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6 de noviembre de 2018
Argenta Tower Hotel, Buenos Aires, Argentina
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Regulación, evaluación e incorporación
de medicamentos biológicos de alto costo.
Caso 1: Nusinersen
Dra. Claudia Perandones
Interventora
Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud, ANLIS, Dr. Carlos G. Malbrán
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1 Introducción: Epidemiología y Características Clínicas
de la Atrofia Muscular Espinal
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1. Introducción: Epidemiología y Características Clínicas de la Atrofia
Muscular Espinal
Las atrofias musculares espinales (AME) son un grupo de trastornos genéticos producidos por
degeneración de las moto neuronas del asta anterior medular que ocasionan debilidad muscular
progresiva. La más frecuente de ellas es la debida a la alteración del gen SMN1, localizado en el
cromosoma 5q13, que produce atrofia muscular progresiva de predominio proximal y de un
amplio espectro de gravedad. Fue primeramente descrita por Werdnig (1890) y Hoffmann (1983).
Tiene una herencia autosómica recesiva. La AME sigue un espectro continuo de gravedad, pero se
distinguen cinco tipos.
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TABLA 1. Clasificación de la Atrofia Muscular Espinal
* el número de copias del gen SMN2 refleja la mayoría de los casos observados
en cada tipo de AME aunque la correlación no es absoluta. 5
2 Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal
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2. Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal
El diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal debe ser considerado en todo probando que presente
historia familiar de dificultades motoras, evidencia de enfermedad de neurona motora en el
examen físico y la identificación de variantes patogénicas bialélicas en el gen SMN1 mediante la
realización de tests genéticos. El número de copias del gen SMN 2 será un modificador del fenotipo
del paciente.
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Algoritmo Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal
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2. Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal
El primer test diagnóstico a implementar en un paciente con sospecha de Atrofia Muscular Espinal,
es la prueba que evalúa la deleción del gen SMN. Este test, que evalúa la presencia de deleciones
del gen, realizado bajo normas internacionales estándard tiene un 95 % de sensibilidad y un 100 %
de especificidad. La deleción homocigota del exón 7 del gen SMN1 (con o sin deleciones del exón 8
de dicho gen) confirma el diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal asociada a mutaciones de SMN
(5q spinal muscular atrophy)
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TABLA 2. Otras formas Severas de Atrofia Muscular Espinal No Ligadas
al Gen SMN
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TABLA 3. Diagnósticos Diferenciales de Atrofia Muscular Espinal
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3 Tratamiento con Oligonucleótidos Antisentido
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3. Tratamiento con Oligonucleótidos Antisentido
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Tecnología Nusinersen: Características generales
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Mecanismo de acción de Nusinersen
Es un oligonucleótido (Fracción de ADN de 18 bases) que actúa aumentando la inclusión del exón 7
en el RNA que produce el gen SMN2 de los pacientes con Atrofia Muscular Espinal (AME) y
colabora en la producción de la proteína de longitud completa.
- Modula el Splicing del pre-ARNm del SMN2 promoviendo la inclusión del exón 7
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Dosificación
El tratamiento se inicia con una secuencia de tres aplicaciones administradas cada 15 días, y una
cuarta 30 días después de la tercera dosis (0,15,30,60 días). Estas cuatro aplicaciones constituyen
la fase de carga. Posteriormente se continua con una fase de mantenimiento con una dosis cada
cuatro meses (la primera a los 180 días). La dosis recomendada es de 12 mg (5ml) por aplicación.
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Dosificación
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4 Ensayos clínicos
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Hitos relevantes en el desarrollo y aprobación de Nusinersen
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Ensayos clínicos: ENDEAR
Un ECA evaluó la eficacia y seguridad de Nusinersen en pacientes con diagnóstico de AME tipo I
sintomáticos (estudio denominado ENDEAR; NCT 02193074) publicado en noviembre de 2017. Se
trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico (31 centros en 13 países),
doble ciego contra control simulado, financiado por la industria (LABORATORIO BIOGEN).
Incluyó 121 lactantes con AME Tipo I (inicio infantil) sintomáticos ≤ 7 meses de edad (excluidos si
tenían hipoxemia o enfermedad cerebral o espinal), aleatorizados 2:1 a recibir SPINRAZA®
intratecal (GE, N=80) o control simulado (GC, N=41) durante 10 meses. Se evaluaron los efectos de
nusinersen sobre la función motora y secundariamente la supervivencia y los efectos adversos.
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Ensayos clínicos: End Points ENDEAR
3. Efectos adversos: todos, incluidos los relacionados a la punción lumbar y a eventos adversos
esperables por la enfermedad.
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Ensayos clínicos: Resultados ENDEAR
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Ensayos clínicos: CHERISH
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Ensayos clínicos: CHERISH
La mayoría de los pacientes (88%) tenía 3 copias del gen SMN2 ( el 8% tenía 2 copias , el 2 % tenía
4 copias y el 2 % tenía un número de copias desconocido).
La iniciación más temprana del tratamiento luego del inicio de los síntomas, dió como resultado
una mejoría más temprana y mayor en la función motora, que aquellos con inicio tardío del
tratamiento.
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Ensayos Clínicos: NURTURE
Los pacientes lograron hitos inesperados en la AME de tipo I o II y más coherentes con un
desarrollo normal.
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Ensayos clínicos: conclusiones
Las agencias regulatorias de los países de alta vigilancia sanitaria aprobaron Nusinersen para la Atrofia
Muscular Espinal (AME) asociada a mutaciones del gen SMN1 5q basándose en los resultados del estudio
ENDEAR, que finalizó y fue publicado en noviembre de 2017.
ENDEAR demostró la eficacia de Nusinersen en pacientes con AME tipo I. En varios países la indicación
fue restringida por las respectivas agencias de tecnologías sanitarias , aprobando sólo la indicación para
pacientes con AME tipo I teniendo en cuenta que sólo había finalizado el estudio ENDEAR , que los
beneficios potenciales del tratamiento superaban los riesgos y que el costo de la medicación es excesivo.
En febrero de 2018 finalizó y fueron publicados los resultados del estudio CHERISH que incluyó pacientes
con inicio más tardío de los síntomas (luego de los 6 meses de edad).
En este estudio Nusinersen mostró beneficio clínico en pacientes con AME tipo II y III A.
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5 Políticas de cobertura y costos de Nusinersen
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Costos
Por lo que el costo de administración en el primer año de tratamiento ascendería a 633.000 USD/
EUR 537.600.
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Parámetros para la estimación del impacto presupuestario en Argentina
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Políticas de Cobertura
Spinraza no se incorpora a los esquemas de cobertura en la región
Brasil Registrado Octubre 2017 por ANVISA No aprobado. Pendiente de incorporar al SUS
Chile Registrado Febrero 2018 por el IPS No aprobado. Pendiente de incorporar a la ley Ricarte Soto
México Registrado: reconocido 2 años como medicamento huérfano No aprobado. Se está pidiendo información complementaria a BioGen
Uruguay Registrado Julio 2018 por MinSal No aprobado. Pendiente de incorporar al Centro Referencia Enf. Raras
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Acciones familias con AME en Argentina
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7 Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y
Desarrollo Social de la Nación
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Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social de
la Nación (I)
1. Reunión de las máximas autoridades con las familias con Atrofia Muscular Espinal de Argentina
2. Consolidación de una base de datos unificada de pacientes con AME tomando como fuentes:
a) base de datos del Hospital Juan P. Garrahan
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Población de pacientes identificados en Argentina
Se combinaron, depuraron y analizaron las 3 bases de datos de registros de pacientes con AME
(aportadas por FAME, Hospital Garrahan y ANMAT) para estimar la población pasible de tratamiento con
la droga.
El registro total incluye 320 pacientes con AME (edades entre 4 meses y 70 años al 31/12/2017) vivos y
en seguimiento en el país (5 de países limítrofes):
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Casos de AME
Distribución geográfica y por prestador
Porcentaje del total por tipo de AME
Provincia Bs As Entre Ríos Córdoba Santa Fé CABA Otros Total
AME 1 38% 13% 15% 13% 8% 13% 100%
AME 2 47% 12% 12% 8% 5% 17% 100%
AME 3 52% 10% 10% 13% 3% 13% 100%
No especificado 0% 0% 33% 0% 0% 67% 100%
Total 45% 11% 13% 10% 5% 16% 100%
Prestador
Htal
Htal Htal
Institut Favalor Infantil JM
Prestador Garrah niños Lanari Otros No esp. Total
o FLENI o Munici Peralta
an La plata
pal
C/ Tratamiento 6 2 2 1 1 1 1 2 16
S/ Tratamiento 42 6 2 2 55 53 160
Total 48 8 2 3 3 1 1 55 55 176
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Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social de
la Nación (III)
4. Evaluación de Nusinersen como estrategia terapéutica para Atrofia Muscular Espinal a través de
la COMISIÓN NACIONAL DE EVALUACION DE TECNOLOGÍAS DE SALUD (CONETEC)
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No hay manera de salir del orden imaginado. Cuando
echamos abajo los muros de nuestra prisión y corremos
hacia la libertad, en realidad corremos hacia el patio de
recreo más espacioso de una prisión mayor.
"Sapiens (de animales a dioses)" (2014)
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