SINDROME DE X FRAGIL

Luis Felipe Rojas

Naira Vargas Galindo
HISTORIA
 1991
• el gen FRM1 fue
identificado
1969
• Hebert Lubs observo
al examen
1943 cromosómico la X
• J. Purdon Martin y frágil, aunque este no
Julia Bell, expusieron fue utilizado
que una forma extensamente hasta
particular de retardo finales de los 70
mental estaba
relacionada con el
cromosoma x
 2001
• Brown y Darnell
profundizaban en la
1995 comprensión del papel
• Feng y colaboradores de esta proteína en el
demostraban la proceso del aprendizaje
1993 importancia del déficit y la memoria.
• Verheij y de la proteína para el
colaboradores desarrollo del sistema
determinaron la nervioso.
proteína asociada al
gen que fue llamada
FMRP
GENÉTICA
 Sindrome de X fragil
En este segmento del gen
encontramos una repetición
Esta expansión resulta en
Esta asociado con un sitio de secuencia CGG, que se
un fracaso para expresar la
frágil en xq27,3 dado por un encuentra normalmente;
proteína codificada por el
cambio en FMR1 pero si hay mas de las
gen FMR1.
normales (expansión) se
causa la patología

La expresión de esta
proteína FMRP, es Gen (FMR1) en el extremo
necesaria para el desarrollo del cromosoma X
neuronal normal

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2199268/
si las secuencias de CGG son:

6-44
normal
45-55
intermedio

55-200
permutación

Mas de 200
MUTACION
• http://www.youtube.com/watch?
v=y1FOEteaM9Q
• http://www.youtube.com/watch?NR=1&v=
9_PEW6ocSNs&feature=endscreen
Gen FMR1 NORMAL

38 KB

consiste en
17 exones

en el exón 12
Esta en la
(en la región
región
no traducida
telomerica del
5’) existe una
cromosoma
repetición del
X: Xq27,3
triplete CGG
 Gen FMR1 NORMAL

Puede ser
Codifica para la encontrado en
proteína del Papel en el Transporte en la los pulmones, los
Ayuda a controlar
retraso mental X desarrollo de la célula: de mRNA riñones, el
al ARNm: se Papel exacto
frágil 1: La sinapsis y la entre el núcleo y hígado y la
utiliza para sigue siendo
proteína aparece neuroplasticidad, áreas de médula espinal,
construir desconocido
en muchos en el aprendizaje ensamblaje de pero con otras
proteínas
tejidos y en todo y la memoria proteínas proteínas
el cerebro llamadas FXR1 y
FXR2
 Gen XIST como regulador
• La función de este es ser un regulador
interno para identificar la metilación
• Esta metilación es contraria a la de FMR1
 FMRP

Es transportadora del núcleo al citoplasma

Se ha mostrado que es una proteína de unión a m RNA, q

regula las proteínas sinápticas y las asociadas al citoesqueleto

Es represor de la traducción, de específicos mensajes

Regula la vía mGluR y otras vías

 PREMUTACION
Tiene un patogenia molecular diferente, lo niveles altos de FMR1 m ARN llevan a
toxicidad en la célula, sobretodo en la neurona. El m ARN causa desregulación en
muchas proteínas llevando a la muerte celular.

La mayoría son Puede causar

Puede tener
intelectualmente otros problemas
algunos
normales, con de salud
problemas
leves rasgos relacionados
emocionales
físicos FOP, FXTAS
MUTACION COMPLETA

Resulta en el
inicio completo
Gen es de los efectos
silenciado - no
se produce
proteína
Bajo el
microscopio se
ve rota o frágil

Debido a las
repeticiones
de CGG, el
gen se vuelve
muy inestable
HERENCIA

Desde el padre:
Sólo puede pasar el
cromosoma a la hija.
Sólo pasara
premutación en la hija,
incluso si tiene la
mutación completa
 HERENCIA

De la madre:
Se puede pasar cromosoma a
cualquiera hijo o hija

Puede ampliar premutación

del cromosoma a mutado
completo (posibilidad de este
incremento se producen en
cada generación)
 DIFERENCIAS HOMBRE-MUJER

Mujeres: tienen 2 cromosomas X

Sólo uno está activo en cada célula debido a la inactivación del

cromosoma X - es un sorteo y pueden diferir entre las células

Si heredan 1 X mutado y 1 X normal, tienen una probabilidad

del 50/50, de ser afectadas

Diferentes proporciones de células no afectadas y afectadas en

el cerebro crean diferentes grados de síntomas X frágil
 DIFERENCIAS HOMBRE-MUJER

Hombres: tienen un cromosoma X y un cromosoma Y

Todas las células utilizan el mismo cromosoma X

Si la madre pasó la X mutada, en todas las células se mostrará la

mutación

Si la madre pasó en la X premutación, se pueden conviertir en

mutación completa

Si la madre pasó en la X normales, en las células no se mostrará la

mutación
EPIDEMIOLOGIA
 EPIDEMIOLOGIA
• Uno en 3.500 a 8.900
es afectado por la
plena mutación
HOMBRES
• Uno en 1.000 tiene la
forma permutación
del gen FMR1.

• Una en 4.000 mujeres

se ve afectado por la
mutación completa.
MUJERES:
• Una en 250 a 500 en
la población general
tiene la permutación

COLOMBIA: Valle del Cauca prevalencia de Síndrome de X Frágil para

la población de Ricaurte de al menos 1 en 38 hombres y 1 en 100
mujeres lo que excede a la de población general en más de 100 veces
 EPIDEMIOLOGIA

Mujeres: 1 en 16.000 o
0,01% o 17.000 personas
en Estados Unidos
aproximadamente 248 por día, 10 por hora
Hombres: 1 en 3.000
aproximadamente o 0,03%

o 90.666 personas en
1.743 por semana,
Estados Unidos

90.666 por año, 7.555 mensuales,

FENOTIPO
 Características físicas
La sinusitis y / o
infección del Patologias
oído medio oculares

Tono muscular
Los pies planos
bajo

Grandes orejas y
macroorquidism
o

Doble
caras alargadas articulación
pulgares

Poco tono Desordenes

muscular digestivos

Frente amplia

Convulsiones

Prolapso de
valvula mitral
 Fenotipo conductual

RETARDO discapacidades Desarrollo social Problemas de

timidez
MENTAL del aprendizaje atípico sueño

movimientos
La ansiedad social Retrasos motores depresión Auto charla
estereotipados

Los trastornos del

ADHD Autismo Ciclotimia Autoagresion
habla

Hipersensibilidad
Muy amable y
extrema al medio
social
ambiente
 X Fragil y Autismo
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
MC3167042/

Aunque el Síndrome X Frágil puede causar autismo, no

todos los niños con X Frágil tienen autismo.

Aproximadamente el 2% -6% de los niños diagnosticados

con autismo se encontró el Síndrome X Frágil

Mientras que aproximadamente un tercio de los niños que

tienen el Síndrome X Frágil muestran signos de
comportamiento autista.
 Síndrome de X frágil asociado a
tremor/ataxia (FXTAS)

Reportado en 33-40% de hombres mayores de 50 años y

en 4-8% en mujeres con permutación en el FMR1

CLINICA: incontinencia, impotencia, ataxia cerebelosa,

neuropatía periférica, disfunción autonómica, temblor
severo de intención, y otros signos de
neurodegeneracion: (atrofia cerebral, perdida de la
memoria y demencia, ansiedad, depresión e irritabilidad)

 Bourgeois, James A., Cogswell, Jennifer B., Hessel, David Zhang, Lin, Ono, Michele Y.; Tassone, Flora; Farzin, Faraz; Brunberg, James A. et al. (2007)."Cognitiva, la
ansiedad y los trastornos del humor en el cromosoma X frágil asociada a temblor / ataxia". General Hospital Psychiatry 29 (4): 349-35
^ un b c d e f g h i Peprah, E (diciembre 2011). "Síndrome X Frágil: La distribución de FMR1 CGG repetidos en las poblaciones del mundo" . Ann Hum Genet 76 (2):
Síndrome de X frágil asociado a
tremor/ataxia (FXTAS)
DIAGNOSTICO
 DIAGNOSTICO

SOSPECHA
CLINICA

2. reacción en
3.
1. Southern cadena de la
Secuanciacion
blotting polimerasa
de ADN
(PCR)
 PCR Southern Blot MS-PCR
Convencional
Tiempo 4 horas 4-5 días 24 horas
Mano de obra Mínima Intensiva moderado
costos baja alta media
sensibilidad buena Buena buena
Cantidad De ADN 0.025 ug 5ug 0.025 ug
otros •No puede •Invoucra •Buenos
amplificar radioactividad resultados:
mutaciones •Necesita de PCR numero de
completas para determinar el repeticiones,
•No detecta numero de estado de la
metilacion repeticiones metilacion
DIAGNOSTICO PRENATAL

El DX puede hacerse por

análisis del ADN obtenido
por amniocentesis de las
vellosidades corionicas

Los fetos masculinos con

50-230 copias de
repeticiones deben ser
asintomáticas y mas de 230
copias tendrán el síndrome

Los fetos femeninos con 50-

230 copias, también son
asintomáticas y con mas de
230 es difícil establecer el
grado de retraso mental
TERAPIA
 TRATAMIENTO
No hay cura. La investigación se
está llevando a cabo activamente.
Las opciones
educativas

Las opciones
terapéuticas

Las opciones de
medicamentos
 EDUCACION

Los padres, maestros y psicólogos pueden desarrollar

un Plan de Educación Individualizada (IEP)
• depende de la gravedad de X Frágil

Por lo general tres opciones:

• La plena inclusión en una clase regular.
• La inclusión de "pull-out"
• A tiempo completo, salón de educación especial
• Identificar las situaciones angustiantes y
conductual
ayudar a prevenir y hacer frente a ellos
Terapeutas
• de control del motor
fisioterapia
• Ayuda con las tareas, actividades diarias,
ocupacional
y la elección de carrera
terapia
• Mejorar la pronunciación, disminuya la
habla
velocidad del habla, etc
Terapia del
Tratar los síntomas

Ritalin • TDAH

Prozac • agresión

Melatonina • trastornos del sueño

• inestabilidad del estado

El carbonato de de ánimo
 INVESTIGACIÓN EN TTO

En ratones FMR1 knockout, se ha fijado un posible

blanco terapéutico, el mGluR5, que interactúa con
varias proteínas sinápticas.

La activación de esta y otras vías pueden llevar a la

síntesis de proteína en las sinapsis.

Una consecuencia funcional de la síntesis de proteína

dependiente de mGluR en el hipocampo es una forma
de plasticidad cerebral, la depresión a largo plazo,.
 INVESTIGACIÓN EN TTO

En los ratones con FMR1 Knockout, esta mGluR LTD

es exagerada

La estimulación de mGluRs con dihidroxifenilglicina:

DHPG, lleva a la síntesis de proteínas
 INVESTIGACIÓN EN TTO

La teoría del mGluR postula que, en ausencia de FMRP, el equilibrio

entre estos se pierde y hay síntesis de proteínas sinápticas sin
control, que llevan a las características de la enfermedad

Por otra parte, ese equilibrio puede ser restaurado x la reducción de

a actividad del mGluR en la sinapsis, por bloqueo farmacológico del
receptor.

Fragile x syndrome and autismo, from disease model to therapeutic targets, Gul Dolen y Mark Bear, 2009
 INVESTIGACIÓN EN TTO

Se ha descubierto que FMRP es una proteína que

actúa regulando la síntesis de proteínas y la
plasticidad sináptica provocada por mGluRs, en
ratones se han reducido los síntomas hasta en un
50%

Ensayos clínicos actuales basados en estos y

otros descubrimientos están determinando la
seguridad y eficacia del las drogas modificadoras
de mGluR en pacientes humanos.
 Bibliografia
Fragile x: a family disorders. Weerasak Chonchaiya, Andrea Schneider, Randi J Hagerman, 2010.

Bourgeois, James A., Cogswell, Jennifer B., Hessel, David Zhang, Lin, Ono, Michele Y.; Tassone, Flora; Farzin, Faraz; Brunberg, James A. et al.  (2007)."Cognitiva, la ansiedad y
los trastornos del humor en el cromosoma X frágil asociada a temblor / ataxia". General Hospital Psychiatry 29 (4): 349-35

Peprah, E (diciembre 2011). "Síndrome X Frágil: La distribución de FMR1 CGG repetidos en las poblaciones del mundo" . Ann Hum Genet 76 (2):FraXA.org the fragile X research
Foundation

http://www.virtual.unal.edu.co/revistas/actabiol/PDF's/V6N2/R86V6N2.pdf ESTUDIO DE FOCO ENDÉMICO DE RETARDO MENTAL EN RICAURTE, VALLEPAYÁN C1,

SALDARRIAGA W2, ISAZA C3, ALZATE A3.1 Estudiante de Maestría en Genética Humana. Facultad de Medicina.Universidad Nacional de Colombia. cespayan@hotmail.com2
Estudiante. Facultad de Medicina. Universidad del Valle.3 Profesores. Facultad de Medicina. Universidad del Valle.

Fragile x syndrome and autismo, from disease model to therapeutic targets, Gul Dolen y Mark Bear, 2009

Advances in the Treatment of Fagile X syndrome, Randi Hagerman, Elizabeth Berry, et al, 2010

www.nfxf.org the National Fragile X Foundation

http://www.fragilex.org

"Fragile X Syndrome - Genetics Home Reference." Genetics Home Reference - Your Guide to Understanding Genetic Conditions. 15 May 2011. Web. 22 May 2011.
<http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fragile-x-syndrome>.

www.cedd.net Federacion Española del Sindrome X Fragil

GRACIAS POR SU ATENCIÓN