II Encuentro de Acceso, Monitoreo y Regulación

Económica del Mercado de Medicamentos

Organización Pan Americana de la Salud (OPS/OMS)
Ministerio de Salud y Acción Social de Argentina

6 de noviembre de 2018
Argenta Tower Hotel, Buenos Aires, Argentina

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 Regulación, evaluación e incorporación
de medicamentos biológicos de alto costo.
Caso 1: Nusinersen
Dra. Claudia Perandones
Interventora
Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud, ANLIS, Dr. Carlos G. Malbrán

2
1 Introducción: Epidemiología y Características Clínicas
de la Atrofia Muscular Espinal

3
 1. Introducción: Epidemiología y Características Clínicas de la Atrofia
Muscular Espinal

Las atrofias musculares espinales (AME) son un grupo de trastornos genéticos producidos por
degeneración de las moto neuronas del asta anterior medular que ocasionan debilidad muscular
progresiva. La más frecuente de ellas es la debida a la alteración del gen SMN1, localizado en el
cromosoma 5q13, que produce atrofia muscular progresiva de predominio proximal y de un
amplio espectro de gravedad. Fue primeramente descrita por Werdnig (1890) y Hoffmann (1983).
Tiene una herencia autosómica recesiva. La AME sigue un espectro continuo de gravedad, pero se
distinguen cinco tipos.

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TABLA 1. Clasificación de la Atrofia Muscular Espinal

* el número de copias del gen SMN2 refleja la mayoría de los casos observados
en cada tipo de AME aunque la correlación no es absoluta. 5
2 Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal

6
 2. Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal

El diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal debe ser considerado en todo probando que presente
historia familiar de dificultades motoras, evidencia de enfermedad de neurona motora en el
examen físico y la identificación de variantes patogénicas bialélicas en el gen SMN1 mediante la
realización de tests genéticos. El número de copias del gen SMN 2 será un modificador del fenotipo
del paciente.

7
Algoritmo Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal

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 2. Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal

El primer test diagnóstico a implementar en un paciente con sospecha de Atrofia Muscular Espinal,
es la prueba que evalúa la deleción del gen SMN. Este test, que evalúa la presencia de deleciones
del gen, realizado bajo normas internacionales estándard tiene un 95 % de sensibilidad y un 100 %
de especificidad. La deleción homocigota del exón 7 del gen SMN1 (con o sin deleciones del exón 8
de dicho gen) confirma el diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal asociada a mutaciones de SMN
(5q spinal muscular atrophy)

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TABLA 2. Otras formas Severas de Atrofia Muscular Espinal No Ligadas
al Gen SMN

NOTE: SMA = spinal muscular atrophy.

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TABLA 3. Diagnósticos Diferenciales de Atrofia Muscular Espinal

11
TABLA 3. Diagnósticos Diferenciales de Atrofia Muscular Espinal

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3 Tratamiento con Oligonucleótidos Antisentido

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 3. Tratamiento con Oligonucleótidos Antisentido

Interactúan con el pre-ARNm modificando el splicing de diferentes genes y, en lo que respecta a la

AME, mejorando la transcripción SMN2. Los oligonucleótidos antisentido son análogos a
secuencias específicas de ARN que se unen al preARN y omiten o añaden exones en su
transcripción a ARNm. Se acoplan a moléculas diferentes, como fosforotioatos o morfolinos, que
les confieren estabilidad, resistencia a endonucleasas y mejoran su penetración en tejidos y
células. Unidos a péptidos, los oligonucleótidos antisentido pueden incrementar la penetración
celular.

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 Tecnología Nusinersen: Características generales

En el caso de la AME, el oligonucleótido antisentido que inhibe al silenciador del splicing N1

(ISSN1), situado en el intrón 7 del gen SMN2, promueve la inclusión del exón 7 en el ARNm (full
length SMN2) y permite formar la proteína completa. Mejora el fenotipo de modelos murinos de
AME, inyectados vía intraventricular. Los oligonucleótidos antisentido modificados mejor
estudiados hasta el momento no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que deben
introducirse por vía intratecal.

Nusinersen (previamente ISIS-SMNRx or ISIS 396443) SPINRAZA (NR) es un oligonucleótido

antisentido, que tiene la capacidad de unirse a una secuencia codificante como la de una molécula
de ARN mensajero. Está disponible en solución inyectable de 2.4 mg/ml.

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 Mecanismo de acción de Nusinersen

El mecanismo de acción del Nusinersen se fundamenta en modular el empalme ”splicing”

alternativo del gen SMN2, para suplir el déficit del SMN1.

Es un oligonucleótido (Fracción de ADN de 18 bases) que actúa aumentando la inclusión del exón 7
en el RNA que produce el gen SMN2 de los pacientes con Atrofia Muscular Espinal (AME) y
colabora en la producción de la proteína de longitud completa.

- Modula el Splicing del pre-ARNm del SMN2 promoviendo la inclusión del exón 7

- Aumenta la cantidad de ARNm SMN2 de longitud completa

- Promueve una mayor producción de proteína SMN de longitud completa.

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17
18
 Dosificación

El tratamiento se inicia con una secuencia de tres aplicaciones administradas cada 15 días, y una
cuarta 30 días después de la tercera dosis (0,15,30,60 días). Estas cuatro aplicaciones constituyen
la fase de carga. Posteriormente se continua con una fase de mantenimiento con una dosis cada
cuatro meses (la primera a los 180 días). La dosis recomendada es de 12 mg (5ml) por aplicación.

19
Dosificación

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4 Ensayos clínicos

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Hitos relevantes en el desarrollo y aprobación de Nusinersen

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 Ensayos clínicos: ENDEAR

Un ECA evaluó la eficacia y seguridad de Nusinersen en pacientes con diagnóstico de AME tipo I
sintomáticos (estudio denominado ENDEAR; NCT 02193074) publicado en noviembre de 2017. Se
trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico (31 centros en 13 países),
doble ciego contra control simulado, financiado por la industria (LABORATORIO BIOGEN).

Incluyó 121 lactantes con AME Tipo I (inicio infantil) sintomáticos ≤ 7 meses de edad (excluidos si
tenían hipoxemia o enfermedad cerebral o espinal), aleatorizados 2:1 a recibir SPINRAZA®
intratecal (GE, N=80) o control simulado (GC, N=41) durante 10 meses. Se evaluaron los efectos de
nusinersen sobre la función motora y secundariamente la supervivencia y los efectos adversos.

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 Ensayos clínicos: End Points ENDEAR

1.Respuesta motora: Se evaluó mediante el score HINE ("HAMMERSMITH INFANT NEUROLOGICAL

EXAMINATION") que valora de 0-5 puntos la adquisición de metas motoras en 5 hitos. Se definió
como respondedor:

 aumento ≥2 puntos en el hito patear, o aumento ≥1 punto en los restantes hitos, y

 mayor nº de hitos mejorados que empeorados

2. Supervivencia: Evaluada por el resultado combinado de muerte o ventilación permanente (≥ 16

horas/día de ventilación continuada o > 21 días sin mediar evento reversible agudo o
traqueostomía).

3. Efectos adversos: todos, incluidos los relacionados a la punción lumbar y a eventos adversos
esperables por la enfermedad.

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 Ensayos clínicos: Resultados ENDEAR

El riesgo de muerte o ventilación permanente se redujo 47% en el GE (mediana del tiempo al

evento: 22.6 semanas para el GC, no alcanzada en el GE que tuvo > sobrevida libre de eventos).
Esta reducción fue de hasta 76% en niños con < duración de enfermedad (> beneficio con
tratamiento precoz) y sin diferencias en el subgrupo con > duración (por encima de la mediana:
>13 semanas). El riesgo de ventilación permanente se redujo 34% (NS) y el de muerte 62.8%
(tiempo al evento).

Para la respuesta motora hubo 51% respondedores en el GE vs. 0% en el GC (p<0.0001), y mayor

respuesta en niños con < duración de la enfermedad al iniciar tratamiento. Los hitos alcanzados
fueron: 16 (22%) control cefálico, 8 (10%) rolar, 6 (8%) posición sentado, y 1 (1%) parado con
ayuda. La relevancia clínica de estos resultados se centra en que es esperable según la historia
natural de la enfermedad que la mayoría de estos niños se estacionen o no mejoren con el paso del
tiempo (como ocurrió en el GC).

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 Ensayos clínicos: CHERISH

Un ECA denominado (CHERISH/NCT02292537) evaluó la eficacia del nusinersen en pacientes con

AME tipo II-III, también denominada de inicio tardío (entre los 2 y 12 años). Los pacientes fueron
aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir Nusinersen (tres dosis de carga y dosis de
mantenimiento cada 6 meses) o una infusión intratecal simulada. La mediana de edad fue de 3
años y la mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos de AME fue de 11
meses. En el grupo aleatorizado a recibir Nusinersen se incluyó una menor proporción de
pacientes que en algún momento había logrado ponerse de pie sin ayuda (el 13% vs. 29%) o de
andar con ayuda (el 24% vs. 33%).

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 Ensayos clínicos: CHERISH

La mayoría de los pacientes (88%) tenía 3 copias del gen SMN2 ( el 8% tenía 2 copias , el 2 % tenía
4 copias y el 2 % tenía un número de copias desconocido).

En el análisis final se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de

HFMSE ( Escala Funcional Motora Expandida Hammersmith) desde el inicio hasta el mes 15 en el
grupo Spinraza en comparación con el grupo de control simulado.

La iniciación más temprana del tratamiento luego del inicio de los síntomas, dió como resultado
una mejoría más temprana y mayor en la función motora, que aquellos con inicio tardío del
tratamiento.

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 Ensayos Clínicos: NURTURE

Es un estudio abierto en lactantes presintomáticos genéticamente diagnosticados con AME, que

fueron incluidos a las 6 semanas de edad o antes. Se consideró que los pacientes de este estudio
tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo I o II. La mediana de edad en la primera
dosis fue de 19 días.

Los pacientes lograron hitos inesperados en la AME de tipo I o II y más coherentes con un
desarrollo normal.

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 Ensayos clínicos: conclusiones

Las agencias regulatorias de los países de alta vigilancia sanitaria aprobaron Nusinersen para la Atrofia
Muscular Espinal (AME) asociada a mutaciones del gen SMN1 5q basándose en los resultados del estudio
ENDEAR, que finalizó y fue publicado en noviembre de 2017.

ENDEAR demostró la eficacia de Nusinersen en pacientes con AME tipo I. En varios países la indicación
fue restringida por las respectivas agencias de tecnologías sanitarias , aprobando sólo la indicación para
pacientes con AME tipo I teniendo en cuenta que sólo había finalizado el estudio ENDEAR , que los
beneficios potenciales del tratamiento superaban los riesgos y que el costo de la medicación es excesivo.

En febrero de 2018 finalizó y fueron publicados los resultados del estudio CHERISH que incluyó pacientes
con inicio más tardío de los síntomas (luego de los 6 meses de edad).

En este estudio Nusinersen mostró beneficio clínico en pacientes con AME tipo II y III A.
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5 Políticas de cobertura y costos de Nusinersen

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 Costos

En Argentina, el precio de lista de un vial conteniendo 12mg de Nusinersen es de 105.500 US /

EUR 89.600.

Por lo que el costo de administración en el primer año de tratamiento ascendería a 633.000 USD/
EUR 537.600.

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Parámetros para la estimación del impacto presupuestario en Argentina

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 Políticas de Cobertura
Spinraza no se incorpora a los esquemas de cobertura en la región

País Registro (4 de 7 países) Financiación Pública (0 de 7 países)

Brasil Registrado Octubre 2017 por ANVISA No aprobado. Pendiente de incorporar al SUS

Chile Registrado Febrero 2018 por el IPS No aprobado. Pendiente de incorporar a la ley Ricarte Soto

Colombia No registrado No aprobado. Pendiente de incorporar al Canal Institucional

Ecuador No registrado No aprobado. Aun no tiene registro

México Registrado: reconocido 2 años como medicamento huérfano No aprobado. Se está pidiendo información complementaria a BioGen

Perú No registrado No aprobado. Aun no tiene registro

Uruguay Registrado Julio 2018 por MinSal No aprobado. Pendiente de incorporar al Centro Referencia Enf. Raras

Informe de CONITEC – Brasil

• Recomendación preliminar desfavorable a la incorporación en el SUS de Nusinersen
• Afirma que las evidencias clínicas son frágiles y no se demuestra aumento de la expectativa de vida esperada
• La incorporación del medicamento puede comprometer la sostenibilidad del SUS

Informe de NICE – Reino Unido

• “Nusinersen is not recommended, within its marketing authorisation, for treating 5q spinal muscular atrophy.”
• “Nusinersen improves a range of outcomes that are important. However, there is no long-term evidence”
• “Costo por QALY = 400 a 600 mil libras” 33
6 Acciones Familias con AME en Argentina

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Acciones familias con AME en Argentina

06/06/2018 Protesta frente al

Ministerio de Salud de la Nación

29/06/2018 Reunión en Cámara de

Diputados de la Nación con
Diputada Ivana Bianchi

02/09/2018 Cartel en partido

Estudiantes Independiente

11/09/2018 Visita a Showmatch

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7 Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y
Desarrollo Social de la Nación

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 Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social de
la Nación (I)

1. Reunión de las máximas autoridades con las familias con Atrofia Muscular Espinal de Argentina

2. Consolidación de una base de datos unificada de pacientes con AME tomando como fuentes:
a) base de datos del Hospital Juan P. Garrahan

b) base de datos de FAME ( Familias AME de Argentina)

c) base de datos de ANMAT de requerimiento de Nusinersen mediante vía de "Uso compasivo"

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 Población de pacientes identificados en Argentina

Se combinaron, depuraron y analizaron las 3 bases de datos de registros de pacientes con AME
(aportadas por FAME, Hospital Garrahan y ANMAT) para estimar la población pasible de tratamiento con
la droga.

El registro total incluye 320 pacientes con AME (edades entre 4 meses y 70 años al 31/12/2017) vivos y
en seguimiento en el país (5 de países limítrofes):

• Tipo I: 70 ptes. 21.8%

• Tipo II: 163 ptes. 50.8%

• Tipo III: 77 ptes. 24%

• Tipo IV: 10 ptes. 3.1%

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 Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social de
la Nación (II)

3. Análisis situacional de pacientes con AME en Argentina en términos de:

a) Subdiagnóstico de la patología

b) Dificultades para el acceso a diagnóstico genético estandarizado

c) Asimetrías en el acceso a estrategias de rehabilitación

d) Distribución geográfica de casos

e) Distribución por prestador

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Casos de AME
Distribución geográfica y por prestador
Porcentaje del total por tipo de AME
Provincia Bs As Entre Ríos Córdoba Santa Fé CABA Otros Total
AME 1 38% 13% 15% 13% 8% 13% 100%
AME 2 47% 12% 12% 8% 5% 17% 100%
AME 3 52% 10% 10% 13% 3% 13% 100%
No especificado 0% 0% 33% 0% 0% 67% 100%
Total 45% 11% 13% 10% 5% 16% 100%

Prestador
Htal
Htal Htal
Institut Favalor Infantil JM
Prestador Garrah niños Lanari Otros No esp. Total
o FLENI o Munici Peralta
an La plata
pal
C/ Tratamiento 6 2 2 1 1 1 1 2 16
S/ Tratamiento 42 6 2 2 55 53 160
Total 48 8 2 3 3 1 1 55 55 176

40
 Acciones desarrolladas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social de
la Nación (III)

4. Evaluación de Nusinersen como estrategia terapéutica para Atrofia Muscular Espinal a través de
la COMISIÓN NACIONAL DE EVALUACION DE TECNOLOGÍAS DE SALUD (CONETEC)

5. Reunión con representantes del Laboratorio Biogen

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No hay manera de salir del orden imaginado. Cuando
echamos abajo los muros de nuestra prisión y corremos
hacia la libertad, en realidad corremos hacia el patio de
recreo más espacioso de una prisión mayor.
"Sapiens (de animales a dioses)" (2014)

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