Farmacología de los antimicrobianos

Dr. Alex Díaz Molina.

Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
 Definiciones
• Quimioterapia:
• Término acuñado por Erlich a principios del siglo XX para describir el
uso de compuestos químicos sintéticos para destruir agentes infecciosos

• Antimicrobiano:
• Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su
crecimiento o destruyéndolos.

•Antibiótico:
• Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos,
principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad
de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos
 BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA

1.- Toxicidad selectiva:

Se debe obtener una actividad máxima sobre el MO, sin afectar al
huésped. Esto es indispensable para la utilización en la clínica.

2.- Especificidad:
Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su
capacidad de unión a un sitio específico de la bacteria.

3.- Potencia biológica:

Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la acción específica (Se
refiere a la < [ ] capaz de tener la acción requerida).
 Definiciones

Concentración inhibitoria mínima (CIM)

Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el

crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de
incubación

Concentración bactericida mínima (CBM )

Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la

densidad de población bacteriana
Efecto Post-antibiótico
 Clasificación de los antibióticos

1.- Según su origen.

2.- Según su actividad sobre los MO.

3.- Según su espectro de acción.

4.- Según su mecanismo de acción.

5.- Según su estructura química.

 Clasificación de los antibióticos:
(Según su origen)

• Biológicos (Naturales):
Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina,
Cloranfenicol).

• Semisintéticos:
Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por
organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).

• Sintéticos:
Generados mediante síntesis química (Ej: Sulfas).
 Clasificación de los antibióticos:
(Según su actividad sobre los MO)

Bacteriostáticos:
Inhiben el crecimiento del microorganismo.

Bactericidas:
Matan a los microorganismos sin necesidad
de destruirlos o lisarlos.

Bacteriolíticos:
Matan a los microorganismos por lisis.
 Clasificación de los antibióticos:
(Según su espectro de acción)

• Espectro reducido:
Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de
bacterias

Ej: Macrólidos: cocos Gram (+)

Gentamicina: bacilos Gram (-)

• Espectro amplio:
Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de
importancia clínica.

Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+)
Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)
Espectro de acción de varios antimicrobianos
 Clasificación de los antibióticos:
(Según su mecanismo de acción)

1.- Alteran la síntesis de la pared celular

• B-lactámicos: Impiden la transpeptidación del peptidoglicán por

inactivación de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP ó

proteínas de unión a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas).

• Glicopéptidos: Inhiben la transglicosilación del peptidoglicán

durante la síntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej:

Vancomicina)
 Clasificación de los antibióticos:
(Según su mecanismo de acción)

2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmática.

• Antibacterianos que actúan como detergentes catiónicos (Ej:

Polimixina).

• Antifúngicos que actúan sobre los esteroles de la pared de los

hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)

 Clasificación de los antibióticos:
(Según su mecanismo de acción)

3.- Alteran o inhiben la síntesis de proteínas a nivel del ribosoma:

• Aminoglicósidos: Actúan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de
iniciación de la traducción (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina).
• Tetraciclinas: Actúan sobre la unidad 30S desestabilizando la unión del
tRNA al ribosoma.
• CAF: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad
peptidiltransferasa.
• Macrólidos: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la translocación (Ej:
Eritromicina).
• Lincosamidas: Actúan sobre la unidad 50S impidiendo la formación de
enlaces peptídicos (Ej: Clindamicina).
 Clasificación de los antibióticos:
(Según su mecanismo de acción)

4.-Que inhiben la síntesis de DNA

• Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para
replicar DNA). Ej: Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacino.

5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario

• con este mecanismo impide la síntesis de purinas y pirimidinas.
• Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que
transforma PABA  ác. fólico.
• Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que
transforma ác. fólico  ác. folínico
Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos
 Clasificación de los antibióticos:
(Según su estructura química)
- lactámicos: Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos

 Aminoglicósidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina,

netilmicina, kanamicina, amikacina

 Macrólidos: Eritromicina, claritromicina, azitromicina

 Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina

 Galactopéptidos: Vancomicina, teicoplanina

 Quinolonas: Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino,

Levofloxacino, Gatifloxacino.

 Tetraciclinas: Tetraciclina, aureomicina, terramicina

 Cloranfenicol
Clasificación de los antibióticos:
(Según su estructura química)

Estructura de los b-lactámicos

 Resistencia bacteriana a los antibióticos

• Los mecanismos de resistencia dependen del mecanismo

de acción y del sitio blanco que presenta el antibiótico

• En la mayoría de los casos, la resistencia a antibióticos

está asociada a la presencia de plásmidos de resistencia y
otros elementos genéticos móviles (transposones,
integrones)

• En un gran porcentaje, el fenotipo de resistencia a

antibióticos es transferible de una bacteria a otra. Esto
favorece el aumento de la resistencia en la población
bacteriana
Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los
antibióticos

• Disminución de la permeabilidad bacteriana

• Modificación o reemplazo del sitio blanco

para el antibiótico.

• Inactivación enzimática del antibiótico

(ruptura o modificación de la estructura).

• Expulsión activa (“Eflujo”).

La resistencia a un antibiótico puede ser multifactorial

Ej.: Resistencia a b-lactámicos

• Producción de B-lactamasas.

• Alteración en las PBPs regulares.

• Nueva PBP resistente a B-lactámicos.

• Cambios en las porinas.

• No activación de enzimas autolíticas.

 Identificación del microorganismo

•Infecciones documentadas:
documentadas se realiza a través de los diferentes

métodos microbiológicos (exámenes directos, cultivos, PCR,

serología,etc.)

•Infecciones clínicamente documentadas:

documentadas en función de la

historia clínica, examen físico y estudios complementarios.

 Antibiograma - Prueba de sensibilidad
En caja Petri se incuba MO + ½ de cultivo, en la superficie del agar se colocan
discos impregnados con [ ] conocida de atb. Después se ven halos de crecimiento
alrededor (discos). < halo > resistencia.
Bacteria
Clasificación Gram
Síntesis de Mureína
o peptidoglican

• Polímero de naturaleza

glucopeptídica.

• Única estructura

bacteriana con

consistencia mecánica

apreciable (responsable

de la forma y de resistir

la lisis osmótica).
 Aeróbicas Gram-Positivo

COCCI BACILLI
clusters - Staphylococci Bacillus sp.
pares - S. pneumoniae Corynebacterium sp.
cadenas - group y viridans Listeria monocytogenes
streptococci Nocardia sp.
pares y cadenas -
Enterococcus sp.
 Aeróbicas Gram-Negativo

COCCI BACILLI
Moraxella catarrhalis E. coli, Enterobacter sp.
Neisseria gonorrhoeae Citrobacter, Klebsiella sp.
Neisseria meningitidis Proteus sp., Serratia
Haemophilus influenzae Salmonella, Shigella
Acinetobacter, Helicobacter
Pseudomonas aeruginosa*
 Anaerobios

“Sobre el Diafragma” “Bajo el Diafragma”

Peptococcus sp. Clostridium perfringens,
Peptostreptococcus sp. tetani, and difficile
Prevotella Bacteroides fragilis,
Veillonella disastonis, ovatus,
thetaiotamicron
Actinomyces
Fusobacterium
 Otras Bacterias

 Bacterias Atipicas
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae or hominis
Chlamydia pneumoniae or trachomatis
 Espiroquetas
Treponema pallidum (sífilis)
Borrelia burgdorferi (Lyme)
 Bacteria por Sitio de Infección
Boca Piel/Tejido blando Hueso y cartílago
Peptococcus S. aureus S. aureus
Peptostreptococcus S. pyogenes S. epidermidis
Actinomyces S. epidermidis Streptococci
Pasteurella N. gonorrhoeae
Gram-negative rods

Abdomen Tracto Urinario Respiratoio Alto

E. coli, Proteus E. coli, Proteus S. pneumoniae
Klebsiella Klebsiella H. influenzae
Enterococcus Enterococcus M. catarrhalis
Bacteroides sp. Staph saprophyticus S. pyogenes

Respiratorio Bajo Respiratorio Bajo Meningitis

Comunitario Hospital S. pneumoniae
S. pneumoniae K. pneumoniae N. meningitidis
H. influenzae P. aeruginosa H. influenza
K. pneumoniae Enterobacter sp. Group B Strep
Legionella pneumophila Serratia sp. E. coli
Mycoplasma, S. aureus Listeria
Chlamydia
Farmacología de los -Lactámicos

Dr. Alex Díaz Molina.

Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
 Antibióticos -lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de -lactamasas
 Descubrimiento de la penicilina

Descubrimiento 1928
Aislamiento 1932
Estructura 1945
Síntesis total 1959

Sir Alexander Fleming.

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular
-lactámicos.
Estructura
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular.
-lactámicos. Mecanismo de acción
PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de
transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.
 Mecanismo de Acción

• Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por unión

de la penicilina a las (PBP)

• Al inhibirse las PBPs de acción transpeptidasa, se inhibe la

síntesis de peptidoglican.

• Es bactericida.
 -lactámicos sobre las PBPs

a) Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción.

b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos

de fijación: interacción fármaco-receptor.

c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.

Clasificación de las penicilinas
Continuación
 Farmacocinética

• Absorción: se administran principalmente por vía PE.

– Los que son por v.o. tienen una absorción variable.

• Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas.

– Bien por varios tejidos, a excepción de SNC (inflamación).

• Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin metabolizar.

– La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos

de filtración y de secreción tubular activa.
 Penicilinas
v/s
Espectro de acción
 Penicilinas Naturales
(penicilina G, penicilina V)

Gram-positivo Gram-negativo
pen-susc S. aureus Neisseria sp.
pen-susc S. pneumoniae
Group streptococci Anaerobios
streptococci viridans Sobre el diafragma
Enterococcus Clostridium sp.
Otros
Treponema pallidum (sífilis)
 Penicilinas Resistente
a Penicilinasas
(nafcilina, oxacilina, meticilina)

NO actúan sobre S. aureus resistente (SAMR)

Gram-positivo

S. aureus meticilina-sensible (SAMS)

Group streptococci

Streptococo viridans
 Aminopenicilinas
(Ampicilina, Amoxicilina)

Actividad sobre aerobios gram-negativos

Gram-positivo Gram-negativo
pen-susc S. aureus Salmonella, Shigella
Proteus mirabilis +/- E. coli
Group streptococci L- H. influenzae
viridans streptococci Listeria monocyt.
Enterococcus sp.
 Carboxipenicilinas
(carbenicilina, ticarcilina)

Incremento de actividad contra aerobios

gram-negativo resistente

Gram-positivo Gram-negativo
marginal Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
+/- E. coli
L- H. influenzae
Enterobacter sp.
Pseudomonas aeruginosa
 Ureidopenicilinas
(piperacilina, azlocilina)

Gram-positivo Gram-negativo
viridans strep Proteus mirabilis
Group strep Salmonella, Shigella
+/- Enterococcus E. coli
L- H. influenzae
Anaerobios Enterobacter sp.
Buena actividad Pseudomonas aer.
Serratia marcescens
+/- Klebsiella sp.
 Dosificación

• Dosificación de un antibiótico y en el intervalo de

administración hay que tener en cuenta muchos factores.

– Farmacológicos vs bacteriológicos.

– Norma general se acepta que el intervalo de

administración debe ser:

• 4 veces la T ½ en infecciones graves

• 6 veces la T ½ para infecciones de gravedad moderada.

Tabla orientadora
 Reacciones Adversas
• INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%

• HIPERSENSIBILIDAD
Reacciones inmediatas : (antes de 1 h)
Prurito a shock anafiláctico

Mediadas por IgE

Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h)
Urticaria, angioedema
broncoconstricción (IgM - IgG)
Reacciones tardías :
Erupciones cutáneas, fiebre.
Sd. Steven Johnson.
Enfermedad del suero.
Anemia hemolítica mediada por IgG.
 Reacciones Adversas

• 5% de los pacientes
desarrollará una reacción de
hipersensibilidad (ácido
peniciloico).
• Rash - reacción más común.
50% no tiene rash recurrente.
• Ampicilina – provoca rash en
50-100% de los pacientes con
mononucleosis.
 Reacciones Adversas

• G-I:
– Diarreas por sobreinfección (oportunistas como el CD).
  Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y
carbenicilina.
• Hematológicas:
– Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas
antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).
• Nefritis intersticial:
– > F con meticilinas.
• Encefalopatía:
– Cursa con mioclonías y convulsiones clónicas o T-C de
extremidades.
– Depende de [Penicilinas en LCR]
Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactámicos

• Bloqueo de transporte.

• Modificación de los sitios de

acción.

• Producción de B-lactamasas.
Resistencia
 Antibióticos -lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de -lactamasas
Cefalosporinas
 Cefalosporinas

En el año 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacionó la

buena salud de los bañistas de las aguas
contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de
Cerdeña, con la acción de ciertos MO productores
de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el
hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de
las cefalosporinas
Estructura
 Clasificación y espectro de Actividad de Cefalosporinas

• Se dividen en 4 grupos o “Generaciones”

– Hongo produce cefalosporinas P. N y C.
– A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino
cefaloporánico.
– Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas
cefalosporinas.
• Esta división se basa en:
• Actividad antimicrobiana
• Resistencia a B-lactamasas
Cefalosporinas: Generaciones
 Cefalosporinas: Primera Generación

• Buena actividad sobre aerobios G (+).

• Acción limitada a pocos aerobios G (-).
•  actividad contra anaerobios.

Gram-positivo Gram-negativo
S. Aureus (SAMS) E. coli
S. Pneumoniae (SPPS) K. pneumoniae / H. Influenzae
Group streptococci M. Catharrhalis
viridans streptococci P. Mirabilis
Cefalosporinas: Generaciones
 Indicaciones cefalosporinas de Primera generación

•• Profilaxis
Profilaxis quirúrgica
quirúrgica en
en cirugía
cirugía ortopédica,
ortopédica, torácica
torácica
yy abdominal.
abdominal.

•• Infecciones
Infecciones urinarias
urinarias

•• Infecciones
Infecciones de
de piel
piel yy tejidos
tejidos blandos.
blandos.

Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc.

 Cefalosporinas: Segunda Generación

• En general, son levemente < activos aerobios G (+) y >

activos aerobios G (-).

• Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H.

Influenzae, M. Catarrhalis.

• Existen algunos representantes que tienen actividad

sobre anaerobios
 Cefalosporinas: Segunda Generación

Gram-positivo Gram-negativo
meth-susc S. aureus E. coli
pen-susc S. pneumoniae K. pneumoniae
Group streptococci P. mirabilis
viridans streptococci H. influenzae
M. catarrhalis
Neisseria sp.
 Cefalosporinas: Segunda Generación

• Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).

– Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad

anaerobios

– Anaerobios

• Bacteroides fragilis

• Bacteroides fragilis group

Cefalosporinas: Generaciones
 Cefalosporinas: Tercera Generación

• < actividad contra aerobios G (+).

• > actividad contra aerobios G (-).

• Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios

G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas

• Aumentan la posibilidad de resistencia a -lactamasas

 Cefalosporinas: Tercera Generación

• Aerobios Gram-negativo
– E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis
– H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al
productor de b-lactamasa); N. meningitidis
– Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.
– Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia
– Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)
Cefalosporinas: Generaciones
 Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación

• Meningitis por G (-).

• Infecciones génito-urinarias.

• Sepsis pélvica o abdominal.

• Osteomielitis y artritis séptica.

• NAC.

• Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).

• Sepsis por Pseudomonas.

 Cefalosporinas: Cuarta Generación

• Espectro se acción más amplio

• G (+): similar a Ceftriaxona
• G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas
aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa
• Estabilidad frente a -lactamasas

• Disponible: Cefepima
 Reacciones adversas

• 5-10% sensibilidad cruzada

con pacientes alérgicos a
penicilinas
• 1-2% reacciones de
hipersensibilidad propias a
las cefalosporinas.
• Amplio espectro de
infecciones oportunistas
(candidiasis, C. difficile).
Farmacocinética
 Antibióticos -lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de -lactamasas
 Monobactámicos

 Aztreonam se enlaza preferencialmente a la

PBP3 de aerobios G (-).
  actividad contra G (+) y anaerobios
 Gram-negativo
 E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S.
marcescens.
 H. influenzae, M. catarrhalis
 Enterobacter, Citrobacter, Providencia,
Morganella
 Salmonella, Shigella
 Pseudomonas aeruginosa
Farmacocinética

Dosis
 Antibióticos -lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de -lactamasas
Carbapenem

• Espectro de acción mucho más

amplio que otros antimicrobianos.
• Actividad contra aerobios y
anaerobios gram-positivo y gram-
negativo.
• Bacterias no cubiertas:
• SAMR, VRE, staph coagulasa-
negativa, C. difficile, S.
maltophilia, Nocardia
Farmacocinética

Dosis
 Inhibidores de b-lactamasas

• Carecen de actividad antibacteriana propia

• Inhiben competitivamente a las b-lactamasas
• Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas
 Inhibidores de b-lactamasas

• Existen las siguientes combinaciones

– Amoxicilina + ác. Clavulánico

– Ampicilina + sulbactam