INMUNIDAD INNATA

“Desde el punto de vista de un microorganismos, los tejidos y fluidos del

cuerpo humano no son mas que un frasco de cultivo tibio lleno de una
solución de nutrientes”

“Considerando esto, nos sorprendería saber que el interior del cuerpo

humano--- incluyendo la sangre, músculos, huesos, y órganos– son
generalmente estériles”

“Si este fuese el caso, los microbios podrían simplemente degradar

nuestros tejidos, así como ellos rápidamente descomponen los tejidos
tal cual ellos decomponen los tejidos de un animal muerto”

La inmunidad que nos protégé de ser descompuestos como antes se

mencionó se diferencia en innata y en adaptativa
El cuerpo humano (desde la perspectiva de un microbio)
Primera línea de defensa
Son diversos los cpmponentes que forman parte de la inmunidad innata

Factores constitutivos
Barreras naturales
Moléculas de reconocimiento
Células
Sistemas enzimáticos
Inflamación

La inmunidad innata puede ser inducida o preformada

Ejemplo:
Complemento (C’)

Ejemplo:
Interferón
 BARRERAS EPITELIALES A LA INFECCION

Células epiteliales unidas por uniones desmosómicas

Flujo de aire o fluidos sobre la superficie epitelial
MECANICAS
Movimiento producido por cilios y mucus

Acidos grasos (piel),

Péptidos antibacterianos defensinas (epitelio), criptidinas (intestino)
QUIMICAS pH bajo (estómago)
Enzimas: lisosima (saliva, sudor, lágrimas), pepsina (intestino)

Flora normal compite por nutrientes y por la adhesión al epitelio,

MICROBIOLOGICAS
producen sustancias antibacterianas

MEDIADORES SOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA

Acidificación pH (3,5 – 4,0) bacteriostático o bactericida

Productos tóxicos Derivados del
oxigeno
Derivados del nitrógeno
Péptidos antimicrobianos
Enzimas
Competidores
Superóxido 02; H2O2; oxígeno, radical oxidrilo OH-; hipoclorito
OCl-
Oxido nítrico NO
Defensinas, criptidinas, péptidps catiónicos
Lisosima (disuelve pared celular de algunas Gram (+)); hidrolasas
ácidas (ayudan a digerir bacterias)
Lactoferrina (se une al hierro); proteina fijadora de la B12
 Componentes de la Inmunidad Innata

Componentes celulares:
• Células fagocíticas, granulocitos: liberación de toxinas, liberación de
citoquinas
• Eritrocitos, celulas endoteliales, células epiteliales, plaquetas.
• Alta frecuencia de precursores de células reactivas
• Multiplicidad de receptores para aspectos conservados de los
microbios (PAMPs)

Componentes solubles:
• Proteinas del plasma sanguíneo que reconocen microbios
• Proteinas plasmáticas que destruyen microbios
• Proteinas que secuestran moléculas necesarias para la nutrición de
los microbios

PROTEINAS DE FASE AGUDA

PCR; PAS, a1glucoprot, a1 AA, haptoglobina, a2 macroglobulina, fibrinógeno, ceruloplasmina, prealbúmina,

albumina, transferina, ferritina, elastasa/a1 antiproteasa
 Factores de la Inmunidad Innata

Componentes Función principal

Barreras
Barreras epiteliales Previenen la entrada
Defensinas , detectinas, colectinas, ficolinas y criptidinas Opsonizan y matan microbios

Células efectoras circulantes y de tejidos

Neutrófilos Fagocitosis temprana y muerte de microbios
Mastocitos/basófilos Liberación de gránulos inflamatorios
Macrófagos fagocitosis y eliminación eficiente de microbios: citokinas
Eosinófilos Eliminación de parásitos (gusanos)
Natural killer (NK) Lisis de celulas infectadas por virus, activación de macrófagos
LTgd Producción de citoquinas, reconocomiento vía CD1
Monocitos Diferenciació, fagocitosis y muerte de microbios
Eritrocitos Depuran complejos inmunes
Cel. Epiteliales Barrera externa, producen sustancias antimicrobianas
Cel. Endotelial Participan en el proceso inflamatorio
Plaquetas Promueven y participan en el proceso inflamatorio
 Factores de la Inmunidad Innata
Componentes Función principal
Proteinas circulantes
Complemento (C’) Eliminación de microbios, opsonización de microbios, etc
Proteinas fijadoras de manosa- Opsonizacón de microbios y activación del C’
PCR, Opsonización (polisacaridos) de microbios y activación del C’
Proteina amiloide/ a1-antitripsina Remoción de colesterol / inhibidor de proteasas
LBP “Ficolinas” Neutraliza endotoxinas de G(-)
Prot. Amiloide Sérica Se une a agarosa de hongos, virus y bacterias
PTX3/a1-gluciproteina Se une a moléculas de superficie de células apoptóticas y sus homólogos
en microorganismos
Receptores para FMLP Se une a combinaciones específicas de aa en los microorganismos
Surfartante A y D Lectina reconoce HC, opsoniza y activa el complemento
Lysozima Destrucción de la pared bacteriana
Receptores celulares
Detectinas Reconocen glucanos-b presentes en los hongos
Colectinas Reconocen manosa, glucosa, mucinas y otros carbohidratos de patógenos
Pentraxinas (proteinas de fase aguda)
Decay receptors Eliminan los residuos de patogenos destruidos por Macrófagos y NK
Receptores Trampra???
Receptores NOD
TLRs- Scanveger Receptor Células apoptóticas, polianiones ssDNA, LPS, dsDNA, CpG, Flagelina, etc.
 Factores de la Inmunidad Innata
Componentes Función principal
Citokinas
TNF, IL-1, 6, 18 Inflamación
IFN a, b Resistencia a infección viral
IFN g Activación de Macrofagos, neutrofilos
IL-12 producción de IFNg por células NK
IL-15 Proliferación de células NK cells, LT de memoria
IL-10, TGF b Control de la inflamación
 Tabla 2. Clasificación de los RFA según su cinética
CINÉTICA Rápida Intermedia Lenta
Pico detectable 6 horas 1 hora 3-4 días

Vida media 8- 12 horas 1 día 3-6 días

Retorno a la 3- 4 días 6-8 días 10-15 días

normalidad

Tabla 3. Clasificación de los RFA según su magnitud

(+)100-1000 (+) 2-4 veces (+) 0,5 veces (-) Disminuyen

veces su valor su valor su valor
PCR Alfa-1- Ceruloplasmina Albúmina
SAA glucoproteína Complemento Transferrina
Alfa-1-
antitripsina
Haptoglobina
Fibrinógeno
La ausencia de inmunidad innata
promueve un rápido desarrollo de los
microorganismos en el huésped
Coponente celular del sistema inmune
Leucocitos = Células blancas
Leucocitos fagocíticos
Los macrófagos son los
primeros respondedores a
la infección y al daño
tisular

Macrofago alveolar (pulmón)

Histiocitos (tejido conectivo)
Celula deKupfer (hígado)
Célula mesangial (riñón)
Esplenocito (bazo)
Célula de la microglia (cerebro)
Macrófago tisular
Mcr. de Lám. propia (Intestino)
Mcr. De ganglios (G. linfáticos)
Osteoclastos (hueso)
Mcr. Peritoneales (peritoneo)
Figure 1.13
Macrofagos fagocitan y
degradan partículas foráneas,
bacterias y celulas muertas (y
en apoptosis)

Receptores en
macrófagos:
Receptor LPS -CD14
Toll-like receptors -TLR
Receptores Fc
Receptores para Mannosa
Receptores para
complemento
Receptor IFNg
Receptores para
quimioquinas
Existen dos vías de activación de los macrófagos, la clásica M1 y la no clásica M2

Macrofagos tipo 1

Se activan en respuesta a antígenos microbianos y al INF-g y se caracteriza por la

alta producción de IL-12 e IL-23 y bajas de IL-10. Induce respuesta tipo Th1 los
factores que esta respuesta desencadena, también produce grandes cantidades
de citokinas pro-inflamatorias.

Los macrofacos M2,

Se activan en respuesta a antígenos por la interacción con el FcgRIII, expresan

preferencialmente receptores para manosa y SR, producen mas ornitina y
poliaminas que bloquean la vía de la iNO. Se caracteriza por la alta producción de
IL-10 baja de IL-12. Tienen poca capacidad de presentación antigénica,
producen factores que suprimen la activación y proliferación de LT y se relacionan
más con la reparación de los tejidos dañados y todo lo que ello implica
 DIFERENCIACION DE LOS MACRÓFAGOS

CELULAS EPITELIOIDES

Células características de la hipersensibilidad

granulomatosa. Aparecen como células grandes,
aplanadas con el retículo endoplasmático aumentado.
Son macrófagos activados que se han diferenciado
como resultado de una estimulación antigénica
prolongada. Pueden llegar a fusionarse y producir
células multinucleadas gigantes (CELULAS
GIGANTES)

CELULAS GIGANTES
Son masas multinucleares producidas por la fusión de
muchas células; con frecuencia asociada con las
infecciones virales. En el SIDA son inducidas cuando
la glicoproteína de la cubierta del virus HIV se liga al
antígeno CD4 de las células T CD4 vecinas no
infectadas. El sincitio resultante da lugar a la muer
celular y por tanto puede explicar el efecto citopático
del virus.
(Policariocitos, Sincitio)
 Polimorfonucleares PMNs

Neutrofilos, PMNs. Son de

vida corta expresan los
receptores de los macrófagos,
tienen un gran poder para
matar

Se sabe que bajo ciertas circunstancias exhiben características similares a las APCs profesionales
(DCs). Ejemplo expresa CD80/CD86, CD83 y HLA clase II. También puede activas células CD8+.
También se ha observado que pueden polarizar la respuesta inmune celular. Una vez que capturan al
antígeno pueden migrar a los órganos linfoideos secundarios donde ellos producen TNF, los neutrófilos
al igual que las DCs expresan el receptor CCR7 (CCL19/CCL21).
Receptor LPS - CD14
toll-like receptor-4

Receptor para Complement (C’)

receptors (C3b) – CR3, CR4

Receptores Scavenger:
Proteinas fijadoras de ácido
sialico
Receptores para Manosa:
Unen manosa en bacterias,
activan C’
Receptor para Glicanos:
Unen a polisacaridos
Receptores tipo Toll –TLRs
(ver adelante)
 Granulocitos no fagocíticos

Los eosinófilos, tienen FcεRI,

efectivos contra las infecciones
parasitarias, contienen mediadores
para la contracción de músculo liso
en respuestas alérgicas,
inflamación, y liberación de
histamina
Su función en la enfermedad no
esta bien establecida
Contiene receptores de alta
afinidad para la IgE y gránulos
preformados que contienen
mediadores inflamatorios:
histamina; heparina; TNFa;
chondroitin sulfate; proteasas
neutras; y otras
Los mastocitos también pueden
secretar: citoquinas para inducir
inflamación; quimioquinas para
inducir infiltración de monocitos
y neutrófilos, leucotrienos para
inducir contracción del músculo
liso e incremetar la
permeabilidad vascular
Los mastocitos con capaces de
inducir una cascada inflamatoria
 Los mastocitos son también encontrados en los tejidos

TNF

Los masticitos liberan

histamina la cual induce Se reclutan neutrófilos y
inflamación
monocitos
Mediadores de la inmunidad adaptativa

Inm. Adaptativa
Los Linfocitos estan
involucrados en la
inmunidad adaptativa.
Son de dos tipos:
linfocitos T que se
diferencian en el timo y
linfocitos B que se
diferencian en la
médula ósea

Los linfocitos B luego

de su activación se
diferencian en células
plasmáticas productoras
de anticuerpos
Tipos Linfocitos T
 T cell B cell macrophage NK cell
INF

Cross regulation
Th1 Th2
IL-2 IL-4
IL-4, IL-10
IL-12 IL-5
IL-6
INF
IL-10
IL-15 IL-13

Las células T reguladoras (CD25 CD4) controlan la activación de

Cellular las células Th1/Th2, siendo su rol común controlar la Humoral
immunity autoinmmunidad, la inmunidad tumoral y la tolerancia a immunity
transplantes.

La regulación la realiza via CTLA-4, IL10 y TGF-b con lo cual

garantiza el estímulo negativo de activación de los LT.
Clases de linfocitos B

• Existen 2 clases de LB con diferentes funciones: B-1 (aparecen temprano) B-2

(aparecen después del nacimiento)

• LB-2: son los LB típicos, responden a antígenos proteicos, requieren la

cooperacion de los LT

• LB-1: son atípicos, se auto-renOvan y producen IgM de baJa afinidad en

repuesta a antigenos tipo LPS y anti grupo sanguíneo ABO.

– comprenden cerca al 5% de la población de LB

– Son el mayor tipo de LB encontrados en el peritoneo.
– Responden pobremente a antígenos proteicos y eficientemente a antígenos tipo
carbohidratos

LB2 LB1
 Las células Natural Killer
juegan diferentes roles
interesantes en el sistema
inmune. Monitorean células
para identificarlas. Si una
célula es reconocida como
extraña es destruida..

Las células dendríticas

son las células
presentadoras de
antígenos (APCs) mas
importantes en el
sistema inmune

Figure 1.6cd
Las NKT reconocen Ags no peptídicos
presentados en una molécula CD1 (no
polimórfica) homóloga a las MHC clase I
 INTERACCION DE LAS LAS NKT CON LAS APC
Ayudan a eliminar células tumorales, protegen contra el desarrollo de
enfermedades autoinmunes, pueden polarizar la respuesta´inmune y
protegen contra las reacciones inflamatorias
 1. Proteinas 2. Las proteinas del
inactivas del complemento son
complemento están activadas por varios
Sistema del complemento

en constante mecanismos
circulación

3. Estas son las

consecuencias
Activación del Complemento

Via Clásica y alternativa

Cascada del complemento

Las piezas claves son C3a,

C3b, y C5a.
 Acción del complemento

Opsonización induce a los

fagocitos el ingerir materiales
incluyendo bacterias
C3b sirve como
opsoninas

C3b se une a todas las células pero es

activamente inactivado para evitar daño
innecesario el las células própias
 Fagocitosis

“Al igual que los TLRs en los

macrofagos que les permite saber que
el material es de origen microbiano y
debe ser eliminado rápidamente”

Quimiotaxis =
movimiento hacia la
infección
 Inflamación
La Inflamación da origen de tipo localizado a rubor, dolor, tumefacción e
incremento de temperatura

La función de la inflamación es localizar el tejido dañado, localizar las respuestas

y restaurar la función del tejido dañado

La acción de los leucocitos locales es incrementada via la atracción de

neutrófilos y monocitos que están en circulación

Los materiales microbianos como LPS, flagelina, complemento activado, y a

menudo DNA bacteriano sirve como indicador de infección la cual a su vez
activa la producción citoquinas pro-inflamatorias

La interacción célula-célula consecuente a la inflamación, en la respuesta

inflamatoria involucra un incremento localizado del flujo sanguineo, atracción
del flujo sanguíneo y atracción de los leucocitos desde la sangre
Inflamación
Figure 2-9
Inflamación
 Fiebre

La Inflamación es una gran herramienta, a no ser que se convierta en crónica o

no localizada

Las respuestas inflamatorias a endotoxinas e infecciones sistémicas con

bacterias Gram (-) pueden dar lugar a una condición de alto riesgo llamada
choque séptico

La fiebre es la respuesta sistémica preferida en respuesta a infecciones

microbianas

La fiebre es la elevación de la temperatura corporal inducida por moléculas de

patógenos o por moléculas producidas en respuesta a los patógenos

La fiebre es un incremento de temperatura que idealmente inhibe a los microbios

mientras favorece el incremento de las defensas
¿Como un virus pudo ser reconocido como no propio?
Virus en este caso fue detectado por un sensor para el RNA
de doble cadena llamado Toll-like receptor 3 (TLR3)
Los interferones pueden ser inducidos con un dsRNA sintético,
poly I:C (inosina:citidina)

El RNA de las células Interferon producido

normales típicamente no es de
doble cadena, pero el dsRNA
es característico de los virus. El Virus
entra aquí
La Influenza es un RNA virus
de cadena positiva que genera
una cadena negativa de RNA
por una RNA polimerasa,
dsRNA
generando el dsRNA
Se detecta por TLR3
Signal en el núcleo
Interferon: Un Antiviral
dsRNA normalmente no esta presente
en las células
 Como las señales de interferón inhibe el crecimiento viral

INF-a/b
(interferon) INF-R

Síntesis Inducida
Síntesis (2’-5’)-oligoadenilato
Protein kinasa PKR
dsRNA (inactiva)
ATP 2-5(A) dsRNA +ATP

RNAseL RNAseL Activa PKR

(inactivo) (activo)

mRNA degradado
eIF2a (translación del factor de inciación)

Inhibición de la síntesis de proteinas

Adapted from Fundamental Immunology , WE Paul, Ed. Chap 39
 Fig 8.7

Efectos de interferon
a,b

Efectos en el Mejora el reconocimiemto Actividad de la inmunidad

crecimiento viral por la inmunidad adaptativa innata incrementada
 **

**La citoquina inflamatoria mas importante

 Receptores Tipo Toll =Toll-Like Receptors TLR

Cuál es la base de la inmunidad innata, y como esta relacionada con

los vertebrados?

Se encontraron mutantes de Drosophila melanogaster que eran

susceptibles a infecciones bacterianas y fúngicas

Inmunidad en Drosophila (Innata)

Los mutantesToll carecen de defensa contra las infeccios fúngicas
18 Wheeler carecen de defensa contra bacterias
Esto condujo al descubrimiento de una familia de receptores
conocidos como “Toll-related receptors” (TLR) presentes en
vertebrados
La familia de receptores tipo Toll es evolucionariamente
antiguo. Los receptoresToll en Drosophila fueron primero
descubiertos, y mostraron conferir resistencia a bacterias y
hongos regulando la expresión de péptidos antimicrobianos
 Receptores Tipo Toll =Toll-Like Receptors TLR

Incluyendo
quimioquinas
Señal de peligro, !estoy
infectada!
 Los toll like receptors en humanos

cytoplasm

From Takeda and Akira 2005

 ssRNA

Las células no especializadas pueden detectar y

responder a la infección por el reconocimiento
conservado de motivos de microbios usando TLRs
Los TLRs transmiten señales acerca de los constituyentes microbianos
detectados en el núcleo, así se regula el tipo de genes expresados, y la
consecuente respuesta
 Lista de los TLRs conocidos, de las células que los
expresan, y de sus ligandos correspondientes en los PAMPs
Vistos por TLR4

Vistos por TLR2

Otros sensores innatos están dirigidos contra el péptido glican

Vistos por TLR2

NOD1 y NOD2 (recept de superficie celular)
(sensores intracitoplasmáticos)

Lisosima
(en suero y secreciones)
corta aquí
Las señales NOD activan el factor de transcripción NFkB

Peptidoglycan
 Las proteinas del dominio NOD son conservadas en
humanos y plantas (también estan relacionados a los TLRs)

Los humanos
En las plantas que portan
las proteinas mutaciones en
R confieren NOD2
resistencia a desarrollan
los patógenos enfermedad de
Crohn
* (Inflammatory
* bowel disease)
 ¿Cómo organismos de larga vida como los árboles
pueden sobrevivir sin inmunidad adaptativa?

La interferencia del RNA como mecanismo inmunológico expandido

Descubierto en plantas

dsRNA de virus se degrada en

las células infectadas,

21-25bp dsRNAs
Lecellier, Charles-Henri & Voinnet, Olivier (2004)
RNA silencing: no mercy for viruses?.
Immunological Reviews
Los dsRNA cortos sirven como molde para directamente destruir otros RNAs

Lecellier et al. 2004

La transmisión de siRNAs célula-célula en plantas

Lecellier et al. 2004

Lecellier et al. 2004
RNAi es un tipo novel de defensa innato
(Si bien RNAi no ha demostrado ser el el mayor
mecanismo de defensa en los mamiferos, es operacional y
podría ser utilizado en biotecnología (ejm terápia génica)

La via NOD muestra que la pérdida de un simple aspecto la de inmunidad

innata puede tener desastrosas consecuencias para el huesped. (Los genes
conservados son conservados por alguna razón, ellos proveen equilibrio)