FARMACOLOGÍA II -ANTIBIOTICOS

Ciclo 2020-0

Mg. Francisco Javier Ramírez Cruz

 Observaciones
• Verificar la ausencia de criterios de “no prescripción”,
como alergias, teratogenicidad y contraindicaciones severas.
• Verificar el conocimiento sobre el proceso de uso del medicamento, concretamente debe
profundizar en el conocimiento sobre:
 Características farmacoterapéuticas
(indicación, precauciones, etc…).
 Uso del medicamento
(cuánto, cuándo, cómo debe tomarlo,…haciendo hincapié en el manejo y la administración del
medicamento).
 Indicadores, análisis, o riesgos que el paciente deba conocer
para asegurar que utilizará correctamente el medicamento.
 Comprobar la existencia de otros tratamientos o problemas de salud
para evaluar la compatibilidad con el nuevo tratamiento.
Uso apropiado de antibióticos y resistencia bacteriana. 2014
Uso apropiado de antibióticos y resistencia bacteriana. 2014
Especificidad del mecanismo de acción

• Es obligado que reúnan la doble condición de ser eficaces a dosis

bajas y selectivos en su acción, de modo que produzcan el efecto
inhibidor deseado sobre los microrganismos sin producir lesión al
huésped.
• El origen de esta toxicidad selectiva radica en las diferencias
existentes en las estructuras y/o las vías del metabolismo entre las
células eucariotas y las procariotas, lo que procura dianas sensibles a
la acción específica de los antimicrobianos.
• Bacteriostático el efecto inhibidor del crecimiento de los
microrganismos, es reversible, ya que cuando cesa la acción del
fármaco, puede recuperarse el metabolismo.

• Bactericida los antimicrobianos que interfieren en estructuras o

funciones esenciales para la vida del microrganismo tienen un efecto
bactericida, que es irreversible.
 Espectro de actividad

Efecto postantibiótico:

• Si se efectúa un seguimiento de la cinética de crecimiento de

microrganismos expuestos a la acción de antimicrobianos durante
períodos determinados de tiempo, es posible comprobar la
persistencia en la inhibición del crecimiento bacteriano de los
supervivientes en medio libre de antibiótico.
• Este efecto postantibiótico es variable en su duración, dependiendo de
la combinación microrganismo-antimicrobiano que se trate, y se ha
utilizado como referencia para ensayar nuevas pautas de dosificación.
Espectro de actividad

• La resistencia natural o intrínseca de algunos microrganismos frente a

determinados antimicrobianos es el principal factor condicionante del
espectro o alcance de agentes potencialmente afectados por el
fármaco.
• Este espectro se modifica como consecuencia de la selección y la
difusión de mecanismos adquiridos de resistencia, pero constituye un
factor de referencia útil para orientar las posibles indicaciones de un
antimicrobiano determinado.
Aspectos terapéuticos

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Antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared celular

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Betalactámicos.
• Su actividad antibacteriana está ligada a la presencia del anillo
betalactámico.

• Según la naturaleza de la molécula heterocíclica asociada se distinguen

dos grandes grupos: penicilinas, con un anillo tiazolidina (penemes,
oxapenemes, carbapenemes), y cefalosporinas, con un anillo
dihidrotiazina (cefemes, cefamicinas, oxacefemes, carbacefemes).

• Los monobactámicos están constituidos por un anillo betalactámico

monocíclico.
Mecanismo de acción
• Producen una inhibición de la síntesis de la pared celular como
consecuencia de su unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP)
esenciales. Este bloqueo se sigue de lisis por efecto osmótico o por la
activación de enzimas autolíticas de la propia bacteria (efecto
bactericida).
• Las PBP son ectoproteínas con actividad transpeptidasa y
transglucosidasa que se unen de forma covalente a los betalactámicos
debido a la analogía estructural que presentan estos antibióticos con
el sustrato natural de estas enzimas, el residuo acil-D-alanil-D-alanina.
• Aunque no han de penetrar la membrana citoplasmática para unirse a
sus dianas específicas, los betalactámicos deben atravesar la pared
celular.
• En las bacterias grampositivas su difusión se lleva a cabo de forma
pasiva.
• Por el contrario, en las bacterias gramnegativas deben atravesar la
membrana externa, que, por su carácter hidrófobo, plantea
dificultades al paso de moléculas hidrófilas. La presencia de
auténticos canales proteicos, las porinas, resulta esencial para
franquear esta estructura.
• Existen diferencias en el número y la afinidad de distintos
betalactámicos por las PBP de diferentes especies bacterianas que
justifican variaciones en la actividad intrínseca de estos
antimicrobianos y en su efecto.
• Para llevar a cabo su actividad requieren que las bacterias se
encuentren en fase de crecimiento, por lo que no deben asociarse a
antibióticos bacteriostáticos. Inducen un efecto postantibiótico corto
en bacterias grampositivas y, excepto los carbapenemes, tienen un
efecto postantibiótico nulo o insignificante sobre bacterias
gramnegativas.
• Este dato obliga a respetar con rigor los intervalos de administración
entre dosis. Aunque son predominantemente bactericidas, en
infecciones por cocos grampositivos, se ha descrito el fenómeno
denominado tolerancia, que se define como la existencia de una CBM
muy superior a la CIM y que se atribuye a la selección de mutantes
deficientes en sistemas autolíticos. Probablemente, las dosis altas
destinadas a conseguir niveles muy superiores a la CIM del
microrganismo reduzcan la selección de estas subpoblaciones.
Mecanismos de Resistencia
• La resistencia adquirida a los betalactámicos puede obedecer a tres
mecanismos distintos:
• a) impermeabilidad de la pared por mutaciones que afectan la
síntesis de proteínas de membrana externa o del lipopolisacárido de
bacterias gramnegativas;
• b) modificación de la afinidad de las PBP por el antibiótico; este
mecanismo, aunque no exclusivo, es más frecuente en los
grampositivos y puede deberse a la modificación de una PBP
preexistente que reduce su afinidad por el antibiótico, al aumento
en la producción de una PBP esencial que necesita entonces
cantidades muy superiores de antibiótico para su saturación, o a la
síntesis de una nueva PBP con una reducida afinidad por el
betalactámico pero capaz de suplir la función de una o varias PBP
esenciales, y
• c) hidrólisis del anillo betalactámico por acción de betalactamasas,
el cual es, sin duda, el mecanismo más frecuente y ex-tendido de
resistencia a los betalactámicos y en el que influye la gran dispersión
que han alcanzado los genes codificadores de su síntesis, que
pueden encontrarse integrados en el cromosoma, en plásmidos y en
transposones. Los mecanismos de transferencia horizontal de
material genético posibilitan la difusión de plásmidos y
transposones no sólo entre cepas de la misma especie sino incluso
entre géneros diferentes.
• De acuerdo con su espectro de inactivación, las betalactamasas se
han subdividido en dos grandes grupos, penicilinasas y
cefalosporinasas.
• Mutaciones puntuales en los genes que codifican betalactamasas
plasmídicas clásicas han dado origen a un grupo nuevo y creciente,
el de las betalactamasas de espectro ampliado, que incluye
oxiiminobetalactamasas, cefamicinasas y carbapenemasas.
• Las cefalosporinasas cromosómicas se encuentran en bacterias
gramnegativas y su síntesis está sometida a un sistema regulador
complejo. Las cefalosporinasas cromosómicas inducibles se
producen en pequeña cantidad, pero su síntesis puede
incrementarse en presencia de un antibiótico que inhibe el represor
involucrado en la regulación de la síntesis enzimática. Con una
frecuencia menor es posible seleccionar mutantes cromosómicas
establemente desreprimidas que ya no dependen de la presencia de
un antibiótico inductor para sintetizar la betalactamasa.
Antibióticos inhibidores de la síntesis proteica

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Síntesis de proteínas
Tetraciclinas.

• Actúan sobre una fase muy inicial de la síntesis proteica. Se unen a la

proteína S 16 de la subunidad ribosómica 30 S, impidiendo la unión
del formilmetionil-tRNA con el sitio P del ribosoma. Además,
producen un bloqueo del sitio A que impide la iniciación-elongación
de la cadena polipeptídica. Su efecto es bacteriostático y tienen un
espectro amplio.
Tetraciclinas.
• El mecanismo de resistencia más difundido, mediado por genes
localizados en plásmidos y transposones, depende de la síntesis de
proteínas de membrana que bombean el antibiótico del interior del
citoplasma impidiendo alcanzar concentraciones inhibitorias.
• La síntesis de un inhibidor citoplásmico que protege al ribosoma de la
unión de tetraciclina es un mecanismo menos frecuente.
Recientemente se ha señalado un tercer mecanismo que implicaría
una modificación química (oxidación) del antibiótico
Aminoglucósidos
• La combinación de su interferencia sobre la síntesis proteica y las
alteraciones provocadas en la membrana justifican su acción
bactericida. La penetración inicial de estos antibióticos a través de la
membrana es muy escasa; las moléculas que consiguen penetrar se
unen a receptores proteicos de la subunidad 30 S e interfieren en la
unión del mRNA con los ribosomas, provocando errores en la lectura
del código genético, que llevan a la formación de complejos
anormales en la iniciación y se traducen en la síntesis de proteínas
anómalas.
Aminoglucósidos
• Las proteínas no funcionales sintetizadas se enclavan en la membrana
formando canales que permiten el paso de nuevas moléculas de
aminoglucósidos; se crea un estado de excitación en la membrana
que cataliza el transporte activo y garantiza elevadas concentraciones
intracelulares del antimicrobiano.
Aminoglucósidos
• La anaerobiosis interfiere en el mecanismo de penetración y explica la
inactividad de estos antimicrobianos sobre microrganismos y
condiciones anaerobios. Tienen un notable efecto postantibiótico, en
el que se basan nuevas pautas de dosis que amplían los intervalos de
administración entre dosis más elevadas, sin mayor riesgo de
nefrotoxicidad u ototoxicidad.
Aminoglucósidos

• El mecanismo de resistencia más frecuente depende de la producción

de enzimas modificantes capaces de inducir reacciones de
fosforilación (fosfotransferasas) o adenilación (nucleotidiltransferasas)
sobre radicales hidroxilo y reacciones de acetilación (acetilasas) sobre
radicales amino. La modificación inducida interfiere en el transporte
del aminoglucósido, que no puede atravesar la membrana.
Aminoglucósidos
• La existencia de diferentes dianas en la molécula de distintos
aminoglucósidos guarda relación con el perfil de inhibición de las
enzimas. La síntesis de estas enzimas es constitutiva, y su amplia
difusión depende de su codificación por genes ubicados en plásmidos
y transposones.
Aminoglucósidos
• Con menor frecuencia la resistencia depende de mutaciones
cromosómicas que afectan la diana (proteínas o RNA ribosómico), el
transporte (respiración) o la penetración (proteínas de membrana
externa).
Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas.

• Aunque diferentes en su estructura química, tienen un mecanismo de

acción parecido. Penetran en el citoplasma por difusión pasiva y se
unen a la subunidad ribosómica 50 S interfiriendo en la síntesis
proteica en diferentes momentos según el antimicrobiano
considerado.
Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas.

• Producen un bloqueo del metabolismo que afecta el crecimiento y la

división y, si se mantiene, puede permitir la activación de sistemas
autolíticos. Por tanto, su efecto, primariamente bacteriostático, puede
ser bactericida, dependiendo de su concentración en el foco, el
agente, la densidad de la población microbiana y la fase de
crecimiento.
Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas.

• A pesar de existir numerosos mecanismos mediadores de resistencia,

la mayoría de las cepas resistentes sintetizan metilasas que inducen
un cambio conformacional en el rRNA 23 S. Esta modificación
enzimática de la diana reduce la afinidad antibiótico-ribosoma y
confiere resistencia constitutiva o inducible. Menos frecuentes son las
mutaciones ribosómicas que afectan a diferentes proteínas diana (L4,
L22, 30 S).
Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas.

• De origen plasmídico, pero poco extendida entre microrganismos

susceptibles a este grupo de antimicrobianos, es la resistencia
secundaria a modificación enzimática, mediada por esterasas, 2’-
fosfotransferasa y glucosilasa en macrólidos, nucleotidilasas en
lincosamidas y acetiltransferasa o hidrolasa en estreptograminas.
Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas.

• Finalmente, la resistencia puede deberse a la síntesis de proteínas

que, funcionando como bombas de eflujo, mantienen
concentraciones intracelulares de antibiótico inferiores a las
requeridas para unirse a los ribosomas.
Cloramfenicol (amfenicoles)

• Produce una interrupción de la síntesis proteica en la subunidad 50 S,

inhibiendo la función peptidiltransferasa a la par que interfieren en el
sitio A del ribosoma.
Cloramfenicol (amfenicoles)

• El mecanismo más importante de resistencia es la inactivación

enzimática por acetiltransferasas de naturaleza plasmídica o
cromosómica, y la producción de la proteína Cml A, codificada por el
integrón In 4. Mutaciones que afectan la permeabilidad tienen menor
importancia clínica.
Antibióticos inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos

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Rifamicinas.

• Tras fijarse a una de las subunidades de la RNA-polimerasa

dependiente del DNA, bloquean la transcripción del código genético.
• La resistencia se debe siempre a mutaciones cromosómicas de la
diana y tiene una frecuencia elevada.
Sulfamidas y trimetoprima

• Interfieren en la síntesis del ácido fólico y derivados por inhibición

competitiva con los sustratos naturales de las enzimas
dihidropteroatosintetasa (sulfamidas) y dihidrofolato-reductasa
(trimetoprima). El bloqueo de esta vía metabólica interfiere en la
síntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminoácidos aminados.
• El cotrimoxazol debe su acción a un bloqueo secuencial sinérgico
sobre la misma vía metabólica, esencial para la síntesis de ácidos
nucleicos en células procariotas.
Sulfamidas y trimetoprima
• La resistencia a sulfamidas por mutaciones cromosómicas puede
deberse a hiperproducción del sustrato y a la síntesis de
dihidropteroatosintetasa con baja afinidad por sulfamidas o en
cantidad anormalmente elevada. La síntesis de una enzima
suplementaria insensible a sulfamidas puede tener también origen
plasmídico.
Sulfamidas y trimetoprima
• En el caso de la trimetoprima se han descrito al menos nueve tipos de
dihidrofolatoreductasas no susceptibles a la inhibición por este
antimicrobiano y codificadas por plásmidos o transposones. La
auxotrofia en timina o timidina, la impermeabilidad, la producción
aumentada de la enzima diana o la síntesis de una nueva enzima de
baja afinidad por la trimetoprima son otros tantos mecanismos de
resistencia que surgen por mutaciones cromosómicas.
Quinolonas.

• Actuando sobre la DNA-girasa, interfieren en la replicación del DNA

bacteriano.
• Este sistema enzimático desempeña un papel esencial en los
procesos de enrollamiento y desenrollamiento del DNA y su bloqueo
provoca roturas en zonas no adecuadas, fallos en el cierre de éstas y
síntesis de proteínas anormales, consecutiva a las alteraciones
inducidas en el DNA.
Mecanismo de accion.-
ADN girasa deshace el
superenrrollamiento positivo
e introduce un
superenrrollamiento negativo

Doble hélice Doble hélice súper enrollada

Quinolonas.

• Las nuevas quinolonas fluoradas han ampliado notablemente tanto

el espectro como las indicaciones de su utilización, son rápidamente
bactericidas y tienen efecto postantibiótico.
 Quinolonas.
• Aunque no se ha descrito resistencia transferible, hay al menos tres
mecanismos mediadores de resistencia cromosómica a quinolonas.
• El más importante obedece a mutaciones en la subunidad A de la DNA
girasa y confiere resistencia de alto nivel a las quinolonas clásicas y de
bajo nivel a fluoroquinolonas.
• La resistencia puede deberse también a mutaciones que afectan la
permeabilidad y confieren resistencia a antimicrobianos no
relacionados y a un mecanismo de eliminación activa de quinolonas del
interior de la bacteria.