Saccharomyces boulardii CNCM-I

745 en Disbiosis y Diarrea Asociada

a Antibióticos

Aldo Maruy Saito

Pediatra Gastroenterólogo
Lima-Perú
 Agenda
• Antibióticos y Alteraciones de la
Microbiota Intestinal
• S boulardii CNCM-I745 y regeneración
de Microbiota
• Diarrea Asociada a antibióticos
• S boulardii CNCM-I745 en DAA
• Mensajes a recordar
 Alteraciones de la Microbiota por
Antibióticos

Petersen Ch. and June L. Round Cellular Microbiology Volume 16, Issue 7, pages 1024–1033, July 2014
Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease Charisse Petersen and June L. Round Cellular Microbiology
Volume 16, Issue 7, pages 1024–1033, July 2014
 Potencial secuencia de eventos por uso
de antibióticos

ANTIBIÓTICOS DISBIOSIS ENFERMEDAD

 Tempranas edades  Alteración en la En Etapas tempranas

 Múltiples cursos de homeostasis de la MGI  DAA
 Disminución de En etapas tardías
antibióticos de
especies claves  Obesidad
amplio espectro  Pérdida de diversidad en  Enfermedades alérgicas
la MGI  Enfermedades
 Alteración en la autoinmunes
capacidad metabólica de  Enfermedades
la MGI infecciosas
 Crecimiento de
microorganismos
patógenos
¿Podemos hacer algo?

Probióticos

Becattini S. Trends in Molecular Medicine, June 2016, Vol. 22, No. 6

Saccharomyces boulardii
CNCM-I745
 Objetivos del estudio
• Determinar en voluntarios sanos los efectos
sobre la MI :
• Amoxicilina – Clavulanato (AC)

• Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Sb)

• AC en combinación con Sb
• Determinar los efectos sobre Síntomas GI ( ↑↑
DAA )
 Metodología y Características Basales
•• Un
49solo centro, sanos
voluntarios abierto,(Análisis
randomizado controlado
completo) 18 - 51en
voluntarios sanos30 años) , ♀69% - ♂41%
años (promedio

St: stool sample

 Metodología y Características Basales

48 sujetos completaron el estudio de 49

• Objetivo Primario: Variación de la composición de la
participantes
MI comparado con el basal
12 en cada grupo ( 1 retiro de grupo de Sb)

• Objetivo Secundario:
 Escala de Síntomas GI (GSRS)
 Características de deposiciones

 Análisis : Síntomas y cambios de la

 Resultados

Biplot of Redundancy Analysis

Reduction of the dysbiosis in the group AC + Sb versus AC alone

 Resultados
A-AC induce cambios significativos (↓ o ↑) en varios generos de bacterias
 Importante ↓ de Ralstonia
 ↓ de Roseburia y Ruminococcus
 Significativo ↑ de Parabacteroides ,Escherichia y Enterobacter

Varias de esas alteraciones se mitigan significativamente con Sb

 Significativo ↓ de Ralstonia : totalmente reveritida por Sb
 Significativo ↑ de Parabacteroides,Escherichia: disminuído por Sb
 Roseburia y Ruminococcus (No alteración)

Efecto Selectivo de Saccharomyces boulardii CNCM I-745 sobre las

alteraciones de la microbiota inducida por A-AC
Resultados

Diarrea Score de Síntomas

Resultados

Escherichia
 Resultados

La reducción de la proliferación de Escherichia se

asocia con una reducción significativa de la DAA
 Conclusiones

La administración de A-AC : Disbiosis

•  de la prevalencia de Roseburia

•  sobrecrecimiento de Escherichia

• Saccharomyces boulardii CNCM I-745 + A-AC:

• Limita la disbiosis inducida por antibióticos:

 proliferación de Escherichia

• Mitiga la ocurrencia de DAA

Cambios en la MI después del tratamiento con
Saccharomyces boulardii CNCM I-745
Cambios en la MI después del tratamiento con
Saccharomyces boulardii CNCM I-745
Cambios en la MI después del tratamiento con
Saccharomyces boulardii CNCM I-745
Cambios en la MI después del tratamiento con
Saccharomyces boulardii CNCM I-745
Cambios en la MI después del tratamiento con
Saccharomyces boulardii CNCM I-745
 Disbiosis causada por antibióticos
efectos de Saccharomyces boulardii CNCM I-745

Población microbiana
durante el tratamiento
antibótico

Sb CNCM-I745 después
de tratamiento antibiótico

Sb CNCM-I745 durante el
tratamiento antibiótico.

Sb CNCM-I745 durante y
despues del tratamiento
antibiótico.

Moré, Margret I., Alexander Swidsinski. Clinical and Experimental Gastroenterology 11 (2015): 237
 ….Encontramos que ratones obesos y con DBT2 tratados con SB exhibieron
reducción de peso, grasa, esteatosis hepática y grado de inflamación…..
SB induce cambios en la composición de la MI en fila, familia y género.
Hallamos que los cambios en la MI en respuesta al uso de SB se correlacionaron con
diferentes respuestas metabólicas en el huésped.
…. Encontramos que SB incrementa la abundancia relativa de Bacteroidetes y
disminuye la abundancia relativa de Firmicutes y Proteobacterias lo que podría
explicar los efectos protectores del SB
 Potencial secuencia de eventos por uso
de antibióticos

ANTIBIÓTICOS DISBIOSIS ENFERMEDAD

 Tempranas edades  Alteración en la En Etapas tempranas

 Múltiples cursos de homeostasis de la MGI  DAA
 Disminución de En etapas tardías
antibióticos de
especies claves  Obesidad
amplio espectro  Pérdida de diversidad en  Enfermedades alérgicas
la MGI  Enfermedades
 Alteración en la autoinmunes
capacidad metabólica de  Enfermedades
la MGI infecciosas
 Crecimiento de
microorganismos
patógenos
 Diarrea Asociada a Antibióticos

• Diarrea se reporta como 7% de reacciones

adversas a drogas

• Más 700 drogas implicadas : 25% antibióticos

Beniwal RS, Dig Dis Sci 2003; 48: 2077

Vanderhoof J, J of Pediatr 1999; 135: 564
Arvola T, Pediatrics 1999; 104: e
 Diarrea Asociada a Antibióticos

•• Se
Endefine
1978 como
Clostridium difficile
la diarrea se identifica
inexplicable como
asociada
el agente causal
temporalmente de CPM
al uso de ATB
• Cuadro reconocido desde la década del ´50 al
• comenzarse
La presentación puede
a utilizar ser temprana:
antibióticos 2-7
de amplio días,
espectro.
o tardía:
• Se 2-8 semanas
consideraba leve hastadespués de que eltratados
que los pacientes
antibiótico
con hayapresentaron
clindamicina sido descontinuado
colitis
pseudomembranosa (CPM)

McFarland LV. Future Microbiol 2008;3(5):563–78

Bergogne-Berezin E, 2000; 16(4):521-526.
 Diarrea Asociada a Antibióticos

• Frecuencia: 5- 39% y en brotes en hospitales

puede llegar al 60%.
• Niños de 11 a 40 %
• Cualquier antibiótico
• Similar en ATB utilizado EV o VO

Bartlett. NEJM 2002;346:334-9.

McFarland LV. Future Microbiol 2008;3(5):563–78
 Factores de Riesgo
Dellahuésped:
De droga
• Extremos de la vida: < 6 y > 65 años
• Amplio espectro de DAA
Antecedente
Alta eliminación biliar
• Enfermedades GI crónicas ( Colon Irritable,
Uso prolongado
celiaquía,etc)
Cursos repetidos
• Terapias
Tiempo de estadía en el hospital
combinadas
• Cirugía mayor o gastrointestinal
• Utilización de SNG
Mc Farland. Ann Med Interne: 1998; 149:261-266 .
 DAA y Antibióticos

Turck et al - Revue Internationale de Pédiatrie 2001; 309:23-29. Beaugerie et al, Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(7):905-912
 Diarrea Asociada a Antibióticos
ANTIBIÓTICOS

Disminución de Ácidos
de cadena corta

Aumento de Osmosis
luminal

Alteraciones de unión
enterocitos

Disrrupción de la MI
Microbiota Normal
normal por exposición
a antibióticos
Aumento de
Inflammación
Disminución de la MI
normal y proliferación
de bacterias (e.g., C difficile)

DIARREA

Bouhnik Y. Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology. Paris; 2009:181-197.

 Espectro clínico de la DAA

LL Tem Aparic
Tard prana: 2 ión
M ía: 2 ó3
a8 días
sem
ana
S s
 Diagnóstico
• Diarrea inexplicable mas aún si tiene factores de
riesgo y ha tomado antibióticos “recientemente”

• Infección por C. difficile en pacientes

hospitalizados en quienes la diarrea se presenta
mas de 3 días después de la admisión

Kim H, et al. Detection of Clostridium difficile toxin A/B genes by multiplex real-time PCR for the diagnosis of C difficile infection. J Med Microbiol 2012;61:274-77.
Colitis Pseudomembranosa
ENDOSCÓPICO
 Diagnóstico
• En caso de colitis pseudomembranosa, es
decisivo detectar C. difficile

• Enzima immunoensayo: Método para detectar

toxinas A y B

• PCR detección de toxina A y B: 96% sensitividad

y 100% especificidad
Kim H, et al. Detection of Clostridium difficile toxin A/B genes by multiplex real-time PCR for the diagnosis of C difficile infection. J Med Microbiol 2012;61:274-77.
 Tratamiento
• A la fecha no hay una guía apropiada de
manejo
• Las estrategias actuales incluyen:
• Suspender el ATB si es posible
• Restringir el uso de ATB de “alto riesgo”
• Uso de ATB específicos si se conoce la
etiología

McFarland LV, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20(1):43-50.

 Tratamiento
CACD Leve o Moderada:
• Metronidazol
Evolución500 mg 3 v/ día por 10 a 14 dias.
• Salvo cepa NAP1/BI/027 resistente: Vancomicina
oral• 125
El mg
80%4de
v/día por 10 responden
pacientes to 14 días. bien
• El 20% restante puede desarrollar
Severa:
recurrencia500
• Vancomicina: quemgpersiste
oral, 4por varios años
veces/día por 10 a
a pesar
14 dias. de tratamientos
Vancomicina repetidos
se da por VO ( y con ATB
rectal si hay
ileo), con metronidazol EV, si se complica.

Friedman G ,Gastroenterol Clin N Am 41 (2012) 763–779

 Tratamiento
Nuevas Perspectivas

• Antibióticos: ácido fusídico, nitazoxanida,

teicoplanina, rifampicina, rifaximina,
bacitracina, y fidaxomicina.
• Trasplante fecal: eficacia 90%
• ¿¿Probióticos ??
 ¿Probióticos en DAA?
PROBIÓTICOS
ANTIBIÓTICOS

Disrrupción de la flora Disminución de la flora

Flora Normal normal y proliferación
normal por exposición
a antibióticos de bacterias (e.g., C difficile)

Bouhnik Y. Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology. Paris; 2009:181-197 .

 ¿Hay evidencia de la eficacia clínica de los
Probióticos en el tratamiento de la CACD?
• Meta-analysis of probiotics for the treatment of CDAD

SB = S. boulardii; LGG = L. rhamnosus GG; LP = L. plantarum 299v; LA = L. acidophilus; BB = B bifidum

De los 3 probióticos probados, solo S boulardii CNCM I-745 mostró reducción

significativa en recurrencia de CACD

McFarland LV. Meta-Analysis of probiotics for the prevention of Antibiotic Associated Diarrhea and the treatment of C difficile disease. Am J Gastroenterol 2006;101:1-11. 46
 ¿Hay evidencia de la eficacia clínica de los
probióticos en la prevención de CACD?
• Meta-analysis on the role of probiotics in CDAD

Evidencia Clínica de moderada calidad sugiere que probióticos

son seguros y efectivos para prevenir CACD

47
Goldenberg JZ, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children (review). Cochrane Database Syst Rev 2013;31:CD006095.
 Prevención de Diarrea Asociada a
Antibióticos Sb CNCM-I745
• Meta-analysis on the role of S boulardii CNCM I-745 in AAD

 53%
riesgo de DAA

El uso preventivo de S. boulardii CNCM I-745 disminuye el riesgo de DAA 53%

McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol 2010;16:2202-22.
 Recomendaciones Diarrea Asociada a
Antibióticos (DAA)

El uso profiláctico de S. boulardii CNCM I-745 y LGG

han demostrado ser efectivos en la prevención de la
DAA
PEDIATRÍA Y ADULTOS

El uso profiláctico de S. boulardii CNCM I-745 ha

demostrado ser efectivo en la prevención de la DAA
Mapa de susceptibilidad de los
probióticos a los antibióticos)

Neut et Al. Medecine et maladies infectieuses

47.7 (2017): 477-483.
Mapa de susceptibilidad de los
probióticos a los antibióticos)

Neut et Al. Medecine et maladies infectieuses

47.7 (2017): 477-483.
 Mensajes para la casa

• El uso de antibióticos produce cambios en la

composición de la microbiota intestinal.
• Se afecta mas la diversidad que la cantidad y
predominio de patobiontes (Disbiosis)
• Disbiosis se relaciona con DAA , obesidad,
enfermedades infecciosas, autoinmunes,
alérgicas entre otras
 Mensajes para la casa
• La ingesta de Saccharomyces boulardii
CNCM-I745 produce regeneración y cambio
en la composición de la MI
• Saccharomyces boulardii CNCM-I745 es
resistente a los antibióticos
• Guías clínicas de organizaciones mundiales
recomiendan el uso de Saccharomyces
boulardii CNCM-I745 para reducir el riesgo
de DAA y CACD comprobado con un buen
nivel de evidencia
¡ Muchas Gracias por su
atención !