORMACIN

REACCIONES DE FASE I (no sintticas ) (no

OXIDACIONES .
Pentobarbital Fenobarbital Fenacetina Anfetamina Cloropromazina Malatin Halotano a hidroxipentobarbital. a parahidroxifenobarbital. a acetominofenol a fenilacetona a Sulfxido de Cloropromazina a Malaxn a cido trifluoroactico.
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- Hidroxilacin aliftica. - Hidroxilacin aromtica - Desalquilacin - Desaminacin - Formacin de Sulfxidos - Desulfuracin - Desulfuracin

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BIOTRANSFORMACIN


REACCIONES DE FASE I (no sintticas ) (no

OXIDACIONES .
a a hidroxipentobarbital.
R CHOH CH3 R CH2 CH3

- Hidroxilacin aliftica. - Hidroxilacin aromtica

Pentobarbital Fenobarbital

parahidroxifenobarbital.

- Desalquilacin

Fenacetina
R NH CH3 R O C2H5 R S CH3

acetominofenol
R NH2 + HCHO R OH + CH3 CHO R SH + HCHO

- Desaminacin

Anfetamina
CH3

fenilacetona
R CH2 CO CH3 + NH3

R CH2 CH NH2

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BIOTRANSFORMACIN


REACCIONES DE FASE I (no sintticas )

OXIDACIONES .
Sulfxido de Cloropromazina - Formacin de Sulfxidos Cloropromazina a

- Desulfuracin

Malatin

Malaxn

- Oxidacin e hidroxilacin de aminas:

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BIOTRANSFORMACIN

REACCIONES DE FASE I (no sintticas )



Oxidaciones extramicrosmicas
R CH2OH R COOH

Alcohol y aldehdo-deshidrogenasas: oxidan diversos alcoholes y aldehdos

Monoaminooxidasas (MAO):flavoprotenas mitocondriales destacan: las que oxidan la noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas.
R CH2 NH2 R CHO + NH3

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Tipos de reacciones oxidativas catalizadas por el sistema citocromo p450 en el hgado u otros . tejidos.


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TIPO DE BIOTRANSFORMACIN ENZIMTICA :
FASE I (No sintticas) b.- Reducciones .b..Nitrorreduccin : Cloranfenicol a cloranfenicol reducido

Azorreduccin :

Sulfamidocrisodina a sulfanilamida

Carbonilorreduccin : Hidrato de cloral a tricloroetanol

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BIOTRANSFORMACIN TIPO DE BIOTRANSFORMACIN ENZIMTICA
FASE I (No sintticas) c.- Hidrlisis : c.Desesterificacin : Procana a cido p-aminobenzoico (PABA) y dietilaminoetanol pDesamidacin : Lidocana a dietilglicina y dimetilalanina.

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BIOTRANSFORMACIN TIPO DE BIOTRANSFORMACIN ENZIMTICA :
FASE II (Sintticas) : a.- Formacin de glucornidos : Cloranfenicol a glucornido de cloranfenicol
UDPGA + R OH UDP + R O glucurnido

b.- Conjugacin con aminocidos : Conjugacin con glicina : cido saliclico a cido salicilrico.

c.- Metilacin : En el nitrgeno (N) : Noradrenalina a adrenalina En el oxgeno (O) : Noradrenalina a metanefrina En el azufre (S) : 6-mercaptopurina a6-metiltiopurina
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FASE 2 : Conjugacin de metabolitos resultantes de la fase I con productos del metabolismo intermediario

Conjugacin con cido glucurnico: una de las habituales reacciones dotoxificadoras de Fase II
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La fase 2, habitualmente detoxificadora, conjuga los metabolitos resultantes de la fase I con productos del metabolismo intermediario como el glutation

Glutation: tripptido utilizado como cofactor en numerosas reacciones detoxificadoras. Presenta adems distintas funciones biolgicas como protector de membrana y regulador de cistena.


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BIOTRANSFORMACIN


FASE 2 . CONJUGACIN desactivadora, genera conjugados, como los derivados de la N-acetilcistena, inertes y fcilmente eliminables dada su elevada hidrosolubilidad

Conjugacin con glutation y eliminacin del producto txico en forma de derivados inertes de la N-acetilcistena. El balance entre bioactivacin de Fase I y desactivacin de Fase II crtico en la gnesis de la toxicidad.


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Un malfuncionamiento de esta fase II o el agotamiento de cofactores para la conjugacin, aspecto decisivo en la hepa totoxicidad de productos como el paracetamol, en los que la toxicidad se encuentra mediada por la interaccin de me tabolitos reactivos resultantes de una bioactivacin de fase I con determinadas protenas hepticas

Metabolismo y bioactivacin del paracetamol hasta formar un metabolito electrfilo (Nacetilbenzoquinoneimina).



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BIOTRANSFORMACIN TIPO DE BIOTRANSFORMACIN ENZIMTICA : FASE II (Sintticas) :

d.- Acetilacin : Isoniazida a acetilisoniazida e.- Sulfatacin : Estradiol a sulfato de estradiol f.- Sntesis de tiocinato : cianuro a tiocinato g.- Formacin de cido mercaptrico

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BIOTRANSFORMACIN
I .- Induccin e Inhibicin enzimtica a.- Induccin enzimtica : a.a.1. Incremento en la biotransformacin : aumento en la sntesis de protenas y cofactores .
Inductor Fenobarbital Tabaco Rifampicina Enzima inducida Hidroxilasa Desmetilasa Oxidasas Substrato Fenobarbital Imipramina Warfarina Consecuencias Tolerancia Efectos antidepresor disminudo Efecto anticoagulante disminupido
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BIOTRANSFORMACIN
I .- Induccin e Inhibicin enzimtica b.- Inhibicin enzimtica : b.a.1. Decremento en la biotransformacin :

disminucin en la sntesis de protenas y cofactores o por inhibicin de enzimas metabolizantes.

Inhibidor
Metronidazol Neostigmina Isocarboxazida Cimetidina

Enzima inhibida
Dehidrogenasa aldehdica AcetilAcetil-colinesterasa MAO Oxidadas

Substrato
Acetaldehdo Acetilcolina Aminas bigenas Diazepam

Consecuencias
Intolerancia al alcohol Efectos colinrgicos Efecto adrenrgicos por tiramina Somnolencia, ataxia
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BIOTRANSFORMACIN
Factores que influyen en la biotransformacin:
1.1.- Fisiolgicos: edad, sexo, embrazo, raza, estado nutricio, idiosincrasia, especie. 2.- Farmacolgicos : Interacciones medicamentosa, con alimentos, 2.contaminantes ambientales (derivados de petrleo, Pb., pesticidas clorados) 3.- Patolgicos : Insuficiencia heptica y/o renal, fiebre, desnutricin. 3.FZM /