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PROYECTO CUIDADO

Y TRATAMIENTO EN
VIH

Dolutegravir:
incorporación a
los esquemas de
primera línea en
Centroamérica
Zaira Pineda
Representante de país
Contenido de la presentación

• Racionalidad de su incorporación
– Situación mundial de la resistencia a los
ARV
– Panorama en Centroamérica
– Retos para mujeres
• Recomendaciones internacionales
– Incorporación como primera línea
– Características principales de DTG
– Mujeres en edad fértil
– Planificando la transición
¿Es necesario
introducir otra
familia de
ARVs?
Ciclo de vida del virus
Un pequeño recordatorio de las
familias de ARV
Efavirenz
Inhibidores no nucleosídicos
(INNTI) Neverapina
Transcriptas Tenofovir (TDF)
a reversa
Emtricitabina (FTC)
Inhibidores nucleosídicos
(INTI) Zidovudina (AZT)
Darunavir
Proteasa Inhibidores de proteasa (IP)
Lopinavir

Dolutegravir
Inhibidores de integrasa Elvitegravir
Integrasa (INSTI)
Bictegravir

Fusión Inhibidores de fusión (IF) Enfuvirtide

Antagonistas de la CCR5 Maraviroc


Entrada
Inhibidores de la entrada Ibalizumab
Resistencia a los INNTI, un
aumento progresivo

Referencia: WHO. HIV Drug Resistance Report 2017


Resistencia a los INNTI

Referencia: WHO. HIV Drug Resistance Report 2019


Prevalencia de resistencia
pretratamiento

Referencia: WHO. HIV Drug Resistance Report 2019


Prevalencia de resistencia
pretratamiento, respecto a exposición
previa a ARV

Referencia: WHO. HIV Drug Resistance Report 2019


Prevalencia de resistencia
pretratamiento, diferenciado por sexo

Referencia: WHO. HIV Drug Resistance Report 2019


Recomendaciones
internacionales para el uso
de inhibidores de integrasa
Mejor respuesta virológica en
pacientes sin exposición previa
SINGLE: ABC/3TC/DTG vrs TDF/FTC/EFV

Se observa una mayor supresión en paciente naïve con DTG comparado con EFV.

La velocidad de supresión viral es más rápida con DTG.

Walmsley, S. et. al. Dolutegravir plus Abavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection. N Engl J Med 369:19.2013
Mejor recuperación de CD4
SINGLE: ABC/3TC/DTG vrs TDF/FTC/EFV

Se recuperan en promedio, casi 50 linfocitos T CD4+ más luego de


6 meses de TAR con DTG.

Walmsley, S. et. al. Dolutegravir plus Abavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection. N Engl J Med 369:19.2013
Menor tasa de efectos
adversos
25%
22%

20%

15%

10%
10%

5%
5% 4%
3%
2% 2% 2%
0% 0% 0% 0%
0%
Abandono por Efectos aversos Problemas del SN Problems de Problemas Elevación de ALT o
evento adverso grado 2-4 piel/tejido gastrointestinales AST
(total) subcutaneo

ABC/3TC/DTG TDF/FTC/EFV

Walmsley, S. et. al. Dolutegravir plus Abavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection. N Engl J Med 369:19.2013
Menor tasa de efectos
adversos
Mareos
Diarrea
Nasofaringitis
Nausea
Dolor de cabeza
Insomnio

Fatiga
Sueños atípicos
Infección tracto respiratorio superior

Rash
Tos
Depresión
Fiebre
Ansiedad
Dolor de espalda

Vomitos
Bronquitis

Dolor en cavidad oral


Somnolencia

Incidencia del evento Riesgo relativo

Walmsley, S. et. al. Dolutegravir plus Abavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection. N Engl J Med 369:19.2013
Resistencia a insulina con DTG

• Se comparó el impacto de la resistencia a


la insulina a las 48 semanas con DTG en
4 estudios
– SPRING-1
– STRIIVING
– SWORD ½

• No se observó diferencia entre esquemas


con DTG y sin DTG, luego de 48 semanas.

Referencia: Lo, J. Dolutegravir and Insulin Resistance. CROI 2019


Efectos neuropsiquiátricos con DTG

• Se han reportado algunos efectos adversos


neuropsiquiátricos con DTG.

• En la cohorte SEARCH010:
– Pacientes con inicio inmediato luego de infección
aguda.

• No se observó aumento significativo de pacientes


con depresión moderada-severa, luego del inicio
con DTG, o cambios en pruebas neurocognitivas.

Referencia: Chan P. Neuropsychiatric Outcomes Before and After Swithing to DTG. CROI 2019
Efectos
neuropsiquiátricos
4.0%
3.5% 3.4%

3.0%
2.5%
2.0%
1.5%
1.5% 1.2%
1.0% 0.7% 0.8% 0.7%
0.6%0.5%
0.5% 0.3%0.4% 0.3%
0.0%0.0% 0.0%0.1%
0.0%

DTG ELV RAL

En mujeres y pacientes mayores de 60 años se


observó mayor tasa de abandono de DTG por efectos
adversos.
Hoffman C, et. al. Higher rates of neuropsychiatric adverse events leading to dolutegravir discontinuation in women and older patients. 2016
¿Qué tan eficiente es en la vida
real?
SUPRESIÓN PÉRDIDAS
VIRAL A EFECTOS EN
POBLACIÓN MUERTES
LOS 12 ADVERSOS SEGUIMIENT
MESES O
NaÏve 1.9%
98.6% <1% (n:1) 6.3% (n:33)
(N:1523) (n:3)
Transición
96.6% 0 0 0
(N: 638)
Altamente
tratados
89.1% 1% (n:1) 0 0
previamente
(N: 95)

Avalos A, et al. 12 months Outcomes on Dolutegravir Based Regimens in Botswana: The BEAT Cohort Study. CROI 2019
Eficacia de DTG en la vida real
Introducida en Brasil en 2017
Esquema inicial Análisis multivariado

42% de mayor chance (odd) y 7% más de


supresión virológica, comparado con efavirenz
Cambios rápidos en las
recomendaciones de OMS
2016 2018 2019

Esquema preferente: Esquema preferente: Esquema preferente: TDF+FTC/3TC+DTG


TDF+FTC/3TC+EFV TDF+FTC/3TC+DTG
Esquema alternativo:
Esquemas alternativos: Esquema preferente en mujeres - TDF+3TC/FTC+EFV 400
- AZT+3TC+EFV/NVP con
- TDF+3TC/FTC+NVP capacidad de procrear:
TDF+FTC/3TC+EFV

Esquemas alternativos:
- TDF+3TC/FTC+EFV 600 o EFV
Aspectos claves a
considerar

Mujeres en Mujeres con


edad capacidad
reproductiva de procrear

15 a 45 años de edad Mujer pre-menopausia


El inicio de la capacidad de que tiene capacidad de
procrear puede ser previa a quedar embarazada
15 años.
Se excluye solo a mujeres
La finalización de la que han sido esterilizadas
capacidad de procrear puede quirúrgicamente,
ser inferior a los 45 años. postmenopáusicas o
infértiles.
Defectos de tubo neural de acuerdo a uso de TAR en la madre
y estado de infección por VIH, agosto 2014-marzo 2019
Botswana (Tsepamo)

Niños con defectos del tubo neural


(%)

DTG en la Cualquier no-DTG EFV en la DTG iniciado en VIH-negativo


concepción en la concepción concepción embarazo

R Zash et al. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1905230


Registro de antirretrovirales en
embarazo
• Desde 1989, se inició un sistema de reporte prospectivo, voluntario y anónimo de
mujeres embarazadas tomando ARV.
• Proporciona un estimado del riesgo de defectos de nacimiento, comparados con
población general, para enviar alertas de posible teratogenicidad.

Proporción de defectos del tubo neural con


exposición en el primer trimestre del embarazo

Atlanta: Texas: Los únicos ARV, que reportaron


2.76% 4.19% mayor tasa que la población
general: nelfinavir y DDI
Con ARV: 2.75% (2.4-3.0)
1989-2019
Recomendación:
No se observó incremento en la frecuencia de defectos de nacimiento por
exposición en el primer trimestre, comparado con exposición más tarde en el
embarazo, ni tampoco ningún patrón. Se estimula a los proveedores de salud a
reportar pacientes elegibles, para fortalecer la vigilancia.

Mofenson LM, et. al. Periconceptional Antiretroviral Exposure and Central Nervous System and Neural Tube Defects – Data from the
Antiretroviral Pregnancy Registry. IAS Mexico City 2019.
Datos de la cohorte de mujeres
embarazadas en Brasil
• Análisis retrospectivo de todas las mujeres en TAR en Brasil, que
pudieron estar expuestas en algún momento del embarazo a
DTG, de 2017 a 2018.
• De 1,452 desenlaces, no se observó NINGÚN caso de defectos
del tubo neural.

SIN DTG CUALQUIER DTG


P VALUE
(N=1068) (N=384)
Defectos tubo neural 0 (0) 0(0) -
Nacidos vivos 1,025 (96.0) 359 (93.5) <0.01
Mortinatos 15 (1.4) 2 (0.5)
Abortos 28 (2.6) 23 (6.0)

Pereira, G. et. al. No occurrences of neural tube defects among 382 women on Dolutegravir at pregnancy conception in Brazil.
IAS Mexico City 2019
¿Diferencias en biometría fetal?

• Al comparar ultrasonidos
entre las 24 y 36 semanas
en mujeres con DTG
comparado con mujeres
con EFV.
– No se observaron
diferencias en diámetro
biparietal (DBP),
circunferencia craneana
(CC), circunferencia
abdominal (CA), longitud del
fémur (LF).
Masaga, G. et. al. Fetal biometry similar with dolutegravir or efavirenz exposure. CROI 2019
¿Diferencias en medidas
antropométricas?

• Al comparar puntaje Z
para peso para la edad
y talla para la edad
– No hay diferencias en
niños de madres que
estuvieron en EFV
comparado con aquellos
con DTG

Kgole S. et. al. Similar birth anthropometrics with in utero exposure to dolutegravir or efavirenz. CROI 2019
Puntos clave respecto a DTG y
mujeres
• La resistencia a los INNTI es mucho más alta en
mujeres comparado con hombres.
• En Centroamérica, es aún mas marcada esta diferencia.

• La tasa de defectos del tubo neural en mujeres con


DTG si es más alta, a lo reportado previamente con
EFV.
• Solo se han reportado casos en mujeres
embarazadas en países sin suplementación de ácido
fólico, en alimentos de consumo masivo.
• Debe de contemplarse un enfoque basado en la
mujer, para la decisión del esquema de inicio de
TAR para ellas.
Cuales son los factores para
considerar en la transición
Clínicos y
Insumos Normativa
epidemiológicos
• % de mujeres con • Stock actual de • Incorporación en
VIH, con EFV y DTG. normativas.
capacidad de • Acceso a • Cadena de
procrear. anticonceptivos. suministro.
• % de mujeres • Disponibilidad de • Formación del
utilizando dosis única de RRHH.
esquemas dolutegravir • Vigilancia de
subóptimos en (DTG). seguridad,
primera línea. • Disponibilidad de principalmente en
• Disponibilidad de genéricos. embarazadas.
segunda y tercera • Carga viral.
línea.
• % resistencia
primaria a los
INNTI.
¿Quiénes y a que transicionar?
Pacientes en
fallo (clínico, Cambiar a Siempre contar
AZT+3TC+DTG o con un esqueleto
virológico o IP/r activo de INTI
inmunológico)

Considerar
Pacientes decisión del
virológicamente TDF+3TC+DTG paciente, cadena
supresos de suministros,
efectos adverso

Pacientes
clínicamente Tratar de acuerdo
Realizar primero
estables sin carga viral
a los dos casos
datos de carga anteriores
viral

Pacientes
estables con Sustituir por
régimenes sub- TDF+3TC+DTG
optimos
¿Preguntas?

Gracias por su
atención
Contacto:
Zaira Pineda
zpineda@intrahealth.org

PROYECTO CUIDADO Y TRATAMIENTO EN VIH

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