1 B FNT

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Farmacocinética Clínica
Fenitoína
Serie de convulsiones o
EPILEPSIA Enfermedad
neurológica
Persona movimientos corporales
incontrolados de forma
crónica afectada
repetitiva
EPIDEMIOLOGIA
Afecta 50 millones de personas a nivel mundial
La prevalencia : media de 17,8 por 1000 hab.

No hay diferencia significativa de acuerdo al sexo
o grupos de edad
Incidencia :
Países desarrollados : 50 por 100.000 hab.
Países en desarrollo : 100 por 100.00 hab
La tasa anual de mortalidad estimada a nivel

mundial va de 1 a 8 por 100.000 hab.
FUENTE: Burneo, J.G. et al., 2005; OPS, 2011.

LEON LIMAYMANTA, BEATRIZ
Clasificación de las convulsiones
CONVULSIONES GENERALIZADAS
CONVULSIONES FOCALES
Sin alteración de Por lo general incluye sólo un

la conciencia hemisferio y no se acompaña de • Tónico-clónicas
(parcial simple). pérdida de la conciencia son las crisis motoras
mayores más comunes
• Ausencia
Conocidas algunas veces como presenta una contracción

Con alteración de la aguda y tónica de los • Mioclónicas
convulsiones psicomotoras y a
conciencia (parciales menudo surgen del lóbulo músculos con extensión de
complejas). temporal. las extremidades y pérdida • Clónicas
inmediata de la conciencia.
• Tónicas
La fase tónica es seguida de la fase clónica, que La cianosis se presenta por • Atónicas
incluye contracción bilateral rítmica y relajación de contracción de la vía aérea
las extremidades. y los músculos respiratorios • Desconocidas
Fisiopatología
Impulso eléctrico

Parcial, incluidas las convulsiones secundarias generalizadas
FÁRMACOS
ANTIEPILÉPTICOS
HIDANTOÍNAS BENZODIACEPINAS
Convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias
Ataques de ausencia BARBITÚRICOS

IMINOSTILBENES
ANTICONVULSIVANTES
Ausencia atípica, mioclónica, convulsiones atónicas
SUCCINIMIDAS OTROS FÁRMACOS
The Medical Letter ® Vol. 59 (1526) PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

FENITOÍNA (DIFENILHIDANTOÍNA)
MECANISMO DE ACCIÓN Canales de sodio voltaje dependientes
Bloquea la acción potencial de propagación
Estabiliza las membranas neuronales
↓ Liberación de neurotransmisores, disparo focal

y propagación de la convulsión.
PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

PRESENTACIONES
FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN
FENITOÍNA SÓDICA TABLETAS 100 mg
FENITOÍNA LÍQUIDO ORAL 125 mg/5 ml
FENITOÍNA SÓDICA INYECTABLE 50 mg/mL (2 mL y 5mL)
FENITOÍNA SÓDICA CÁPSULAS 100 mg

REACCIONES ADVERSAS
• Ataxia, confusión, excitación, nerviosismo, irritabilidad, somnolencia,

mareo, temblor de manos, náuseas, vómito, hiperplasia gingival,
FRECUENTES estreñimiento, nistagmus, visión borrosa.
• Cefalea, insomnio, rash morbiliforme, diarrea, dismorflismo facial,

POCO
ginecomastia, hipertricosis, debilidad muscular.
FRECUENTES
• Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia,

disquinesias, distonia, tremor, asterixis, polineropatía periférica sensorial.
Síndrome de Stevens - Jonson, LES, enfermedad de Peyronie, infiltrados
RARAS
pulmonares.
Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures Vol. 35 No. 7 • July 2010 •

Anticonvulsivantes aromáticos:
Síndrome de DRESS es una RAM cutánea
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital,
con compromiso sistémico poco frecuente
primidona y lamotrigina
La latencia entre el inicio del fármaco y la reacción varía entre 2 y 8

semanas. En pacientes previamente sensibilizados pueden ser horas.
Caso 1 10 días luego de la exposición al fármaco

Caso 2 4 días posteriores al inicio
Caso 3 Tras 14 días
La fiebre elevada y
persistente suele ser
el primer síntoma
Exclusión de otros
diagnósticos
diferenciales. Similar:
infecciones virales,
bacterianas,
conectivopatías,
enfermedad de
Kawasaki y vasculitis,
entre otras
Arch. Pediatr. Urug. vol.87 no.1 Montevideo Mar. 2016

CONCENTRACIONES TERAPÉUTICAS Y
TÓXICAS
Rango terapéutico habitual 90% UNIDO A ALBÚMINA
concentraciones séricas de 10-20 μg / ml
fenitoína totales 10% FRACCIÓN LIBRE
Concentraciones de fenitoína
libre es de 1 a 2 μg / ml
Extremo superior del rango Depresión del SNC,
terapéutico (> 15 μg / ml) somnolencia o fatiga
Superiores a 20 μg / ml Nistagmo Superiores a 50-60 μg / ml.
Ataxia, dificultad para hablar

Exceden los 30 μg / ml
y / o falta de coordinación Actividad convulsiva
inducida por fármacos
Superiores a 40 μg / ml Cambios en el estado mental

ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Suplemento 1

EFECTOS TÓXICOS
VÍA DE
ADMINISTRACIÓN
EXPOSICIÓN
DOSIS
• Son las arritmias cardiacas con o sin hipotensión

VÍA • Depresión del CNS.
INTRAVENOSA • 50 mg/min, no exceda 1-3 mg/kg/min o 50
mg/min.
• Signos relacionados con el cerebelo y el sistema

SOBREDOSIS vestibular
ORAL AGUDA • Dosis altas se han asociado con marcada atrofia
cerebelosa.
GRANDES • Puede haber coma y/o depresión respiratoria.

SOBREDOSIS

PARAMETROS DE MONITOREO
CLÍNICO
El objetivo de la terapia con anticonvulsivos
Reducir la frecuencia de las convulsiones maximizar la calidad de vida con un mínimo de

efectos adversos de los medicamentos
Las concentraciones séricas de fenitoína

también son herramientas valiosas para
evitar los efectos adversos de los
medicamentos.
Debido a que la fenitoína sigue una farmacocinética no lineal o

saturable, es bastante fácil alcanzar concentraciones tóxicas con
cambios moderados en la dosis del fármaco.
HUAROC CANCHARI,YESICA
INTERÉS DE MONITORIZACIÓN
Razones que obligan a la monitorización:
Se administra en tratamientos crónicos que pueden durar toda la vida

del paciente
Las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica están

sometidas a una amplia variabilidad interindividual
La saturación de su metabolismo dentro del intervalo

terapéutico hace que leves incrementos de la dosis produzcan
aumentos notables de las concentraciones plasmáticas.
Es un fármaco muy susceptible de interaccionar con otros, de

modo que sus concentraciones plasmáticas pueden alterarse en
tratamientos conjuntos.

Incluso a dosis terapéuticas la fenitoína posee un efecto depresor

miocárdico, que debe ser vigilado. HUAROC CANCHARI,YESICA
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICAS
CLÍNICOS BÁSICOS
Propiedades farmacocinéticas de la fenitoína
El metabolismo
La fenitoína se elimina
hepático se realiza
principalmente por el
principalmente a
metabolismo hepático
través del sistema
(> 95%).
enzimático CYP2C9
La fenitoína sigue la
farmacocinética de
Michaelis-Menten o
saturable
Las concentraciones séricas del fármaco en

estado estacionario aumentan de manera
desproporcionada después de un aumento
de la dosis
ACLARAMIENTO El aclaramiento de fenitoína no es una constante ya
que depende de la concentración o la dosis.
la tasa de eliminación del fármaco se describe mediante la
clásica relación Michaelis-Menten que se utiliza para todos los
sistemas enzimáticos:
A medida que aumenta la dosis o la concentración de
fenitoína, la tasa de eliminación (Cl) disminuye a medida
tasa de metabolismo = (Vmax ⋅ C) / (Km + C)
que la enzima se acerca a condiciones saturables: Cl =
Vmax / (Km + C)
Vmax = tasa máxima de metabolismo en mg / d
C = concentración de fenitoína en mg / L
Km = concentración de sustrato en mg / L, y donde la tasa de metabolismo =
Vmax / 2.
Esta es la razón por la cual las concentraciones
aumentan desproporcionadamente después
de un aumento de la dosis de fenitoína.
Problema 1: Hallar el clarance con las concentraciones de
estado estacionario mínimo y máximo de la fenitoina.
ACLARAMIENTO
Dado que la fenitoína sigue una farmacocinética saturable con
constantes medias de Michaelis-Menten
Vmax = 500 mg / d
Km = 4 mg / L
El rango terapéutico de la fenitoína es de 10-20 μg / ml.
Cl = Vmax / (Km + C); Cl Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L+ 20 mg / L)

=(500 mg / d) / (4 mg / L + 10 mg / L) = 21 L / d
= 36 L / d
Se observa que a medida que la concentración de fenitoína en el estado estacionario

aumenta de 10 μg / ml a 20 μg / ml, el aclaramiento disminuye de 36 L / da 21 L / d
Desafortunadamente, hay tanta variabilidad interpaciente en los parámetros farmacocinéticos de
Michaelis-Menten para fenitoína (típicamente Vmax = 100-1000 mg / dy Km = 1–15 μg / ml) que
dosificar el fármaco es extremadamente difícil.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• El volumen de distribución de fenitoína (V = 0.7 L / kg) no se ve
afectado por el metabolismo saturable y aún está determinado por el
volumen fisiológico de la sangre (VB) y los tejidos (VT), así como por
la concentración libre del fármaco en la sangre fB) y tejidos (fT):
V = VB + (fB / fT) VT
TIEMPO DE VIDA MEDIA (T ½)
La vida media (t1 / 2) todavía está relacionada con el
aclaramiento y el volumen de distribución utilizando
la misma ecuación que para la farmacocinética lineal.
t1 / 2 = (0.693 ⋅ V) / Cl.
Sin embargo, dado que el aclaramiento depende de la dosis o

la concentración, la vida media también cambia con la dosis
de fenitoína o los cambios de concentración.
A medida que aumentan las dosis o las concentraciones de un

medicamento que sigue la farmacocinética de MichaelisMenten, el
aclaramiento disminuye y la vida media se alarga para el medicamento
↑ t1 / 2 = (0.693 ⋅ V) / ↓ Cl
Del problema 2: del problema 1 para el aclaramiento y el volumen de distribución para una persona de 70 kg (V = 0.7 L /
kg ⋅ 70 kg ≈ 50 L)
La vida media cambia de 1 d a 1.7 d
A medida que las concentraciones
t1 / 2 = [0.693 ⋅V] / Cl
t1 / 2 = [0.693 ⋅50 L] / 21 L / d séricas de fenitoína aumentan de
= [0.693 ⋅50 L] / 36 L / d
= 1.7d 10 μg / mL a 20 μg / ml.
=1d
La implicación clínica de este hallazgo es que el tiempo hasta el
estado estacionario (3-5 t1 / 2) es mayor a medida que aumenta la
dosis o la concentración de fenitoína.
Por lo tanto, la ecuación de

En promedio, el tiempo En condiciones de estado Michaelis-Menten se puede
hasta las concentraciones estacionario, la tasa de usar para calcular la dosis
séricas estén en estado 15 días a una tasa de administración del de mantenimiento (MD en
estacionario es de dosificación de 400 mg / mg / d) requerida para lograr
aproximadamente 5 días d fármaco es igual a tasa una concentración sérica de
a una tasa de dosificación de eliminación del fenitoína en estado
fármaco estacionario objetivo (Css en
de 300 mg / d μg / mL o mg / L):
BIODISPONIBILI
DAD
La absorción intramuscular es rápida con
La biodisponibilidad oral de la fenitoína es
una concentración máxima
muy buena para las formas de dosificación
aproximadamente 30 minutos después de la
de cápsulas, tabletas y suspensiones y se
inyección, y la biodisponibilidad por esta vía
aproxima al 100%
de administración es del 100%.
En cantidades mayores, existe cierta

dependencia de la dosis en las
características de absorción.Las dosis orales
únicas de 800 mg o más producen tiempos
más largos para concentraciones máximas
(Tmax) y disminución de la biodisponibilidad.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
En este caso, el mecanismo es la competencia por los sitios de

unión de albúmina entre fármacos que se unen altamente a la
albúmina y causan desplazamiento de la fenitoina.
Debido a que la fenitoína es altamente Cimetidina, ácido valproico, amiodarona, cloranfenicol,
metabolizado en el hígado por las enzimas isoniazida, ramfi disulfuro, y omeprazol
CYP2C9 y CYP2C19 las drogas que inhiben
aumentan los niveles séricos de
fenitoína.
La fenitoína es también un inductor de enzimas carbamazepina, fenobarbital, ciclosporina,
hepáticos de base amplia que afecta a la mayoría tacrolimus, y warfarina
de los sistemas de citocromo P450.Los fármacos
con rangos terapéuticos estrechos que pueden
tener su metabolismo aumenta con la
administración concurrente fenitoína.
La interacción de fármacos entre el ácido valproico Son 2 agentes se utilizan

regularmente juntos para el
y la fenitoína merece un examen especial tratamiento de convulsiones
La interacción farmacológica implica el desplazamiento de la

unión a las proteínas plasmáticas y la inhibición del
aclaramiento intrínseco de la fenitoína por valproico ácido.
Estos resultados sugieren que el ácido valproico puede tener dos
efectos distintos y opuestos sobre la disposición de la fenitoína:
(1) desplazar la fenitoína de los sitios de unión a proteínas plasmáticas,
mejorando así el aclaramiento sistémico del fármaco total y
(2) inhibir el metabolismo de la fenitoína, aumentando así la Indanavir y fenitoina son metabolizadas en el hígado por el
concentración de fármaco libre en el suero. citocromo P450 isoforma CYP3A4.La administración
concomitante de ambos fármacos puede producir una
disminución del metabolismo debido a la competicisión por
esta enzima.
CONTRAINDICACIONES S. de Adams-
Stokes
Hipersensibilida Bloqueo A-V de

d a hidantoínas 2º y 3 er grado
Contraindicaciones
Se observó una acción inotrópica negativa

con fenitoína y un efecto depresivo directo de la Bloqueo bradicardia
sinoatrial sinusal
estado contráctil del miocardio.
En las muertes asociadas con la fenitoína es

sorprendente, como es la frecuencia de asistolia
en lugar de fibrilación ventricular .
Efectos de los estados de
enfermedades y condiciones
sobre farmacocinética
Alteración de proteína plasmática
La concentración de albúmina en el suero disminuye
con inflamación, enfermedad hepática crónica o
desnutrición.
Se sabe que la presencia de hipoalbuminemia
reduce la unión a proteínas de la fenitoína en
plasma.
La relación de concentración de fenitoína libre / total

como la concentración de fenitoína total pueden
alterarse.
ENCISO ALVAREZ, Brayan Layner

A nivel hepático
La lesión hepática debida a la fenitoina es un hecho
poco frecuente, pero una vez que se desarrolla, del 10 al
38% de los casos progresará a un desenlace fatal.
Los síntomas de presentación más comunes fueron

fiebre, erupción cutánea y adenopatía linfática.
Las anomalías morfológicas y patológicas son

inespecíficas, que incluyen, entre otras, la degeneración
y / o necrosis hepatocelular primaria.

Pacientes embarazadas
En un estudio prospectivo de 14
mujeres embarazadas que
recibieron fenitoína
• Yerby et al. informó un aumento significativo del aclaramiento
plasmático que resultó en una disminución de la
concentración total y libre de fenitoína.
• La concentración media de fenitoína disminuyó en un 56% con
el mayor descenso durante el primer trimestre.
• El aclaramiento plasmático (miligramo / hora / kilogramo) de
fenitoína también aumentó significativamente durante todos
los trimestres, con un aumento más marcado en un 74% para
la fenitoína total durante el tercer trimestre en comparación
con los niveles basales.

En otro estudio prospectivo de
36 pacientes que recibieron
Un marcado aumento en el aclaramiento de
fenitoína fenitoína en el embarazo se asocia con una
Los niveles totales de fenitoína ya caída en las concentraciones plasmáticas y
disminuyeron significativamente una posible pérdida del control de las
convulsiones
durante el primer trimestre , pero
continuaron disminuyendo
gradualmente durante el embarazo,
y fue del 39% del valor inicial
durante el tercer trimestre El monitoreo regular de las concentraciones
plasmáticas durante el embarazo ayuda a
Durante el último trimestre, la determinar cuándo se requiere una dosis más
fracción libre de fenitoína aumentó alta.
en un 40% desde el inicio

Pacientes mayores de 65 años
Los adultos
mayores pueden
Esto resulte de Los pacientes de
experimentar
concentraciones edad avanzada
efectos adversos a
elevadas de pueden tener una
pesar de las
fármaco libre que capacidad
concentraciones
están enmascaradas deteriorada para
totales de fenitoína
por una unión a metabolizar la
que están dentro
proteínas reducida. fenitoína.
del rango
terapéutico.

Los adultos mayores sanos parecen
tener la misma farmacocinética de
fenitoína (PHT) que los adultos más
jóvenes.
Los requisitos de dosis reducidos de

PHT pueden deberse a cambios
relacionados con la edad en la
sensibilidad de los pacientes a los
efectos terapéuticos y tóxicos del
medicamento

A nivel renal
Menos del 5% de la fenitoína se excreta en la orina; por lo

tanto, no hay necesidad de ajustar la dosis en enfermedad
renal crónica (ERC)
Sin embargo, en la enfermedad renal, la fracción libre

puede ser tan alta como 30%, aunque sin un aumento
absoluto real en el nivel libre
Solo se debe usar el nivel libre de fenitoína para guiar

el tratamiento en la enfermedad renal crónica (ERC)

MÉTODOS PARA LA DETERMINACIÓN
DE LA DOSIFICACIÓN INICIAL
Método de
dosificación
farmacocinética OBJETIVO • Calcular la mejor dosis posible para
el paciente.
USO • Parámetros promedio
• Dificultad en el cálculo de los
DESVENTAJA parámetros de Michaelis-Menten.

• Estimaciones de Vmax y Km no
están disponibles.
• Si estuvieran disponibles: Variación
en estos parámetros.
SALAS MENDOZA, Gian Carlo

ESTIMACIONES DE LOS PARÁMETROS DE
MICHAELIS-MENTEN
• Vmax = 7 • Vmax = 9 • Vmax = 12
mg / kg / día. mg / kg / día. mg / kg / día.
• Km = 4 ug /ml • Km = 6 ug /ml • Km = 6 ug /ml
NIÑOS MENORES
NIÑOS MAYORES
ADULTO (6 MESES – 6
(7 – 16 AÑOS)
AÑOS)
únicos parámetros necesarios para estimar una dosis de mantenimiento

para la fenitoína.

ESTIMACIONES DEL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN.
Unión normal a Peso corporal
Obesos (30% o
proteínas ideal (IBW) en
más)
plasmáticas Kg
IBW en
V = 0,7 L/Kg
hombres =
V = 0,7 L/Kg [IBW + 1.33
50 + 2.3 (Ht-
(TBW -IBW)] 60)
Este parámetro se usa para estimar la

IBW = Peso corporal ideal en Kg. IBW en
TBW = Peso corporal total en Kg.
dosis de carga para la fenitoína.
Ht = Altura en pulgadas. mujeres = 45
+ 2.3 (Ht-60)
SELECCIÓN DEL MODELO Y ECUACIONES
FARMACOCINÉTICAS APROPIADAS.
La fenitoína sigue un modelo farmacocinético monocompartimental (Infusión
intravenosa a corto plazo o vía oral).
Dosis de mantenimiento (MD) Dosis de carga (LD) en

en mg. mg.
Vmax: Tasa máxima de
metabolismo (mg / d).
S: Fracción de la forma LD = (Css ⋅ V) / S
de sal de fenitoína
activa (0.92, 1). Css: concentración deseada de fenitoína
Css: Concentración de en estado estacionario (μg / mL) o (mg /
fenitoína (μg / mL) o L).
(mg / L). V: Volumen de distribución de fenitoína.
Km: Concentración de S: Fracción de la forma de sal de
sustrato (mg / L). fenitoína activa (0.92, 1).
Ecuación farmacocinética de
Michaelis-Menten SALAS MENDOZA, Gian Carlo
SELECCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN EN EL
ESTADO ESTACIONARIO.
Concentración Fracción no
de fenitoína unida
Total = 10-
Fb= Cf / C
20 μg / ml
Cf: concentración de
fenitoína no unida o
No unida = "libre" (μg / mL).
1-2 μg / ml C: concentración total
de fenitoína(μg / mL).

PROBLEMAS

1. TR es un hombre de 56 años y 70 kg (5 pies 9 pulgadas) con convulsiones parciales complejas que requiere terapia con fenitoína oral.
Tiene una función renal y hepática normal (bilirrubina = 0.8 mg / dL, albúmina = 4.4 g / dL, creatinina sérica = 0.9 mg / dL). Sugerir un
régimen de dosificación de suspensión de fenitoína inicial diseñado para lograr una concentración de fenitoína en estado estable igual a
15 μg / ml.
1. Datos del paciente: 3. Selección de fórmulas:

TR: ♂ , 56 años, 70 Kg, 69 in, 3.1. Fórmula para calcular dosis 4. Desarrollo del problema:
presenta convulsiones parciales de mantenimiento: 4.1. Estimar las constantes de Michaelis–Menten (paciente
complejas. Función renal y no obeso con función renal y hepática normal).
hepática normal. Vmax = 7 mg / Kg / d x 70 Kg = 490 mg /d
Se desea obtener una Css = 15 Km = 4 mg / L
ug /mL o mg/L. ¿Hallar DM? 4.2. Calcular el régimen de dosificación.
MD = = 387 mg / d, redondeado a 400 mg / d.
2. Parámetros clave de fenitoína:
F = 1 (suspensión oral)
S = 1 (suspensiones ácidas y
tabletas) 5. Interpretación:
Vmax = 7 mg / Kg /d • Se prescribirá una dosis de 200 mg de suspensión de fenitoína cada 12
Km = 4 mg / L horas.

2. MN es una mujer de 24 años y 55 kg (5 pies 5 pulgadas) con convulsiones parciales complejas que requiere terapia con fenitoína sódica
intravenosa. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina = 0.8 mg / dL, albúmina = 3.6 g / dL, creatinina sérica = 1.2 mg / dL).
Sugiera un régimen de dosificación de fenitoína sódica intravenosa inicial diseñado para lograr una concentración de fenitoína en estado
estable igual a 12 μg / ml.
1. Datos del paciente:

MN: ♀ , 24 años, 55 Kg, 65 in, 3. Selección de fórmulas: 4. Desarrollo del problema:
presenta convulsiones parciales 3.1. Fórmula para calcular dosis 4.1. Estimar las constantes de Michaelis–Menten y el
complejas. Función renal y de mantenimiento: volumen de distribución (paciente no obeso con función
hepática normal. renal y hepática normal).
Se desea obtener una Css = 12 V = 0,7 L/ Kg x 55 Kg = 39 L
ug /mL o mg/L. ¿Hallar DM y LD? Vmax = 7 mg / Kg / d x 55 Kg = 385 mg /d
3.2. Fórmula para calcular dosis Km = 4 mg / L
2. Parámetros clave de fenitoína: de carga: 4.2. Calcular el régimen de dosificación.
F = 1 (intravenosa) LD = (Css ⋅ V) / S MD = = 314 mg / d, redondeado a 300 mg / d.
S = 0,92 (inyección y capsulas) LD = (12 mg/L x 39 L) / 0,92 = 509 mg, redondeado a 500
Vmax = 7 mg / Kg /d mg.
Km = 4 mg / L
V = 0,7 L / Kg
5. Interpretación:
• La dosis de mantenimiento se administrará en 150 mg cada 12 horas.
• Las velocidades de infusión de dosis de mantenimiento y carga no
deben exceder los 50 mg / min.
3. SA es un hombre de 62 años, 130 kg (5 pies 11 pulgadas) con convulsiones parciales complejas que requiere terapia con
fenitoína oral. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina = 0.6 mg / dL, albúmina = 3.9 g / dL, creatinina sérica = 1.0
mg / dL). Sugiera un régimen de dosificación inicial prolongado de cápsulas de fenitoína sódica diseñado para lograr una
concentración en estado estable igual a 10 μg / ml.
1. Datos del paciente: 3. Selección de fórmulas:

SA: ♂ , 62 años, 130 Kg, 70 in, 3.1. Fórmula para calcular peso 4. Desarrollo del problema:
presenta convulsiones parciales corporal ideal en hombres: 4.1. Estimar las constantes de Michaelis–Menten.
complejas. Función renal y IBW en hombres = 50 + 2.3 (Ht- (paciente obeso con función renal y hepática normal).
hepática normal. 60). 3.3. Fórmula para calcular IBW en hombres = 50 + 2.3 (70 – 60) = 75Kg
Se desea obtener una Css = 10 dosis de mantenimiento: Vmax = 7 mg / Kg / d x 75 Kg = 525 mg /d
ug /mL o mg/L. ¿Hallar DM y LD?
Km = 4 mg / L
4.2. Calcular el régimen de dosificación.
2. Parámetros clave de fenitoína: MD = = 408 mg / d, redondeado a 400 mg / d.
F = 1 (en cápsula)
S = 0,92 (inyección y capsulas)
Vmax = 7 mg / Kg /d
Km = 4 mg / L
V = 0,7 L / Kg 5. Interpretación:
• La dosis de mantenimiento se administrará como 400
mg cada 24 horas.

MÉTODO DE DOSIFICACIÓN BASADO EN LITERATURA
Inicialmente
Ahora
Cálculo original
*
*
Variabilidad en la Dosis Experiencia
farmacocinética estándar de de M.D.F. clínica
fenitoína
**Para calcular Dc en pacientes OBESOS

(>30% IBW peso corporal ideal), se usa:
Cpss FNT= 10-15ug/mL
ABW (en kg) = IBW + 1.33 (TBW - IBW),
General
**Dm ADULTOS= 4-6mg/Kg/d

Peso corporal
IBW mujeres = 45 + 2.3 (Ht - 60) DISFUNCIÓN HEPÁTICA:

ideal (Kg)
Dm NIÑOS= 5-10mg/Kg/d
↓ 𝟐𝟓 − 𝟓𝟎% 𝑫m
**Dc = 15-20mg/Kg IBW hombres = 50 + 2.3 (Ht - 60)]
ABW : Peso corporal ajustado (Kg)

TBW: Peso corporal total (Kg)
Ht : Altura (pulgadas) SALINAS QUINTANILLA, Dino Muises
1. MN es una mujer de 24 años, 55 kg (5pies y 5 pulgadas =1.651m) con convulsiones parciales complejas que requiere
terapia con fenitoína sódica intravenosa. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina = 0,8 mg/dL, albúmina = 3,6
g/dL, creatinina sérica = 1,2 mg/dL). Sugiera un régimen de dosificación intravenosa inicial de fenitoína sódica diseñado
para lograr una concentración de fenitoína en estado estacionario igual a 12 μg/mL.
4. Desarrollo
1. Datos del paciente: PASO 1: Cálculo del Peso Corporal Ideal en Kg.
MN: ♀ , 24 años, 55Kg . IBW mujeres = 45 + 2.3 (Ht - 60)
Estatura : 1.651 m IBW ♀ = 45 + 2.3 (65 – 60) =56.5Kg
Cpss FNT = 12 μg/mL PASO 2: Estimar la dosis de fenitoína de acuerdo con los estados de enfermedad y
Di FNT =? Dc FNT =? las condiciones presentes en el paciente.
a) Cálculo de la tasa de dosificación inicial:
Con una tasa de 5 mg/kg/d:
Di FNT = 5 mg/kg/d*56.5 kg = 282.5 mg/día
2. Parámetros clave
Redondeado a 300mg/día o 150mg/12h
Tasa de dosificación inicial: b) Cálculo de la Dosis de carga:
DmADULTO= 4-6mg/kg/d Utilizando una dosis de 18 mg/kg:
Dosis carga sugerida: Dc FNT = 18 mg/kg*56.5 kg = 1017 mg
Dc= 15-20mg/Kg Redondeada a 1000 mg
3. Selección de fórmulas:
5. Interpretación:
IBW mujeres = 45 + 2.3 (Ht - 60) Dosis inicial Fenitoina 150mg cada 12 horas y una dosis de carga de 1000.
SALINAS QUINTANILLA, Dino Muises

2. SA es un hombre de 62 años, 130 kg (5 pies y 11 pulgadas) con convulsiones parciales complejas que requiere terapia
con fenitoína oral. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina = 0,6 mg / dL, albúmina = 3,9 g / dL, creatinina
sérica = 1,0 mg / dL). Sugiera un régimen de dosificación de cápsula de fenitoína sódica extendida inicial diseñado para
lograr una concentración en estado estacionario igual a 10 μg/mL.

MN: ♂ , 62 años, 130Kg 4. Desarrollo
Estatura : 1.80 m PASO 1: Cálculo del Peso Corporal Ideal en Kg.
Cpss FNT = 12 μg/mL IBW hombres = 50 + 2.3 (Ht - 60)]
Di FNT =? IBW ♀ = 50 + 2.3 (71 – 60) =75Kg
PASO 2:Estimar la dosis de fenitoína de acuerdo con los estados de enfermedad y las
condiciones presentes en el paciente.
a) Cálculo de la tasa de dosificación inicial:
2. Parámetros clave Con una tasa de 5 mg/kg/d:
Tasa de dosificación inicial: Di FNT = 5 mg/kg/d*75 kg = 375 mg/día
DmADULTO= 4-6mg/kg/d Redondeado a 400mg/día o 200mg/12h
3. Selección de fórmulas:
5. Interpretación:
IBW hombres = 50 + 2.3 (Ht - 60)]
Dosis inicial Fenitoina 200mg cada 12 horas
SALINAS QUINTANILLA, Dino Muises

Uso de concentraciones de
suero de fenitoína para
alterar las dosis
METODO DE DOSIFICACION EMPIRICA
• Conocimiento de los parámetros farmacocineticos de Michaelis – Menten de la
población.
• Sugerir dosis , cuando este disponible un estado estacionario.
PILLCO HERRERA, Leonardo

• Estos cambios de dosis se basan
en pacientes ambulatorios donde
es primordial evitar las
reacciones adversas a los
medicamentos.
• Para pacientes hospitalizados o

pacientes que requieren un
tratamiento agresivo, pueden ser
necesarios ajustes de dosis
empíricos más grandes.
Ejemplo 1
TD es un hombre de 50 años, 75 kg (5 pies 10 pulgadas=177,8cm)
con ataques parciales simples que requiere terapia con fenitoína
oral. Tiene una función hepática y renal normal. Al paciente se le
recetaron 400 mg / día de cápsulas de fenitoína sódica prolongada
durante 1 mes, y la concentración total de fenitoína en estado
estable es igual a 6,2 μg / ml. Se evalúa que el paciente cumple con
su régimen de dosificación. Sugiera un régimen de dosificación de
fenitoína inicial diseñado para lograr una concentración de fenitoína
en estado estacionario dentro del rango terapéutico.
• EDAD: 50 años
• PESO: 75 Kg
• SIST DE EXC: función hepática y renal normal
• ANTECEDENTES: 400mg/día fenitoina sódica por un mes capsulas.
• [ fenitoina SS] : 6,2 mg/L
Use la Tabla 10-4 para sugerir una nueva dosis de fenitoína

INTERPRETACION
• Basado en el cuadro de recomendaciones empíricas , el
aumento en la dosis de fenitoina debería de ser de mas de
100mg /día , es decir , si inicialmente se le administraba
oralmente 400mg/día , ahora se le administraría unos
500mg/día.
• Luego de 7 a 14 días se vuelve a medir la concentración en

estado estacionario

METODO FARMACOCINETICO
•
PSEUDOLINEAL
Una manera simple y fácil de aproximar las nuevas concentraciones séricas
totales después de un ajuste de dosis con fenitoína es asumir una farmacocinética
lineal
• luego agregar 15-33% para un aumento de la dosis o restar 15-33% para una
disminución de la dosis
• para tener en cuenta Michaelis-Menten farmacocinética:

CSSnew
• El método de farmacocinética pseudolinear nunca debe usarse para calcular una

nueva dosis basada en las concentraciones de fenitoína medidas y deseadas.
Ejemplo 3
TD es un hombre de 50 años y 75 kg (5 pies 10 pulgadas) con
ataques parciales simples que requiere terapia con fenitoína
oral. Tiene una función hepática y renal normal. Al paciente
se le recetaron 400 mg / día de cápsulas de fenitoína sódica
prolongada durante 1 mes, y la concentración total de
fenitoína en estado estable es igual a 6,2 μg / ml. Se evalúa
que el paciente cumple con su régimen de dosificación.
Sugerir un régimen de dosificación de fenitoína inicial
diseñado para lograr una concentración de fenitoína en estado
estacionario dentro del rango terapéutico

• EDAD: 50 años
• PESO: 75 Kg
• SIST DE EXC: función hepática y renal normal
• ANTECEDENTES: 400mg/día fenitoina sódica por un mes
capsulas.
• [ fenitoina SS] : 6,2 mg/L
1. Utilice la farmacocinética pseudolinear para predecir una nueva concentración para un aumento de la dosis, luego
calcule el factor 15-33% para tener en cuenta la farmacocinética de Michaelis-Menten.
Dado que el paciente recibe cápsulas de fenitoína sódica prolongadas, un cambio de dosis conveniente sería de 100
mg / día y se sugiere un aumento de 500 mg / día

CSSnew CSSnew

• La concentración plasmática resultante de la ecuación es de 7,8
ug/ml.
• Debido a la cinetica michaelis-menten se hace un ajuste:
CSS = 7,8 ug/ml X 1,15 = 9,0 ug/ml

CSS = 7,8 ug/ml X 1,33 = 10,4 ug/ml
INTERPRETACION
Por lo tanto, se espera que un aumento de la dosis de 100 mg / d produzca una
concentración sérica total de fenitoína en estado estacionario entre 9-10 μg / ml.
Método de Graves-Cloyd:
Este método de ajuste de la dosis utiliza una concentración sérica de
fenitoína en estado estacionario para calcular la tasa de aclaramiento de
fenitoína propia del paciente a la dosis administrada, luego usa la
concentración medida y la concentración deseada para estimar una nueva
dosis
Fórmula:
Dosisantigua : dosis de fenitoína administrada en mg / día

Css antigua : concentración de fenitoína total medida resultante en μg / mL
Css nueva: concentración deseada en μg / mL
FERNADES SALAZAR, JORDAN
Problema (usando el método de Graves-Cloyd)
El paciente TD sufre de ataques parciales simples que requiere terapia con
fenitoína oral.
Sugiera un régimen de dosificación de fenitoína inicial diseñado para lograr una
concentración de fenitoína en estado estacionario dentro del rango terapéutico.
Datos del paciente: Datos del fármaco:

• TD es un hombre • Le recetaron 400 mg / día de cápsulas de
• 50 años fenitoína sódica prolongada durante 1 mes
• 75 kg (5 pies 10 pulgadas) • Concentración total de fenitoína en estado
• Función hepática y renal normal estable es igual a 6,2 μg / ml
Selección de fórmula:

Resolución: La fenitoína sódica 400 mg equivale a 368
mg de fenitoína (400 mg ⋅ 0.92 = 368 mg).
6.2 mg / L
6.2 mg / L Se elige una nueva concentración sérica

total de fenitoína en estado estacionario
igual a 10 μg / ml para el paciente
𝑁𝑢𝑒𝑣𝑎
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠=407 𝑚𝑔/𝑑 í 𝑎
Redondeada a 450 mg / día, o

400 mg / día en días pares,
Esto es equivalente a 442 mg / día alternando con 500 mg / día en
de fenitoína sódica días impares.

Método de Vozeh-Sheiner o de los
orbitales
Emplea retroalimentación bayesiana utilizada
para estimar los parámetros de Michaelis-
Menten y la dosis de fenitoína utilizando un par
de dosis / concentración en estado estacionario.
Los orbes representan el 50%, 75%,

85%, y así sucesivamente, de las
combinaciones de parámetros de
población para Vmax y Km.
Para su cálculo se realiza el siguiente procedimiento:
4. Seleccionar la órbita
1. Calcular la dosis del 2. Marcar la concentración 3. Trazar una línea que
más interior por donde
paciente en mg/kg/día sérica obtenida en el eje una ambos puntos,
corta la línea. Obtener el
de fenitoína ácida. izquierdo de abscisas (Css). prolongándola hasta el
punto medio de la recta
Marcar el resultado en el final de las órbitas.
dentro de la órbita.
eje de ordenadas (Vmáx)
5. Desde el punto medio trazar

una línea paralela al eje de
6. Trazar nuevamente desde
ordenadas, y el punto de corte
el punto medio una recta
con el eje de abscisas es el valor
que una con la concentración
de la Km. Si desde el punto
deseada, y el punto de corte
medio trazamos la línea paralela
con la ordenada es la dosis
al eje de abscisas obtenemos la
recomendada.
Vmáx en el punto de corte de la
ordenada.
Problema (usando el método Vozeh-Sheiner)
El paciente TD sufre de ataques parciales simples que requiere terapia con
fenitoína oral.
Sugiera un régimen de dosificación de fenitoína inicial diseñado para lograr una
concentración de fenitoína en estado estacionario dentro del rango terapéutico.
Selección de fórmula:
Datos del paciente:
• TD es un hombre
• 50 años
• 75 kg (5 pies 10 pulgadas)
• Función hepática y renal normal
Datos del fármaco:

• Le recetaron 400 mg / día de
cápsulas de fenitoína sódica
prolongada durante 1 mes
• Concentración total de fenitoína en
estado estable es igual a 6,2 μg / ml
Resolución:
2. Se traza una recta que
1. Se traza la información de una los 2 puntos y se
concentración / dosis en suero. escoge la orbita más interna
por la cual pasa.
Nota:
dosis de fenitoína = 0.92 ⋅ dosis de fenitoína sódica
dosis de fenitoína = 0.92 ⋅ 400 mg / d = 368 mg / d 3. se ubica el punto
dosis de fenitoína = 368 mg / d / 75 kg = 4.9 mg / kg / d medio de la recta dentro
de la orbita.
Concentración total de fenitoína
en estado estable es 6,2 μg / ml
4. Se elige una nueva

6. La unión de ambos concentración sérica
puntos corta en el eje total de fenitoína en
de las ordenadas e estado estacionario igual
indica la dosis requerida a 10 μg / ml para el
(5,5mg /kg/día) para paciente.
alcanzar una
concentración
plasmática deseada de
10 μg / ml FERNADES SALAZAR, JORDAN
Programas de computadora
farmacocinética Bayesiana
Programas de computadores farmacocinéticos
bayesianos
Utilizan un algoritmo de La regresión no lineal es una
Ayuda en el cálculo de los técnica estadística que utiliza El horario de dosificación del
parámetros
regresión no lineal que para calcular los mejores medicamento del paciente y las
farmacocinéticos para los incorpora componentes parámetros farmacocinéticos concentraciones séricas se
pacientes del teorema de Bayes para un conjunto de datos de ingresan en la computadora
concentración / tiempo
Calcula las concentraciones séricas estimadas en Los resultados de los estudios que comparan varios
El programa de computadora cada momento que hay concentraciones séricas métodos de ajuste de dosis han encontrado
tiene una ecuación reales, cambia los parámetros cinéticos y se calcula consistentemente que estos tipos de programas de
farmacocinética un nuevo conjunto de concentraciones séricas dosificación por computadora funcionan al menos
preprogramada para el fármaco estimadas. Recuerda los parámetros tan bien como los farmacocinéticos y médicos
farmacocinéticos que generaron las concentraciones clínicos con experiencia, y mejor que los médicos sin
y el método de administración séricas estimadas más cercanas a los valores experiencia.
Nancy Tito Pillaca

EJERCICIO 1
TD es un hombre de 50 años y 75 kg (5 pies 10 pulgadas) con convulsiones parciales simples que requiere
terapia con fenitoína oral. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina total = 0.5 mg / dL, albúmina
= 4.0 g / dL, creatinina sérica = 0.9 mg / dL). Al paciente se le recetaron 400 mg / día de cápsulas de
fenitoína sódica prolongada durante 1 mes, y la concentración total de fenitoína en estado estable es igual a
6,2 μg / ml. Se evalúa que el paciente cumple con su régimen de dosificación. Sugiera un régimen de
dosificación de fenitoína inicial diseñado para lograr una concentración de fenitoína en estado estacionario
dentro del rango terapéutico.
TD, , 50 ā, 75Kg
D = 400mg/día
Cpss CsA = 375ng/mL
Bilirrubina = 0.5 mg/dL
P’ = 4.0 g/Dl
Cr= 0.9mg/dl
Cpss CsA =6,2ug/mL
D=?
Nancy Tito Pillaca

1. Ingrese los datos demográficos, de dosificación del medicamento y de
concentración / tiempo sérico del paciente en el programa de computadora
• DrugCalc requiere que se ingresen dosis en términos de fenitoína. Una dosis de 400 mg
de fenitoína sódica es igual a 368 mg de fenitoína (400 mg de fenitoína sódica ⋅ 0.92 =
368 mg de fenitoína). Las cápsulas de fenitoína sódica extendida se introducen como una
forma de dosificación de liberación lenta
2. Calcule los parámetros farmacocinéticos para el paciente utilizando el programa informático

farmacocinético bayesiano
• Los parámetros farmacocinéticos calculados por el programa son:
Vd= 53 L
Vmax = 506 mg / d,
Km = 4.3 mg / L
Nancy Tito Pillaca

3. Calcule la dosis requerida para lograr las concentraciones séricas de fenitoína deseadas
• El modelo de un compartimento de ecuaciones de Michaelis-Menten utilizado por el

programa para calcular las dosis indica que una dosis de 414 mg / d de fenitoína producirá
una concentración total en estado estacionario de 12,1 μg / ml. Esto es equivalente a 450
mg / día de fenitoína sódica (414 mg / día de fenitoína / 0,92 = 450 mg / día de fenitoína
sódica). Las cápsulas de fenitoína sódica extendidas se recetarían como 400 mg / día en
días pares alternando con 500 mg / día en días impares.
• Se debe medir una concentración sérica total mínima de fenitoína en estado estacionario
después de alcanzar el estado estacionario en 7 a 14 días. Las concentraciones séricas de
fenitoína también deben medirse si el paciente experimenta una exacerbación de su
epilepsia, o si el paciente desarrolla signos o síntomas potenciales de toxicidad por
fenitoína
Nancy Tito Pillaca

EJERCICIO 2
GF es una mujer de 35 años, 55 kg (5 pies 4 pulgadas) con convulsiones tónico-clónicas que requiere
terapia con fenitoína oral. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina total = 0.6 mg / dL, albúmina
= 4.6 g / dL, creatinina sérica = 0.6 mg / dL). Al paciente se le recetaron 300 mg / día de cápsulas de
fenitoína sódica prolongada durante 1 mes, y la concentración total de fenitoína en estado estacionario es
igual a 10,7 μg / ml. Se evalúa que la paciente cumple con su régimen de dosificación. Sugiera un régimen
de dosificación de fenitoína inicial diseñado para lograr una concentración de fenitoína en estado
estacionario de 18 μg / ml.
GF, , 35 ā, 55Kg
D = 300mg/día
Cpss CsA = 375ng/mL
Bilirrubina = 0.6 mg/dL
P’ = 4.6 g/Dl
Cr= 0.6mg/dl
Cpss CsA =10.7ug/mL
D=?
Nancy Tito Pillaca

• 1. Ingrese los datos demográficos, de dosificación del medicamento y de
concentración / tiempo sérico del paciente en el programa de computadora
DrugCalc requiere que se ingresen dosis en términos de fenitoína. Una dosis de 300 mg
de fenitoína sódica es igual a 276 mg de fenitoína (300 mg de fenitoína sódica ⋅ 0.92 =
276 mg de fenitoína). Las cápsulas de fenitoína sódica extendida se introducen como una
forma de dosificación de liberación lenta
2. Calcule los parámetros farmacocinéticos para el paciente utilizando el programa

informático farmacocinético bayesiano
Los parámetros farmacocinéticos calculados por el programa son un volumen de
distribución de 34 L, un Vmax igual a 354 mg / d, y un Km igual a 5.8 mg / L
Nancy Tito Pillaca

• 3. Calcule la dosis requerida para lograr las concentraciones séricas de fenitoína
deseadas.
• El modelo de un compartimento de ecuaciones de Michaelis-Menten utilizado
por el programa para calcular las dosis indica que una dosis de 304 mg / d de
fenitoína producirá una concentración en estado estacionario total de 19,6 μg /
ml. Esto es equivalente a 330 mg / día de fenitoína sódica (304 mg / día de
fenitoína / 0,92 = 330 mg / día de fenitoína sódica). Las cápsulas de fenitoína
sódica extendida se recetarían como 330 mg / día (tres cápsulas de 100 mg + una
cápsula de 30 mg).
• Se debe medir una concentración sérica total mínima de fenitoína en estado
estacionario después de alcanzar el estado estacionario en 7 a 14 días. Las
concentraciones séricas de fenitoína también deben medirse si el paciente
experimenta una exacerbación de su epilepsia, o si el paciente desarrolla signos o
síntomas potenciales de toxicidad por fenitoína
Nancy Tito Pillaca

Dos o más concentraciones séricas
de fenitoína en estado estacionario
a dos o más niveles de dosificación
MÉTODO DE DOSIFICACIÓN EMPÍRICA
Basado en el conocimiento de los parámetros

farmacocinéticos de Michaelis-Menten
Sugiere aumentos de dosis empírica para fenitoína

cuando hay dos o más concentraciones séricas en
estado estacionario a dos o más niveles de dosificación.
Presenta una tabla para sugerir aumentos de dosis
Quispe Palacios, Iris


• TD es un hombre de 50 años, 75 kg con ataques parciales simples que requiere terapia con
fenitoína oral. Tiene una función hepática y renal normal. Al paciente se le recetaron 400 mg /
día de cápsulas de fenitoína sódica prolongada durante 1 mes, y la concentración total de
fenitoína en estado estacionario es igual a 6.2 mg / mL. La dosis se incrementó a 500 mg / día
de cápsulas de fenitoína sódica prolongada durante otro mes, la concentración total de fenitoína
en estado estable es igual a 22.0 mg / ml, y el paciente tiene algo de nistagmo de mirada lateral.
Se evalúa que el paciente cumple con su régimen de dosificación. Sugerir un nuevo régimen de
dosificación de fenitoína diseñado para lograr una fenitoína en estado estacionario
concentración dentro del extremo medio a superior del rango terapéutico.
• 1. Datos del paciente
varon ,50 a,75kg con ataques parciales Dosis: 500 mg / día
Incremento
Cp en estado estacionario : 22.0 mg / ml
terapia con fenitoina
Dosis : 400 mg / día
Cp en estado estacionario : 6.2 mg / mL
Respuesta : La siguiente dosis lógica para recetar es fenitoína sódica 450 mg / día
que debe tomar el paciente como 400 mg / día en días pares y 500 mg / día en
días impares.
MÉTODO MULLEN
Utiliza el mismo gráfico de dosis /

concentración que el descrito para
Vozeh-Sheiner
omiten los orbes de población que

denotan la distribución bayesiana
de los parámetros Vmax y Km
El método consiste en obtener

los coeficientes de tres puntos de
la parábola

MÉTODO MULLEN
El gráfico se divide en dos sectores En el
lado izquierdo del eje x, se traza una
concentración total de fenitoína en
estado estacionario. En el eje y, se
representa la tasa de dosificación de
fenitoína). La intersección de las líneas
en el sector derecho del gráfico se utiliza
para calcular una nueva dosis dibujando
una línea recta entre
intersección y la nueva concentración
deseada de estado estacionario en la
porción izquierda del eje x

MÉTODO MULLEN
• Usando el gráfico, se traza la información de concentración / dosis en suero.
(Nota: dosis de fenitoína = 0.92 ⋅ dosis de fenitoína sódica =
0.92 ⋅ 400 mg / d = 368 mg / d,
368 mg / d /75 kg = 4.9 mg / kg / d; dosis de fenitoína = 0.92 ⋅ dosis de sodio de fenitoína
= 0.92 ⋅ 500 mg / d =460 mg / d,
460 mg / d / 75 kg = 6,1 mg / kg / d;
Según el gráfico, una dosis
Se requieren 5,5 mg / kg / día de fenitoína para lograr una concentración en estado estable igual a
11,5 μg / ml. Esto equivale a una dosis prolongada de cápsula de fenitoína sódica de 450 mg / día,
• administrado alternando 400 mg / día en días pares y 500 mg / día en días impares:
• (5.5 mg / kg / d ⋅ 75 kg) / 0.92 = 448 mg / d, redondeado a 450 mg / d. Vmax = 6.8 mg / kg / d y
• Km = 2.2 μg / mL para este paciente

METODO LUDDEN
Implica la disposición de la
ecuación de Michaelis-Menten
Para que se puedan usar dos o

más dosis de mantenimiento
Para obtener soluciones gráficas

para Vmax y Km
METODO LUDDEN
En el eje de ordenadas se representa la
dosis/día (mg de fenitoína ácida) y en el
de abscisas el aclaramiento (Cl): Cl =
Dosis/Css (l/d)
La pendiente de la recta es la Km, y la

intersección con el eje de ordenadas la
Vmáx. Conocidos ambos parámetros se
puede calcular la dosis de
mantenimiento para alcanzar la
concentración deseada.

METODO LUDDEN
• Usando el gráfico, se traza la información de concentración / dosis en
suero.
• (Nota: dosis de fenitoína = 0.92 ⋅ dosis de fenitoína sódica
= 0.92 ⋅ 400 mg / d = 368 mg / d,
368 mg / d /75 kg = 4.9 mg / kg / d;
dosis de fenitoína = 0.92 ⋅ dosis de sodio de fenitoína = 0.92 ⋅ 500 mg / d
=460 mg / d, 460 mg / d / 75 kg = 6,1 mg / kg / d;
Según el gráfico, Vmax =510 mg / d y Km = 2.4 mg / L

METODO LUDDEN
• 2. Utilizar la ecuación de Michaelis-Menten para calcular una nueva
dosis de fenitoína para la concentración deseada en estado
estacionario.
• Según la ecuación de Michaelis-Menten, una dosis igual a 450 mg de
fenitoína se requiere para lograr una concentración en estado estable
igual a 10.4 μg / mL.

ESTRATEGIA DOSIFICACIÓN
Permite controlar las Usando 1 método o en

crisis en pacientes con Dosis Inicial combinación
epilepsias, con
convulsiones parciales
Considerando las
simples o complejas. Ajuste de dosis limitaciones
Concentración
Modificando sérica
Aumento de las C suero usando dosis de
Fenitoína
Modificación de concentración
Enfoque de dosificación Dosificación inicial
de suero
 Parámetros ecuaciones  Método farmacocinética de  Método Vozeh-Sheiner

farmacocinéticas dosificación (dosis o 1 par de concentraciones)
 Método de Mullen
 Basados en la literatura  Dosis recomendada basada (pares de dosis o concentraciones ≥ 2)
en la literatura  Método de Ludden
 Matemáticamente Pares de dosis o concentraciones ≥ 2)
 Programa de computadora  Método de dosificación Empírica
 Computarizados Teoría bayesiana  Método de Graves-Cloyd
(dosis o 1 par de concentraciones)
 Programad e computación Teoría
bayesiana
Problemas
DF es un hombre de 23 años, 85 Kg (6pies, 1pul) con ataques tónicos-clónicos que requiere
terapia con fenitoína oral. Tiene una función hepática y renal normal (bilirrubina=1.0 mg/dL,
albumina=4.9 g/dL, creatinina= 0.7mg/dL).
Sugiera un régimen de dosificación inicial prolongado de capsula de fenitoína sódica
diseñado para lograr una concentración de fenitoína en estado estacionario igual a 10 ug/mL
DATOS
DATOS
♂ DF, 23 ā, 85Kg, 1.85m, 24.8 IMC
Bilirrubina = 0.9 mg Terapia con fenitoína
Albumina=4.9g/dL Capsula de Fenitoína sódica
Creatinina=0.7mg/dL (Prolongado)
Función hepática y renal normal
Ataques clónicos y tónicos
D=?
Pinto Aquino, Angela

Solución
Método de dosificación Método de dosificación
farmacocinética farmacocinética
Desarrollo Desarrollo
Calcular las constates de

1 Michaelis-Menten Vmáx y Km 1 Calcular la dosis de fenitoína
Calcular el régimen de
2 dosificación
Dosificación sugerida
Seleccionar la ecuación
𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑠𝑠
𝐷𝑀 =
𝑆 ( 𝐾𝑚+𝐶𝑠𝑠)
Intervalo terapéutico de Fenitoína
Solución 10-20 mg/l
Método de dosificación Método de dosificación

farmacocinética basado en la Literatura
Calcular las constates de Calcular el régimen de

Michaelis-Menten Vmáx y Km Calcular la dosis de fenitoína
dosificación
paciente adulto no obeso Capsula de fenitoína Tasa de dosificación para

con función hepática y renal sódica paciente adulto
normal
V.O F=1 4-6mg/Kg/d
Vmáx= 7mg/Kg/d S = 0,92
Km = 4mg/L
5 mg/Kg/d
595 𝑚𝑔/ 𝑑 .10 𝑚𝑔/ 𝐿
DF de 85 Kg 𝐷𝑀 = Normalización dosis a 85 kg
0.92(4 𝑚𝑔/ 𝐿+10 𝑚𝑔/ 𝐿)
(5mg/Kg/d) x (85 Kg)=425mg/d
(7mg/Kg/d) x (85 Kg)=595mg/d 𝐷𝑀
=462 𝑚𝑔 ≅ 500 mg/d
≅ 400 mg/d

Problema 2
Al paciente DF se presentaron cápsula de fenitoína sódica
prolongada de 500 mg/día vía oral. La concentración actual de
fenitoína en estado estacionario= 23,5ug/mL . Calcular una nueva
dosis oral de fenitoína que proporcionará una concentración en
estado estacionario de 15 ug/mL
DATOS
DATOS
♂ DF, 23 ā, 85Kg, 1.85m, 24.8 IMC
Terapia con fenitoína
Bilirrubina = 0.9 mg
Capsula de Fenitoína sódica
Albumina=4.9g/dL
(Prolongado)
Creatinina=0.7mg/dL
Ataques clónicos y tónicos
D inicial= 500mg/d
Css= 23,5ug/mL o 23,5 mg/mL
D=?
Inga Levizaca, Gina
Método de dosificación
empírica
SOLUCIÓN Método
Método
Desarrollo pseudolineal Vozeh-Sheiner
Calcular la nueva dosis de Desarrollo Desarrollo

1 fenitoína
Proponer una dosis

Calcular la nueva concentración
1 para una disminución de la dosis 1 Calcularel gráfico
la dosis de fenitoína en
de orbita
lógica
Método de
𝐷 𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜
Graves-Cloyd
Desarrollo
𝐶𝑠𝑠𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜 =
(
𝐷 𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑜𝑟 )
𝑥 𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟
Calcular la nueva dosis de 2 Calcular el factor 15-33%

1 fenitoína
𝐷 𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟

𝐷
(
𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜 =
𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟)𝑥 𝐶𝑠𝑠 0.199 0.804
𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜 𝑥 𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟 Inga Levizaca, Gina
Método
Método de dosificación pseudolineal
empírica
Calcular la nueva concentración Calcular el factor 15-33%

Calcular la nueva dosis de
para una disminución de la dosis
fenitoína
Considerando un cambio Disminución de Css de un 15%
paciente recibe el de dosis conveniente de 0,85 veces
F=1
cápsulas de fenitoína 400 mg/d 16 𝑢𝑔
S = 0,92
𝐶𝑠𝑠=18.8 𝑥 0.85=
sódica prolongada 𝑚𝐿
Usando la farmacocinética pseudo lineal, la Css
total de fenitoína sería igual a: Disminución de Css de un 33%
un cambio de dosis conveniente 0,67 veces
400 𝑚𝑔/𝑑 23.5 𝑢𝑔 18.8 𝑢𝑔
sería de 100 mg/d

𝐶𝑠𝑠𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜 =(500 𝑚𝑔/𝑑
𝑥
𝑚𝐿 )
=
𝑚𝐿 𝐶𝑠𝑠=
18.8 𝑢𝑔
𝑥 0.67=12 𝑢𝑔/ 𝑚𝐿
𝑚𝐿
Se sugiere una disminución de Una disminución de la dosis de 100 mg/d producirá una concentración sérica
500 mg/d a 400mg/d total de fenitoína en estado estacionario entre 12ug/mL a 16ug/mL.
Inga Levizaca, Gina

Método
Método de Graves-Cloyd Vozeh-Sheiner
Calcular la nueva dosis de Calcular la nueva concentración Css =15 ug/mL

fenitoína para una disminución de la dosis

460 mg/ 85Kg= 5,4mg/Kg/d
(500mg)x(0.92)= 460mg de fenitoína
4.9mg/Kg/d
ácido de fenitoína
425mg fenitoína /0.92= 462mg o 450 mg/d

Dosis= (4.9 mg/Kg/d x 85Kg )/ 0.92=453mg/d ≅ 450 mg/d
Alternando 400mg/d a 500 mg/d Fenitoína sódica
Inga Levizaca, Gina

Problema 3
Una mujer de 24 años y 55 kg de 1.65 m convulsiones parciales complejas que requieren terapia
con fenitoína sódica intravenosa tiene una función hepática y renal normal bilirrubina=0.8mg/dL,
albúmina= 3.6g/dL, creatinina sérica= 1.2mg/dL. Se le receta 300 mg/d. Se obtuvo una
concentración sérica de fenitoína en el estado estacionario = 6,4 ug/mL. La dosis Se incrementó
inyección intravenosa de fenitoína sódica 400 mg/mL y la concentración medida en el estado
estacionario fue de10.7ug/mL. Calcule una nueva dosis de inyección intravenosa de fenitoína
sódica que proporcionará una concentración en estado estacionario de 15 ug/mL
DATOS
DATOS
♀ DF, 24 ā, 55Kg, 1.65m, 20.2 IMC
Bilirrubina = 0.8 mg Terapia con fenitoína
Albumina=3.6g/dL Intravenosa Fenitoína sódica
Creatinina=1.2mg/dL
Convulsiones parciales complejas
D inicial= 300mg/d
Css= 6,4ug/mL o 6,4 mg/L
D = 400mg/d
Css= 10.7ug/mL o 10.7mg/L
D=? Inga Levizaca, Gina
SOLUCIÓN Método
Método
Método de dosificación Ludden Muller
empírica
Desarrollo Desarrollo Desarrollo

1 fenitoína 1 Calcular las constantes Vmax y
1 Calcularel gráfico
la dosis de fenitoína en
Km de orbita
Proponer una dosis Usando gráficos

lógica
2 Calcular la nueva dosis de

fenitoína
𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑠𝑠
𝐷𝑀 =
𝑆 ( 𝐾𝑚+𝐶𝑠𝑠)
Inga Levizaca, Gina

Método de Ludden

Calcular las constantes Vmax y 276mg/55Kg= 5mg/Kg/d
Km (400mg)x(0.9)= 368mg de fenitoína
368mg/55Kg= 6,7mg/Kg/d Clearance=Dosis/ Css (L/d)
Clearance=( 300mg/d)/ ( 6,4 mg/L)= 46.87 L/d
Clearance=( 400mg/d)/ ( 10,5 mg/L)= 37,36 L/d
-Km = (400-300/ ( 37,36-46,87)= -10,5

fenitoína
=466mg/d ≅ 450 mg/d
Inga Levizaca, Gina

Solución Intervalo terapéutico de Fenitoína
10-20 mg/l
Método
Muller

Calcular la dosis de fenitoína en 276mg/55Kg= 5mg/Kg/d
el gráfico de orbita (400mg)x(0.9)= 368mg de fenitoína
368mg/55Kg= 6,7mg/Kg/d
Dosis en suero=7,7 mg/Kg/d
Vmax= 13.4 mg/Kg/d
Km= 10,6 ug/mL
7,7 mg/Kg/d
Dosis de fenitoína sódica =
(7,7 mg/Kg/d x 85Kg )/ 0.92=
6,7 mg/Kg/d
460mg/d ≅ 450 mg/d
5mg/Kg/d
Dosis de administración
seria 225mg/Kg/12 horas
6,4ug/mL
Inga Levizaca, Gina
10,5ug/mL

1 B FNT

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

1 B FNT

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA

Afecta 50 millones de personas a nivel mundial

La prevalencia : media de 17,8 por 1000 hab.

La tasa anual de mortalidad estimada a nivel

FUENTE: Burneo, J.G. et al., 2005; OPS, 2011.

Sin alteración de Por lo general incluye sólo un

Conocidas algunas veces como presenta una contracción

LEON LIMAYMANTA, BEATRIZ

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias

Ataques de ausencia BARBITÚRICOS

Ausencia atípica, mioclónica, convulsiones atónicas

SUCCINIMIDAS OTROS FÁRMACOS

The Medical Letter ® Vol. 59 (1526) PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

Bloquea la acción potencial de propagación

Estabiliza las membranas neuronales

↓ Liberación de neurotransmisores, disparo focal

PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

• Ataxia, confusión, excitación, nerviosismo, irritabilidad, somnolencia,

• Cefalea, insomnio, rash morbiliforme, diarrea, dismorflismo facial,

• Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia,

PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

La latencia entre el inicio del fármaco y la reacción varía entre 2 y 8

Caso 1 10 días luego de la exposición al fármaco

Arch. Pediatr. Urug. vol.87 no.1 Montevideo Mar. 2016

Superiores a 20 μg / ml Nistagmo Superiores a 50-60 μg / ml.

Ataxia, dificultad para hablar

PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

• Son las arritmias cardiacas con o sin hipotensión

• Signos relacionados con el cerebelo y el sistema

GRANDES • Puede haber coma y/o depresión respiratoria.

PINTO AQUINO, ANGELA MAYRIN

Reducir la frecuencia de las convulsiones maximizar la calidad de vida con un mínimo de

Las concentraciones séricas de fenitoína

Debido a que la fenitoína sigue una farmacocinética no lineal o

Razones que obligan a la monitorización:

Se administra en tratamientos crónicos que pueden durar toda la vida

Las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica están

La saturación de su metabolismo dentro del intervalo

Es un fármaco muy susceptible de interaccionar con otros, de

Incluso a dosis terapéuticas la fenitoína posee un efecto depresor

Las concentraciones séricas del fármaco en

Cl = Vmax / (Km + C); Cl Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L+ 20 mg / L)

Se observa que a medida que la concentración de fenitoína en el estado estacionario

Sin embargo, dado que el aclaramiento depende de la dosis o

A medida que aumentan las dosis o las concentraciones de un

Por lo tanto, la ecuación de

En cantidades mayores, existe cierta

En este caso, el mecanismo es la competencia por los sitios de

La interacción de fármacos entre el ácido valproico Son 2 agentes se utilizan

La interacción farmacológica implica el desplazamiento de la

Hipersensibilida Bloqueo A-V de

Se observó una acción inotrópica negativa

En las muertes asociadas con la fenitoína es

La relación de concentración de fenitoína libre / total

ENCISO ALVAREZ, Brayan Layner

Los síntomas de presentación más comunes fueron

Las anomalías morfológicas y patológicas son

ENCISO ALVAREZ, Brayan Layner

ENCISO ALVAREZ, Brayan Layner

ENCISO ALVAREZ, Brayan Layner