CASOS

CLÍNICOS
SINDROME DE GILBERT
SÍNDROME DE DUBIN JOHNSON
CASO CLINICO 1
J.C.V. es un estudiante de medicina de 23 años de edad que decide donar sangre para un paciente hospitalario.
Al momento de tomarle una muestra para hacer algunos exámenes previos, el laboratorista le informa que su suero
está algo ictérico, por lo que finalmente se decido no utilizar su sangre.
 
El estudiante preocupado por el hallazgo del suero consulta a un médico internista, quien le hace un
interrogatorio (anamnesis) y el examen clínico respectivo. Nació de parto normal (eutócico) de padres no
consanguíneos, su crecimiento y desarrollo fueron normales, con excepción de un cuadro de apendicitis aguda del
que fue operado cuando tenía 11 años, no registra mayores antecedentes patológicos. Comentó que cuando
estudiaba el curso de semiología un compañero le observó sus conjuntivas oculares y le dijo que las notaba algo
amarillas. También reportó que cuando tomaba paracetamol por algunos días presentaba nauseas, vómitos y
dolor en el hipocondrio derecho.
 
El examen clínico mostró un buen estado general, afebril, hidratado y con un casi imperceptible tinte
ictérico a nivel de las conjuntivas oculares. No se palpaban hígado ni bazo. El resto del examen clínico
completamente normal. Orina resulto de características normales. 
Los exámenes de laboratorio que se le practicaron al día siguiente de la consulta dieron los
siguientes resultados: Hemoglobina 15,3 g %, glicemia 89 mg %, bilirrubina sérica total 2.70 mg %,
bilirrubina sérica directa 0.41 mg %, bilirrubina sérica indirecta 2.29 mg %, colesterol sérico 167 mg
%, actividad TGP sérico 23 U/L, actividad TGO 32 U/L, la actividad de fosfatasa alcalina fue informada
como normal, recuento de leucocitos 7,800 cel/mm3, con una fórmula dentro de los límites normales. La
radiografía y ecografía abdominal no dio anormalidad alguna. No se encontró bilirrubinuria (coluria). 
En los dos días posteriores se le practicó la determinación de las bilirrubinas séricas luego de
someterlo por un día a una dieta de 400 Kcal y se le obtuvieron los siguientes resultados: Bilirrubina
sérica total 3.45 mg %, bilirrubina directa 0.45 mg % y bilirrubina indirecta 3.0 mg %.
 J.C.V. continuó llevando una vida normal, asistiendo a sus controles mensuales en donde se
le repitieron algunos análisis con los siguientes resultados:

  Primera 30 días 60 días 90 días

consulta
Bilirrubina Total mg % 2.70 2.55 1.80 2.50
Bilirrubina Directa mg% 0.41 0.41 0.38 0.40
Bilirrubina Indirecta mg% 2.29 2.14 1.42 2.10
Actividad TGP U/L 23 ----- ----- 18
Actividad TGO U/L 32 ----- ----- 29

J.C.V. es actualmente médico endocrinólogo, goza de buena salud y está anictérico. Las
determinaciones de bilirrubinas séricas que regularmente se le practican, nunca superan los 3
mg % en el caso de la bilirrubina total y siempre tubo predominio de la bilirrubina indirecta.
El Síndrome de Gilbert Es un trastorno de curso benigno que
se manifiesta a partir de la segunda década de la vida y afecta con más frecuencia a
los varones (relación hombres/mujeres: 4/1).
 
El principal síntoma es la aparición de ictericia sobre todo en épocas de mucho
estrés, fiebre, esfuerzo físico, ayunos prolongados, consumo de alcohol o
enfermedades infecciosas como la gripe.

Fatiga, Debilidad Dolor Abdominal

Lo más característico es que la bilirrubina total está aumentada a expensas de la

bilirrubina no conjugada o indirecta, pero la bilirrubina conjugada o directa está en
niveles prácticamente normales. Las cifras de bilirrubina total se encuentra
generalmente entre 2 y 4 mg/dl rara vez supera los 5 mg/dl, el valor normal es 1
mg/dl.
La patogenia se basa en una disminución de la expresión del gen
UGT1, no por alguna mutación en el mismo, sino debido a la presencia
de nucleótidos supernumerarios (TA) en la región promotora del gen,
en el extremo 5’.

El gen contiene dos bases extras (TA) en las cajas TATA, determinando
que la secuencia sea A(TA7)TAA en lugar de la normal A(TA6)TAA, lo
que determina la menor expresión del gen en estos pacientes. Esta
expansión de nucleótidos reduce la expresión de la UDP-
glucuroniltransferasa hasta en un 30%, disminuyendo así la
conjugación hepática de bilirrubina.
Esto se suma a otras alteraciones del metabolismo de la bilirrubina como la menor captación
hepática por alteración de las proteínas ligandinas (glutatión S-transferasa) y la hemólisis
compensada que está presente en el 50% de los pacientes afectos de Síndrome de Gilbert.
Aunque la herencia se consideraba de tipo autosómico recesivo con penetrancia y
expresividad variable; se han descrito casos heterocigotos (herencia autosómico dominante)
en numerosos estudios. Por esto podemos decir que la enfermedad sigue un patrón de
herencia variable.
 
Un rasgo característico de este síndrome, que facilita el diagnóstico, es el aumento de la
bilirrubina sérica tras el ayuno, debido a la disminución del procesamiento de la bilirrubina
plasmática. La prueba diagnóstica (test del ayuno) consiste en someter al paciente a una dieta
hipocalórica de 400 calorías/día durante 24 horas determinando la bilirrubina basal y tras el
ayuno. Se considera positivo si la bilirrubina total aumenta 15 µmol sobre la basal o se
observa un aumento mayor del 100% de la bilirrubina basal. Si la prueba del ayuno es
positiva, se puede confirmar el resultado tratando al paciente con Fenobarbital. Este fármaco
induce la actividad de la UDP-glucuronil transferasa y se emplea a dosis de 2 a 5 µg/kg/día
durante 5 días con lo que se deben normalizar los valores de bilirrubina.
 SINDROME DE GILBERT
https://www.youtube.com/watch?v=trlAubKMTiY&feature=emb_rel_pause
CASO CLINICO 2
L.J.C. es un varón de 28 años de edad que consulta en un hospital de especialidades por presentar ictericia
conjuntival e hiperbilirrubinemia dese hace 11 años. Durante este tiempo le practicaron diversos análisis de
laboratorio cuyos resultados se muestran en la siguiente tabla, donde también se muestran las pruebas de los
marcadores virales. El diagnóstico que se manejó durante ese tiempo fue erróneamente el de hepatitis.
 
En la última atención medica se le midió la excreción urinaria coproporfirina total encontrándose un valor
de 45 mg/24 hrs (V.N. 25 a 250mg/24 hrs), pero con disminución de la de tipo III. La ecografía abdominal
reveló hígado de característica normal, al igual que vesícula biliar y colédoco. Se hizo una laparoscopia
abdominal y se observó el hígado de superficie normal, pero de color negruzco y se aprovechó para tomar una
muestra que al ser estudiada por cortes histológicos se demostró la presencia de un pigmento
intracitoplasmático de color negro. Las tinciones con PAS, PERLS y ácido rubiánico resultaron negativos.
La prueba de la bromosultaleina fue practicada días después resultando normal a
los 30 minutos, pero a los 45 minutos aumentó la retención a un 26 % (V.N. 3 a 10
% de retención a los 30 y 45 minutos de la administración).

Con estos resultados el paciente fue diagnosticado como portador del Sindrome
de Dubin Johnson y se dispuso controles médicos cada cierto tiempo y análisis de
laboratorio para pruebas hepáticas, cada año.
DUBIN JOHNSON
 Pruebas Año 2000 Año 2004 Año 2011
Hematocrito 45 % 44 % 43 %
Hemoglobina ( g % ) 15.5 14.3 14.4
Leucocitos (cel/mm3) 8,300 7,100 6,700
Glicemia ( mg % ) 91 78 88
Creatinina sérica ( mg % ) 1.2 0.9 0.7
Colesterol sérico ( mg % ) 190 162 175
Bilirrubina sérica Total ( mg % ) 2.4 3.2 2.6
Bilirrubina Indirecta ( mg % ) 0.6 1.0 0.5
Bilirrubina Directa ( mg % ) 1.8 2.2 2.1
Actividad TGP U / L 23 24 26
Actividad TGO U / L ) 29 32 28
Activ. Fosfatasa Alcalina (V.N. 25 – 85 U/L) 63 58 60
Activ. GGT (V:N: menos de 37 mu/ml.) 28 27 27
Proteínas séricas totales ( g % ) 7.2 7.2 7.1
ABsAg      
Antinucleo IgM   Negativo  
IgM anti HVA   Negativo  
Anti HCV   Negativo  
 El Síndrome de Dubin-Johnson
Corresponde a una alteración en el metabolismo hepático de la
bilirrubina que se transmite con carácter autosómico recesivo y que
es de rara observación. Se caracteriza por una hiperbilirrubinemia
crónica a predominio conjugado: los pacientes tienen alteraciones
en el transporte hepatobiliar de sales no biliares de aniones
orgánicos. Últimamente se ha mostrado que es causada por una
mutación en el transportador canalicular no específico de aniones
orgánicos o proteína 2 (MRP2) asociada a la resistencia a
multidrogas. Esta proteína mediatiza el transporte de un amplio
rango de compuestos, incluyendo xenobióticos y su función es ATP
dependiente.
 ALTERACIONES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO HEPÁTICO DE LA BILIRRUBINA
  Síndrome de Gilbert Síndrome de Crigler Najar I Síndrome de Crigler Najar II Síndrome de Dubin Johnson Síndrome de Rotor
           
Incidencia Más del 7 % de la población Muy rara infrecuente infrecuente Muy rara
           
Patrón hereditario Autosómica dominante? Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva
           
Defecto en el Disminución de la actividad de la Ausencia de la actividad de la Marcada disminución de la Alteración de la excresión de Alteración de la excresión de
metabolismo de la glucuronil transferasa.(70%) Glucuronil Transferasa (GT) actividad GT bilirrubina conjugada (BD) bilirrubina conjugada (BD)
bilirrubina Menor captación

           
Concentración de BT: menor o igual a 3 mg %. BT: mayor de 20 mg %. Todo como BT: Hasta 20 mg %. Todo como BT: De 1 a 25 mg %. Generalmente BT: De 1 a 20 mg %. Generalmente
bilirrubinas séricas Predominio de Bilirrubina Bilirrubina Indirecta Bilirrubina Indirecta menos de 7 mg % El 60 % como BD menos de 7 mg % El 60 % como BD
  Indirecta
 
           
Coluria No No No Si Si
           
Evolución, pronóstico   Muerte en la infancia con Usualmente buena, rara vez   Usualmente buena
Buena Kernicterus Kernicterus Usualmente buena
           
Prueba de la bromosulfo Discretamente anormal (menos     Alterada (Retención mayor del 25% a Marcadamente alterada (retención
leina (BST) del 15% de retención a los 45 Usualmente normal Usualmente normal los 45 min.) mayor al 30% a los 45’)
min.)
           
        Presencia introcitoplasmática de un  
Histología hepática Normal Normal Normal pigmento marrón negruzco Normal

           
Respuesta al fenobarbital Si No Si Mínima Desconocida

           
  Clínica y laboratorio Respuesta al Clinica y Laboratorio Falta de Clínica y Laboratorio. Respuesta al Clínica y laboratorio. Prueba de la Clínica y laboratorio. Prueba de la
Diagnóstico ayuno? respuesta al fenobarbital fenobarbital BST. Biopsia hepática BST. Biopsia hepática