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UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS

FARMACOCINETICA
BIOTRANSFORMACION
Q.F. HENRY MONTELLANOS C.
BIOTRANSFORMACION
¿Dónde se Realiza?
• Hígado
• Células del TGI
• Riñón
• Bazo
• Gonadas
• Placenta
• Epidermis
• Sangre

Oxidasas Esterasas
SISTEMA MICROSOMAL
Reductasas Glucuroniltransferasas

Contiene el principal sistema enzimático; las enzimas son de naturaleza


lipidica y solo biotransforman compuestos xenobioticos
Fases del Proceso de
Biotransformación

Fase Reacción Metabolítos

Fase I Oxidación Activos


(no sistémica) Reducción Poco activos
Hidrólisis Inactivos
Fase II Conjugación Inactivos
(sistémica) Hidrosolubles
REACCIONES DE FASE 1

Esto lo logran
transformando
los grupos
funcionales del
xenobiótico en sitios que
pueden llevar a cabo
reacciones de la Fase II, o
bien introducen grupos
nuevos que le dan esta
característica.
REACCIONES DE FASE 1
• La Fase I es un conjunto de reacciones
de oxidación que preparan a los tóxicos
para que puedan transformarse por las
reacciones de la Fase II
REACCIONES DE FASE 1
• Se refiere a los procesos de:
• Oxidación
• Reducción
• Hidroxilación
• Metilación
• Transmetilación
• Acetilación, etc.
REACCIONES DE FASE 1
• En general estas
reacciones
introducen
nuevos grupos
funcionales a
la molécula
original.
REACCIONES DE FASE 1
• Para hacer este trabajo
las células cuentan con
dos sistemas de enzimas,
que tienen la función de
introducir en el substrato
un átomo de oxígeno
proveniente del oxígeno
molecular (oxigenasas de
función mixta).
REACCIONES DE FASE 1
Estos dos sistemas son:
Las amino-oxigenasas
Los Citocromos P-450.
Ambos sistemas se encuentran
localizados en el retículo
endoplásmico.

Las amino-monoxigenasas
oxidan aminas y compuestos
sulfurados
REACCIONES DE FASE 1
Los Citocromos P-450 están formados por
dos proteínas diferentes, una tiene función
de reductasa y la otra es una hemoproteína
con actividad de oxigenasa.
REACCIONES DE FASE 1
La oxigenasa es una proteína,
que en estado reducido y
monoxicarbonada,
presenta un pico de absorción
a 450 nm.
Que es lo que le da el nombre
a esta familia de enzimas.
REACCIONES DE FASE 1
El mecanismo de la reacción de la
oxidación del xenobiótico catalizada por
citocromo P-450, en términos generales
es como sigue:
(A) El xenobiótico entra a su sitio
activo que se encuentra en la oxigenasa.
REACCIONES DE FASE 1
(B) La reductasa
transfiere un
electrón al hierro
hemático
reduciédolo del
nivel (III) a (II),
REACCIONES DE FASE 1

(C) la reducción
abre el sitio activo
del O2,
REACCIONES DE FASE 1
(D) el O2 entra a su sitio
activo y oxida al
xenobiótico que está en
la superficie de la
enzima transfiriéndole
uno de los átomos de
oxígeno
REACCIONES DE FASE 1


REACCIONES DE FASE 1


REACCIONES DE FASE 1


REACCIONES DE FASE 1
REACCIONES DE FASE 1
REACCIONES DE FASE 1
REACCIONES FASE 2
• No hay introducción de nuevos
grupos funcionales.
• Es la combinación del fármaco con
ácidos orgánicos para formar
ésteres o sales más solubles.
• El ácido mas corrientemente
implicado en este proceso es el
ácido glucurónico y sus sales se
conocen como glucuronidos.
REACCIONES FASE 2
Fase I seguida de Fase II:
Recordemos que los sistemas
enzimáticos son saturables y por
esta razón, un mismo fármaco
puede seguir varios caminos de
biotransformación dependiendo de la
cantidad de éste.
REACCIONES FASE 2
Fase I seguida de Fase II:

Es lógico pensar que en otros


lugares del organismo se puede
realizar el proceso de
biotransformación, pero su
contribución al efecto global carece
de importancia
REACCIONES FASE 2
• Efecto del primer paso:
• Cuando se administra un fármaco
por vía parenteral, inhalatoria,
transdérmica o sublingual, éste
tiene la oportunidad de actuar
primero y luego, a su paso por el
hígado, ser inactivado.
REACCIONES FASE 2
• Efecto del primer paso:
Pero si se administra por vía oral, es
recogido por los vasos mesentéricos y
luego la circulación portal lo conduce al
hígado, donde es biotransformado sin
haber actuado. A este último fenómeno
se le llama efecto del primer paso o
eliminación presistémica.
REACCIONES FASE 2
• Efecto del primer paso:
• También se puede aceptar este término para
las reacciones de hidrólisis que ocurren en el
sitio de aplicación, como en el caso de la
lidocaína cuando es dada por vía IV debido a
que sufre una hidrólisis por las esterasas
plasmáticas lo que inactiva el fármaco sin
necesidad de que pase por el hígado lo
mismo ocurre con algunos fármacos dados
por vía oral en forma de estearatos,
lactobionato, succinato, etc, cuya hidrólisis
ocurre en el tracto gastrointestinal.
REACCIONES FASE 2
REACCIONES FASE 2
Glucuronidación
La reacción consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo del tóxico.
La enzima que cataliza la reacción es la
UDP glucuronil transferasa y el donador del
grupo polar es el ácido UDP glucurónico.
REACCIONES FASE 2
• Glucuronidación.-
• La enzima se encuentra localizada en
el retículo endoplásmico, a diferencia
de las otras enzimas de la Fase II que
se localizan en el citosol.
REACCIONES FASE 2
• Glucuronidación.-
• Los compuestos glucuronidados son
muy solubles en agua y aparecen en
la orina y en la bilis.
Existe un número muy grande de
xenobióticos que son substrato de
esta enzima.
REACCIONES FASE 2

• Sulfatación.- La reacción consiste


en la transferencia de un grupo
sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-
fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o
amino en el xenobiótico.
REACCIONES FASE 2

Sulfatación.- La reacción es
catalizada por sulfotransferasas,
enzimas solubles localizadas en el
citosol. El producto de la reacción es un
sulfato orgánico ionizado, muy soluble
en agua que se excreta en la orina.
REACCIONES FASE 2
• Aminoacidación.- La reacción
consiste en la formación de una unión
peptídica entre el grupo amino de un
aminoácido, normalmente glicina, y un
carboxilo en el xenobiótico.
REACCIONES FASE 2
• Aminoacidación.-. Obviamente para
que esta reacción se pueda dar es
indispensable que el xenobiótico tenga
un grupo carboxilo.
REACCIONES FASE 2
• Aminoacidación.-. Estos conjugados
son eliminados en la orina debido a
que el sistema de transporte del riñón
reconoce al aminoácido
REACCIONES FASE 2
• Glutationización.- La
glutationización consiste en
la adición de glutatión
(GSH), a través de su grupo
sulfhidrilo (nucleofílico),
con un carbón electrofílico
del xenobiótico.
REACCIONES FASE 2
• Glutationización.-.
La reacción es catalizada
por la glutatión-S-
transferasa y el glutatión
mismo es el cofactor de
alta energía.
REACCIONES FASE 2
• Glutationización.-
El glutatión es un
tripéptido, Glu-Gli-Cis.
Esta reacción es
importante en la
destoxificación de
epóxidos y peróxidos.
REACCIONES FASE 2
• Glutationización.-
La glutatión-S-transferasa se encuentra en
células de muy diversos tejidos. Si esta
reacción disminuye significativamente el
nivel celular de glutatión, el organismo
puede sufrir daños considerables debido a
la peroxidación de lípidos o por otros tipos
de agresión química
REACCIONES FASE 2
• Metilación.- La metilación juega un papel
menor en la biotransformación de
xenobióticos, excepto en la destoxificación
de arsénico. Los compuestos inorgánicos de
arsénico se transforman en metabolitos
monometilados y dimetilados que son menos
tóxicos.
REACCIONES FASE 2

• Metilación.- La reacción
consiste en la transferencia
de un grupo metilo a un
hidroxilo, amino o
sulfhidrilo, es catalizada por
las metiltransferasas y el
compuesto donador de
grupos metilo es la SAM
(S-adenosil-metionina).
REACCIONES FASE 2

• Metilación.- La
metilación es
importante en la
transformación de
compuestos endógenos
y forma parte en la
biosíntesis de varios
aminoácidos y
esteroides, así como en
la metilación del ADN.
REACCIONES FASE 2
REACCIONES FASE 2
Capacidades y Afinidades de las Reacciones de
Conjugación

• REACCIÓN CAPACIDAD AFINIDAD


• Glucuronidación Alta Baja
• Aminoacidación Media Media
• Sulfatación Baja Alta
• Glutationización Baja Alta
• Acetilación Variable Variable
REACCIONES FASE 2
REACCIONES FASE 2
REACCIONES FASE 2
METABOLISMO DE
FARMACOS
Causas que modifican el
metabolismo de los fármacos

QUIMICOS
• - GENETICOS
• - FISIOLOGICOS
• - FARMACOLOGICOS
• - PATOLOGICOS
Factores químicos
• La posición de determinado grupo
funcional influye sobre la
biotransformación, así como la
diferencia en la distribución de
cargas en las moléculas
desempeña un importante papel.
Factores químicos
• Por ejemplo, los D-esteroisómeros de
algunos aminoácidos pueden inhibir el
metabolismo del L-estereoisómero
(como en el caso de la histidina).
Factores químicos
• El grado de oxidación es también
importante: la clorotiazida se excreta por
orina inmodificada. mientras que la
hidroclorotiazida se elimina parcialmente
biotransformada
Factores genéticos
Para evaluar los factores genéticos se
debe consideran dos casos:
1. Diferencias entre especies que son
cuantitativas y cualitativas.
2. Diferencias dentro de una misma
especie.
Diferencias entre especies.

• Las vías metabólicas difieren según la


especie: como por ejemplo:
• la anfetamina sufre parahidroxilación
en la rata y desaminación oxidativa en
el hombre y conejo.
• El gato carece de
glucuroniltransferasa, en tanto que el
cobayo es incapaz de formar ácido
mercaptúrico y el perro de acetilar las
sulfonamidas.
• Diferencias genéticas dentro de una
misma especie.
• Si tenemos en cuenta, la raza, por
ejemplo, se ha observado que ciertas
razas de conejos están provistos de
una esterasa capaz de hidrolizar la
atropina.
• A su vez, dentro de una misma raza
hay variaciones considerables en la
acetilación de determinadas aminas e
hidrazidas. hidrólisis de esteres,
Factores fisiológicos
• Edad.
• Desempeña un papel
importante dado que el
sistema enzimático
metabolizador de
fármacos está disminuido
en el feto y se incrementa
en el recién nacido,
alcanzando los niveles
del adulto al cabo de
ocho semanas.
Factores fisiológicos
• Edad. Por este motivo está
rigurosamente contraindicada la
administración de cloranfenicol a
recién nacidos y prematuros, porque
debido al déficit de glucuronil-
transferasa (enzima microsomal) no
pueden conjugarlo, teniendo lugar la
presentación de un cuadro clínico de
evolución fatal, denominado síndrome
gris del recién nacido, y caracterizado
por distensión abdominal, disnea,
colapso vasomotor y cianosis.
Factores fisiológicos
• Nutrición. La actividad
de muchas enzimas
depende del estado
nutricional del animal.
Las dietas carentes del
calcio, potasio, ácido
ascórbico y proteínas,
incrementan la
sensibilidad a los
fármacos, debido a una
inhibición del sistema
microsomal.
Factores fisiológicos
Sexo. En general, las mujeres son mucho
más sensibles a la acción de los
fármacos que los hombres. La morfina
manifiesta en la mujer efectos
excitantes, que no se presentan en el
varón adulto, que podría deberse a su
diferente dotación hormonal, ya que la
castración de los animales machos
incrementa la sensibilidad a los
fármacos
Factores fisiológicos
• Gestación.
• La vulnerabilidad a los fármacos
aumenta durante la gestación. Este
fenómeno se ha relacionado con la
elevación de las cifras de
progesterona que, in vitro, inhibe
los enzimas glucuroniltransferasa y
sulfocinasa, y los procesos de
hidroxilación aromática y N-
dealquilación. Por este mecanismo
los anticonceptivos orales
aumentan la sensibilidad de los
fármacos.
Factores fisiológicos
• Hormonas. Las hormonas tiroideas en
tratamiento prolongado aceleran el
metabolismo de los fármacos.
De ahí que este efecto es anulado por
la administración de insulina.
La adrenalectomía inhibe el
metabolismo de los fármacos, que se
restaura por la administración de
corticoides.
Patológicos
• Insuficiencia
hepática,
Enfermedad del
hígado, por la cual
el hígado no tiene
capacidad para
metabolizar el
fármaco
Yatrógenos

• Si se administran
dos fármacos
simultáneamente
uno puede
afectar a la
metabolización
del otro
activando o
inhibiendo dicha
metabolización.
Yatrógenos

Un fármaco puede ser


inductor metabólico.
Este puede actuar
sobre una célula, lo
que dará lugar a un
aumento en la
liberación de enzima;
pero también puede
actuar directamente
sobre una enzima..
GRACIAS