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Muerte y

renovación celular
Muerte celular programada
La muerte celular programada es estrechamente regulada de
modo que el destino de las células individuales cumple las
necesidades del organismo completo.
La muerte celular programada es un proceso activo, que tiene
lugar generalmente mediante una serie de cambios celulares
conocidos como apoptosis. Se presenta en dos situaciones:
• Los procesos fisiológicos
• Los procesos patológicos
Eventos de La apoptosis
Figura 17.1 Apoptosis.
(A) Representación
esquemática de los
eventos de la
apoptosis.
(B) Micrografías lumínicas de
células leucémicas humanas
normales y apoptóticas, ilustrando
la condensación cromatínica y la
fragmentación nuclear.
(C) La electroforesis en gel de
ADN procedente de células
apoptóticas, mostrando su
degradación en fragmentos
correspondientes a múltiplos
de 200 pares de bases tras 1-
4 horas desde inducción de la
apoptosis.
Estudios pioneros de la
muerte celular programada
Durante el desarrollo normal del nematodo, 131
células somáticas de un total de 1090 son eliminadas
mediante muerte celular programada, dando lugar a
959 células somáticas en el organismo adulto.
Apoptosis altamente específica.
Basándose en esta especificidad del desarrollo, Robert
Horvitz comenzó el análisis genético de la muerte celular
en C. elegans con la meta de identificar los genes
responsables de estas muertes celulares en el
desarrollo.
• ced-3, ced-4
• ced-9
Figura 17.3 Muerte celular programada en C. elegans.
Caspasas: Los ejecutores
de la apoptosis
Actualmente se sabe que Ced-3 es un prototipo de una familia
de más de una docena de proteasas, conocidas como
caspasas.
Las caspasas son los últimos efectores o ejecutores de la
muerte celular programada, desencadenando los eventos de la
apoptosis mediante la escisión de más de 100 proteínas
celulares diana diferentes.
Ced-3 es la única caspasa de C. elegans. Sin embargo,
en Drosophila y lo; mamíferos se han identificado, al
menos, siete caspasas, designadas como caspasas
iniciadoras o efectoras, que intervienen en una cascada
cuyo resultado final es la apoptosis.
Figura 17.5 Activación
de las caspasas. El
iniciador de mamíferos
caspasa-9 se activa
formando un complejo
con Apaf-1 y el
citocromo c en el
apoptosoma. La
caspasa-9 a
continuación escinde y
activa a las caspasas
electoras, como las
caspasa-3.
Reguladores centrales de la
apoptosis: La familia Bcl-2
El tercer gen identificado como un regulador clave de la
muerte celular programada en C. elegans, ced-9, se encontró
que estaba estrechamente relacionado con un gen mamífero
denominado bcl-2. Bcl-2 inhibía la apoptosis.
Ced-9 y Bcl-2 eran por tanto similares en cuanto a función, y
el papel de Bcl-2 como regulador de la apoptosis centró
primero la atención sobre la importancia de la supervivencia
celular en el desarrollo del cáncer. ( Deficiencia de muerte
celular programada).
Los mamíferos codifican una familia de
aproximadamente 20 proteínas relacionadas con Bcl-2,
que se dividen en tres grupos funcionales

Figura 17.6 La
familia Bcl-2. La
familia de
proteínas Bcl-2 se
divide en tres
grupos
funcionales.
El destino de la célula —la vida o la muerte— está
determinada por el equilibrio de la actividad
proapoptótica y antiapoptótica de los miembros de la
familia Bcl-2, que actúan para regularse entre ellos (Fig.
17.7).
Figura 17.7
Interacciones
Célula normal
reguladoras
entre miembros
de la familia
Bcl-2
En las células de mamífero, los miembros de la familia
Bcl-2 actúan en las mitocondrias, que juegan un papel
central en el control de la muerte celular programada
(Fig. 17.8)
Las IAP, otro mecanismo
para regular la apoptosis.
Las IAP ( familia de proteínas ) son un inhibidor de la
apoptosis, están presentes tanto en Drosophila como en
mamíferos, e interaccionan inhibiendo directamente la
activación caspasas y por consiguiente a la muerte celular.
Otras proteínas
proapopóticas que
interfieren con la acción de
las IAP
La activación de las proteínas proapoptóticas
multidominio (Bax por ejemplo) no solo libera al
Citocromo C, si no que también libera otras proteínas
proapoptóticas que interfieren a las IAP.
Figura 17.8 La vía mitocondrial
de la apoptosis. En las células
de mamífero, muchas señales
de muerte celular inducen
apoptosis como resultado de
lesiones de las mitocondrias.
Smac/Diablo y Omi/Htr2
estimulan la muerte celular
interfiriendo con la acción de
las lAPs, que son inhibidores
de las caspasas.
Vías de señalización que
regulan la apoptosis
La actividad integrada de diversas vías de señalización
controlan el destino de las células individuales, de modo
que la supervivencia celular o la eliminación se ven
determinadas por las necesidades del organismo
completo.
Las diversas señales que activan esta vía convergen en
la regulación de los miembros solo-BH3 de la familia Bcl-
2.
El ADN lesionado debe ser reparado, porque es una
amenaza para el desarrollo de un cáncer u otras
anomalías. Para esto, es activado el factor de
transcripción p53, que detiene el ciclo celular y posibilita
el espacio de reparación del ADN.
Sin embargo, la activación de p53 por el ADN dañado
también puede dar lugar a la apoptosis. (Fig. 17.9)

Esto depende del grado de lesión del ADN lesionado.


Figura 17.9 Papel de p53
en la apoptosis inducida
por lesión del ADN.
La proteína p53 activa la
transcripción de genes
que codifican las
proteínas proapoptóticas
solo-BH3 PUMA y Noxa,
dando lugar a la muerte
celular.
Las vías de señalización que estimulan la supervivencia
celular no permiten que se lleve a cabo la apoptosis
como lo son los factores de crecimiento.
Esto contribuye a mantener el equilibrio de células en
nuestro cuerpo, como por ejemplo en las neuronas.
50% mueren por apoptosis.
Supervivientes han recibido factores de crecimiento
neuronales.
Una de las principales vías de señalización responsable
de estimular la muerte celular es iniciado por la enzima
PI 3-quinasa, que es activada por proteína-tirosina
quinasas o receptores acoplados a proteínas G.
Figura 17.11
La vía de la
Pl 3-quinasa
y la
supervivenci
a celular.
A diferencia de las vías de señalización por factores de
crecimiento que controlan la vía intrínseca de la
apoptosis, algunos polipéptidos secretados activan a
receptores que inducen la muerte celular a través de la
vía extrínseca de la apoptosis.
Estas señales de muerte son polipéptidos que
pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral.
(TNF).

• Los receptores de muerte señalizan la apoptosis


directamente activando una caspasa iniciadora.
Figura 17.11 Receptores de muerte celular.
Células madre y
mantenimiento de los tejidos
adultos
m

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