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FARMACOLOGÍA DE

LA DIABETES
MELLITUS
DR. JUAN ARMANDO SANTILLÁN MARTIN
DOCENTE
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
UNIVERSIDAD NACIONAL “PEDRO RUIZ GALLO”
OBJETIVOS

- Comprender el mecanismo de acción de la


Insulina e Hipoglicemiantes orales

- Conocer los fármacos utilizados en el tratamiento


de la Diabetes Mellitus

- Comprender las acciones farmacológicas de


Insulina e Hipoglicemiantes orales
DIABETES MELLITUS

Diabetes significa sifón

Mellitus significa dulce como la miel


Thomas Willis
(1621-1671)
La extirpación del páncreas produce diabetes en perros

Oskar Minkowsky
(1858-1931)
DEFICIENCIA ABSOLUTA O
RELATIVA DE LA INSULINA

DIABETES

Alteraciones del
HIPERGLUCEMIA GLUCOSURIA
Metabolismo de
Glucosa,
Proteínas y
Lípidos
Síntomas de la diabetes

POLIFAGIA
(hambre excesiva)

POLIURIA
(exceso de orina)

POLIDIPSIA
(sed excesiva)
“La Diabetes ha surgido en
este siglo como un problema
de salud pública que ha
alcanzado
proporciones de pandemia”

(Boletín oficial OMS - 1996 -)


Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1

Predisposición Mecanismo destrucción


Predisposición Genética
Genética
de las células beta

Genes
Genes ligados
ligados al
al locus
locus HLA
HLA

Factores
Factores Ambientales
Ambientales
Respuesta
Respuesta Inmune
Inmune aa
células Infección
Infección Viral
células beta
beta normales
normales oo alteradas
alteradas Viral
y/o
y/o
Daño
Daño directo
directo aa células
células beta
beta
Ataque
Ataque Autoinmune
Autoinmune
DESTRUCCIÓN
DESTRUCCIÓN DEDE CELULAS
CELULAS BETA
BETA

Diabetes
Diabetes del
del Tipo
Tipo II
DIABETES MELLITUS:
FISIOPATOLOGÍA
….
- Las células siguen hambrientas de glucosa, por lo que se
producen las siguientes reacciones bioquímicas, que lo único
que hacen es aumentar más la glicemia:
. Glucogenolísis
. Gluconeogénesis
. Lipólisis: ácidos grasos ---- acidosis metabólica
cuerpos cetónicos – cetonemia, cetonuria
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Islote
Déficit de insulina

Páncreas célula alfa célula beta


produce produce
exceso de menos
glucagón insulina
Exceso de
glucagón

Menos
insulina

Menos
insulina

Hiperglucemia Músculo y grasa

Hígado

Producción excesiva Resistencia a la insulina (menor


de glucosa captación de glucosa)
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
La resistencia a la insulina y la disfunción progresiva de las
células beta llevan al desarrollo de la Diabetes tipo 2
I II III IV

INSULINA

GLUCOSA
Normal Hiperinsulinemia Hiperglucemia Diabetes tipo 2

El organismo Aumenta resistencia insulina El fallo de la célula beta


compensa la resistencia no compensación completa y el progresivo fallo en
a la insulina aumentando por células beta, los niveles de el control glucémico
la secreción de la misma. glucosa empiezan a subir : llevan a la DM II. aparece
intolerancia a glucosa.

Resistencia a la Insulina
Diabetes Mellitus: criterios de control
Objetivo
Plasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130
Glucemia postprandial (mg/dl) <180
HbA1c (%) <7
Lípidos
LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)
TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7)
HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)
Colesterol (mg/dl) <200
Otros
Tensión arterial mmHg ≤130/80
Consumo de tabaco NO

La American Diabetes Association recomienda HbA1c  7%


La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c  6.5%
Diabetes Mellitus: criterios de control

Sociedad HbA1c Glucemia en Glucemia post-


(%) ayunas (mg/dL) prandial (mg/dL)
ADA <7 < 120 Ninguno

IDF-Europe £ 6,5  108  135

AACE  6,5 < 108 < 140

ADA= American Diabetes Association;


AACE= American College of Endocrinology
IDF= International Diabetes Federation
Diabetes Mellitus: criterios de control

Complicaciones
37% microvasculares
(nefropatía, ceguera)*

Amputación o
43% afección severa de
HbA1c vasos periféricos *

1% 21%
Muertes
relacionadas con
DM*

14% IAM*

* p<0.0001
** p=0.035
12% Ictus**

Diapositiva cedida por Dra. Codina Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES

NO FARMACOLOGICO FARMACOLOGICO

Tratamiento Dietético Insulina


Ejercicio Físico Hipoglucemiantes Orales
Educación Sanitaria
Tratamiento farmacológico de la Diabetes

INSULINA
METFORMINA

SULFONILUREAS

GLITAZONAS

MEGLITINIDAS

ALFA GLUCOSIDASAS

INCRETINAS
Tratamiento farmacológico de la Diabetes

Absorción de HC

Inh. -glucosidasas

Aumento Descenso captación


producción muscular de la
glucosa
hepática Hiperglucemia
de glucosa
Glitazonas
Metformina Metformina
Glitazonas

Secreción Sulfonilureas
inapropiada Meglitinidas
de insulina Insulina
INSULINA
INSULINA

- Polipéptido de peso
molecular = 5800.
- Compuesto de dos
cadenas de
aminoácidos, que en
total tienen 51
aminoácidos.
INSULINA

51 aminoácidos

CADENA A CADENA B
( 21 Aminoácidos) ( 30 Aminoácidos)

Puentes de
Disulfuro
(83
aa)

(109 aa)
RECEPTOR DE LA INSULINA
Glucoproteína de la membrana celular.
PM 360 000
Función : Reconocimiento e interacción con la insulina.
Estructura similar a las Inmunoglobulinas: dos
subunidades alfa y dos beta.
GLUCOSA EN SANGRE

Glucosa en la sangre La Célula

Insulina

La insulina es la llave que permite que el azúcar entre en


las células del cuerpo.
DIABETES TIPO I

La Celula

Glucosa

Sin insulina, la glucosa no puede entrar en la célula.


FUENTES DE ELABORACION DE INSULINA
(ORIGEN)

1. Insulina Bovina
2. Insulina Porcina
3. Insulina Humana:
. I H Sintética
. I H Recombinante
INSULINA BOVINA

Posee tres diferentes


- Es la más usada componentes en la
- Es más alergénica secuencia de
aminoácidos:
- Los aminoácidos 8 y
10 en la cadena A.
- El aminoácido 30 en
la cadena B.
INSULINA PORCINA

- Es parecida a la insulina humana.

- Difiere en el aminoácido 30 de la cadena β.

- Es menos alergénica que la Bovina


INSULINA HUMANA SINTÉTICA O
SEMISINTÉTICA

La insulina humana sintética se


prepara a partir de la insulina
porcina, reemplazando el
aminoácido 30 de la cadena β
alanina en el cerdo, por treonina
componente de la insulina humana
natural endógena.
Es menos alergénica que las
anteriores.

Son idénticas a la insulina producidas endógenicamente por el


páncreas endocrino, no solo en su estructura sino también en su
farmacología
Insulinas disponibles

Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración


Ultrarrápidas
Aspart 10-18 min 1-3h 3-5h
Lispro 15 min 60- 90 min 2-5h
Análogos

Rápida
Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5-6h
Intermedias
NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h
NPL 1-2 h 6h 14-20h
(Lispro protamina)
Mezclas
Aspart + Aspart 15 min 16-20h
protamina
Lispro + NPL 15 min 14-20h
Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h
Lentas/prolongadas
Glargina 1-2 h Sin pico 24-26h
Detemir 1-2 h Sin pico 16-20h
Curvas de acción de las insulinas

Análogos de acción ultrarrápida


(insulina aspart, insulina lispro)
0 2 4 6 8
Horas

Insulina de acción rápida o regular


0 2 4 6 8
Horas

Insulina de acción intermedia


0 2 4 6 8 (isofánica)
Horas

Análogos de acción prolongada


0 2 4 6 8 (insulina glargina, insulina detemir)
Horas
Curvas de acción de las insulinas

Aspart, Lispro

Regular Insulina retardada


NPH
Glargina, Detemir
Análogos de accion rápida

Insulina Lispro e Insulina Aspart

Ventajas respecto de la insulina regular:

- Efecto hipoglucemiante más precoz  mejor control glucemia postprandial

- Menor duración de acción  menor incidencia hipoglucemias postprandiales

- Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente


antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o
inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo
para el paciente.

Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.


Insulinización: barreras

Paciente
Médico
Organización sanitaria
Insulina
Insulinización: barreras

• Paciente
 Miedo al pinchazo
 Insulina = droga
 Marca al paciente como “enfermo”
 Complejidad del tratamiento
 Hipoglucemias
 Reduce la calidad de vida

• Médico
- Inyección en vez de fármaco oral
- Miedo a complicaciones
- Muchos preparados
- Tiempo
- Es un tratamiento especializado
Insulinización: barreras

• Organización sanitaria
 Tiempo
 Enfermería de apoyo
 Educación complementaria
 Material de autoanálisis adicional
 Apoyo familiar y/o social

• Insulina
- Requiere aprendizaje de la técnica de inyección
- Material de inyección
- Cuidados de asepsia
- Almacenaje adecuado
- Riesgos de mala dosificación
- Muchos preparados de insulina
- 1, 2, 3… inyecciones al día
ANTIDIABETICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES

A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA


• Sulfonilureas
• Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA


• Biguanidas
• Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA


• Inhibidores alfa-glucosidasa
SULFONILUREAS

• Eficacia :

- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea


sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
máxima dosis efectiva

- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl

- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %

• Seguridad:

- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga


 clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más
recomendable utilizar gliclazida o glipizida

• Si insuficiencia renal leve  gliquidona


• Si insuficiencia hepática leve  glipizida
SULFONILUREAS

Duración (h) Dosis inicial Dosis máxima


(mg/día) (mg/día)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15 80 320
12-24 30 120
GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120
GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
MEGLITINIDAS

Repaglinida y Nateglinida

- Comienzo de acción rápido (30 min)


- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) 
facilita el horario de las ingestas.

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)


REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16
NATIGLINIDA 30-60 360

(1)
1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a
las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado


MEGLITINIDAS

EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.

• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por


lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares
de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”

EN COMBINACIÓN:

“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”


MEGLITINIDAS

EN COMBINACIÓN:

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a


nivel basal de HbA1c
• Efectos secundarios similares

Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y


metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
BIGUANIDAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)


METFORMINA 850 3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS


• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal
GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)


ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45

ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)


ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45

EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y
rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos
comparadores metformina y sulfonilureas.

SEGURIDAD:
GLITAZONAS

SEGURIDAD

RIESGO DE
FRACTURAS ÓSEAS
en mujeres,
procedente del
análisis de los datos
del estudio ADOPT y
PROactive, de
rosiglitazona y
pioglitazona
respectivamente.
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos % Fracturas Grupos de % Fracturas
tratamiento tratamiento
2,47 fracturas por cada 100
mujeres año tratados con Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
rosiglitazona y 1,9 con Metformina 5,09% Placebo 2,5%
pioglitazona
Glibenclamida 3,47%
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)


ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:


glucemia basal: 25-30 mg/dl
reducción glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%

- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales

SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
Limitaciones de los actuales tratamientos

Sulfonil- Inh.- glu-


Insulina Metformina Glitazonas
ureas cosidasas

Hipoglucemia

Efectos adversos GI

Acidosis láctica

Aumento de peso

Edema

 transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales

Baja tasa respuesta


Eficacia
monoterapia
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

Iniciar tratamiento con 1 ADO

HbA1c<7% HbA1c≥7%

OK Combinar 2 ADOs

HbA1c<7% HbA1c≥7%

OK
Añadir Combinar
insulina 3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
EASD- ADA DM 2 (2006)

HbA1c<7%
CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7%
durante 6 meses.

OK

+ HbA1c≥7% +
+
SULFONILUREA INSULINA BASAL (NPH) + GLITAZONA
FARMACO ORAL

+ HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% +


GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL SULFONILUREA

+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
INCRETIN MIMÉTICOS
Incretinas
GLP-1 y GIP
 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1)


GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

 Mantienen el control glucémico aumentando la producción de


insulina y disminuyendo la producción de glucagon en
respuesta a una elevación de la glucemia.

 Estudios experimentales in vitro han demostrado que las


incretinas tienen un papel importante en la replicación de las
células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la
relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es
desconocido.
Incretinas

 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en


comparación con la vía IV)

 El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada


dependiente de glucosa

 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las


incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de


manera significativa
Fisiología de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007


Fisiología de las incretinas: GLP-1

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007


Fisiología de las incretinas

GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent


insulinotropic peptide)

• Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el


intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina


dependiente de glucosa dependiente de glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón de
forma dependiente de glucosa

• Suprime la producción hepática de


glucosa
• Potencia la proliferación y la • Potencia la proliferación y la
supervivencia de la célula beta en supervivencia de la célula beta en
modelos animales e islotes humanos las líneas celulares de los islotes
aislados

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.
Fisiología de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

Degradación
rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos

MECANISMO DE ACCION NUEVO


Fármacos incretin miméticos

A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV

– Exenatida
– Liraglutida
Degradación
rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos

B) Inhibidores de la DPP- IV

– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina
Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV

 La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su


utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones

UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!


Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

 Sitagliptina (Januvia©, MSD)


 Dosis: 100 mg /día
 Via oral
 Terapia combinada
 Efecto neutro sobre el peso
 Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%
 Efectos secundarios
 Nausea,dolor abdominal, diarrea
 Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)

 Contraindicado en IR severa
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los


agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.

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