MODELOS FARMACOCINÉTICOS

FASE PK

FASE BIOFARMACEUTICA

FASE PD
Dr. Pedro Alva Plasencia

MODELOS FARMACOCINÉTICOS
Estructura hipotética que permite caracterizar el comportamiento y el destino de un medicamento en el sistema biológico con “reproducibilidad”, para describir la evolución temporal de los niveles del fármaco, administrado por una determinada vía y en una forma farmacéutica particular, expresando matemáticamente las velocidades de los procesos de ADME.

OBJETIVOS
Expresar resultados experimentales en términos cuantitativos. Efectuar comparaciones en situaciones diferentes o entre fármacos similares. Efectuar pronósticos o predicciones.

¿Cuán realistas son las suposiciones hechas sobre el modelo? ¿Son verificables? ¿Cuán general es el enfoque seleccionado? ¿Cuán práctico y predictivo es? ¿Cuán exacto y confiable es? ¿Están los objetivos del estudio apropiadamente dirigidos?

MODELOS COMPARTIMENTALES Supone al organismo dividido en diferentes regiones o sistemas de compartimentos que se comunican reversiblemente entre sí. . en los cuales el fármaco se distribuye después de su entrada al torrente circulatorio.

Células .¿Cuántos compartimentos existen? ¡millones! Considerando la concentración del fármaco en: -Organelos .Tejidos .

Un compartimento no es una región fisiológica real o anatómica sino que se considera como un tejido o un grupo de tejidos que tienen similar flujo sanguíneo y afinidad por un fármaco. .El organismo animal solamente se tiene acceso a dos fluidos en los cuales es posible investigar la distribución de fármacos: la sangre y la orina. Puede ser descrito por un volumen definido y una concentración (de fármaco contenido en el volumen).

. El compartimento central representa el plasma y los tejidos altamente irrigados o perfundidos (0. en el sentido de que el fármaco puede ser eliminado del sistema.Los modelos compartimentales están basados en suposiciones lineales empleando ecuaciones diferenciales lineales.min). Son abiertos.5 mL/g.

Mo e co p rtim n d lo m a e tal Ka "c n " ate ario K12 1 2 K23 3 K21 K32 M d co p o elo m artim tal "m ilar" en am A ) Ka B ) K Ka 1 1 Ke K12 2 K21 .

.

.

E. Tiempo . Log de la concentración Administración extravascular.V.V.ESQUEMAS QUE PERMITEN VISUALIZAR LA DECISIÓN DE PARA CONSIDERAR UN MODELO COMPARTIMENTAL EN BASE A LA EXTRAPOLACIÓN DED LA PENDIENTE TERMINAL Administración intravascular. I.

"modelo abierto de un compartimento" .

los pulmones. . así como el proceso inverso). tales como el hígado. (desde la sangre hacia el hígado.  Las velocidades de intercambio entre las diferentes partes del mismo compartimento."modelo abierto de un compartimento"  Supone al organismo como un todo homogéneo  El fármaco se distribuye en forma semejante y casi instantánea. etc.  Es útil para la descripción del curso en el tiempo de fármacos que se distribuyen rápida y homogéneamente en el organismo.  Estaría formado principalmente por el volumen sanguíneo y los tejidos altamente irrigados. serían idénticas. los riñones.

VM Kme . C t K E K = Constante De velocidad de eliminación ( t-1 ) Q = C.Vd Dosis i.Vd Dosis i.v.v. Km M = CM.Q = C.

n l o a is o rg n m ? d X = -K X d t t X=X o e-K Vd = Cantidadde fármaco en el organismo X = Concentrac ión de fármaco en la sangre C C = X Vd C = Co e-Kt ln C = ln Co – Kt Log C = Log C 0 − Kt 2.¿ ó o v ría la c tid d d m d a e to (X e e Cm a an a e e ic m n ).303 .

dX = Ka . Xa − KX dt X = Ka F Xo Ka − K ( e − K t − e −Ka t ) C = Ka F Xa (e − K t − e − K a t ) V ( Ka − K ) Ka F X a e −K t Vd ( K a − K ) Ka F X a Kt − Vd ( K a − K ) 2.303 C = Log C = Log .

I I = Log Ka F X a Vd ( K a − K ) L C og.303 − Ka 2.303 t I − K 2.303 Log C t . − K 2.

Modelo bicompartimental .

agua extracelular. (compartimento periférico) alcanzan ese estado en forma más lenta ( mal irrigados < 0. los cartílagos. las grasas. Los tejidos de gran irrigación. hígado. etc. los pulmones. (compartimento central) logran el estado de equilibrio en forma muy rápida.05 mL/g. como el corazón. etc. mientras que los tejidos como el óseo.min). los riñones. ."modelo abierto bicompartimental" Los fármacos no se distribuyen instantáneamente.

V2 C2 K21 K10 t . osis Q1 = C 1.v.V1 C1 t K12 Q2 = C 2.D i.

303 −α 2.C O N C E N T R A C I Ó N P L A S M Á T I C A 10 0 A B 1 0 −β 2. .303 1 T MO IE P α= C n ta ted d p s ió rá id o s n e is o ic n p a β =C n ta ted d p s ió le ta o s n e is o ic n n .

K10 α = ½[k 12 + K21 +K 10 + √(K10 +K 12 +k 21)2 – 4K 21 K10] β =½[k 12 +K 21 +K 10 . e -αt + B.t A= X o ( α − K 21 ) Vc( α − β ) X o ( K 21 − β ) B= Vc( α − β ) α + β =K 12 +K 21 +K 10 α β =K 21 . e -β.√(K10 +K 12 +k 21)2 – 4 K 21 K10] .C=A.

Dosis Vd . .K21 . β = A+ B K 10 A B α. K21>β.K10 K 21 = A . β yC o. u e e u e e u a ie po e cia Co A/α+B/ β K10 ≈ K13 K 10 = A m istra n e d in ció xtr ava al: s C= α >β. . α > 21. β Co K 10 = = K 21 ABC ABC = K12 = α + β .K 10 α . p ed nd d cirs d la c rv b x n n l. K FDK a  K 21 − K a  K 21 − α K 21 − β − Ka t + e −α t + e −β t   ( α − K )( β − K ) e Vc  ( K a − α )( β − α ) ( K a − β )(α − β )  a a . β + Bα α .

lejos de la realidad. Los modelos independientes: se análisis matemático de sistemas altamente sensibles al error que datos.Los métodos modelo dependientes se ajustan a un modelo específico para la absorción. Absorción de orden cero o de primer orden y modelos mono o multicompartimentales. Son presentan los . No permiten obtener estimaciones confiables de las cinéticas de entrada o de disposición debido a que suponen procesos simples a veces. basan en un lineales.

F o rm a F a r m a c é u tic a o p r o c e so m e ta b ólic o R e sp u e sta : C o n c e n tr a c ió n p la s m á tic a .METODOS DE CONVOLUCIÓN y DECONVOLUCIÓN FÁ R M A C O E n tra d a :. v e lo c id a d d e e lim in a c ió n o e fe c to fa r m a c o ló g ic o E lim in a ció n .

permite determinar la función respuesta a partir de una función de entrada ( por ej. .La deconvolución permite calcular la entrada al sistema (porcentaje de absorción). operación inversa. el porcentaje disuelto “in vitro”). La convolución.

p a c i e n te s a n e s te s ia d o s . S u in t e n c ió n e s la d e d e f in ir lo s c a m b io s e n e l t ie m p o d e f á r m a c o s e n c a d a ó r g a n o o t e j id o . e n t é r m in o s d e : L a p e r f u s ió n d e lo s ó r g a n o s . y c u a lq u ie r p r o c e s o d e e lim in a c ió n . . o e n g r u p o s d e t e j id c in é t ic a m e n t e r e la c io n a d o s . e l e q u ilib rio d e d is trib u c ió n s e a lc a n m u y le n ta m e n te . a n a tó m ic o b io q u í m ic o . Ú til e s c ua nd o no e x is te una re la c ió n e n tre la re s p u e s ta y c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a . h ip o v o le m ia o h ip o x ia . t a m a ñ o d e l t e j id o . u n ió n o p a r t ic ió n d e f á r m a c o e n t r e lo s c o m p o n e n t e s la s a n g r e y d e lo s t e j id o s .MODELOS FISIOLÓGICOS O DE PERFUSIÓN M o d e lo s q u e d e fin e n lo s p ro c e s o s fa rm a c o c in é tic o s e n té rm in o s p a rá m e tro s que tie n e n s ig n ific a d o fis io ló g ic o .

E s to s flu j o s e n tre lo s e d ia n te u n a s e rie d e c o m p a r y / o re p re s e n ta n a d ife re n te s ó m o d e lo s e s ta b le c e n u n d ia g r d i fe re n te s ó rg a n o s . . S e d e fin e n m q u e a g ru p a n te j id o s .E s t á c o n s t it u id o p o r la s u m a d e la s e c u a c io n e s d if e q u e d a n c u e n t a d e l o s c a m b io s e n la c o n c e n t r a c ió n o d e f á r m a c o e n c a d a t e j id o .

D o s i s i. y te jid o s . L o s s ím b o lo s Q re p re s e n ta n e l flu jo . v .Q gi H íg a d o T . Q e Sangre Q e Q Q h h . G a stroi n t e s ti n a l E lim in a ció n Q Q gi C orazón c R iñ o n es Q r E lim in a ció n Q m M ú sc u lo VENAS Q G rasa g ARTERIAS D ia g ra m a d e flu jo s e n tre ó rg a n o s s a n g u ín e o d e c a d a ó rg a n o .

a i ee cl nl o dnl saé es t si ct u d i o y c a i o a s f is ic o c a a d in á m ic a s . Re -R e - u n i r i n f o d r e m cl A n n a i tr ó i mn fi ocd raem cl s u t ne a i t d ó o m s )i . e m os át rs a s s de el er ce lcga i i oo bns aieao nsnl ó g g rd i ece o l u o r o g t a r n o i s mf lo u e n m a t u e e n s d t i re e n a d b o l e a.r e a liz a r P a r a u n e s t u d io f a r m a c o c in é t ic o P z a c r m a o r d a e l a r d e o a el fi sin sae i roc l eó sgu ai ncr oi o e. cl ons é t i c a s i y f is ic o f á r m ca t ce o r sí s t i c a s . á m e t r o s a a d e d e l ia c c a i so ) n. r p a ar et ine m n idea i ee tl n o dl sa o es o s t ru e d g i oi o n e s d e s e r a c d t ee br eí s n t i c a i sn c ld u i i .a b la e d . c t o aa o ( m e t am b o o l yi s / o e x c r e c i ó n ) . f á r m a c o s . íe s n t e cs a sd e i e n e s d e s a n g r e .nr á m a ietc nea ns d. e s .uc ja o s f f r ei sa ic o c l ió o g nl i uc ja o s e f f e s f ei sa ic o c pig o i tn oae lss e ó a c r a cr ia óc nt e : r a s v aa( cr ia ócl nt em: r s o ú (v o lú m s d (a en g r e . g r a d e m á s d e la b s i ao nl ó g g r i ec o u o t r o f lu E g r m nu en se te ra e l . p a r á m e t r o s d e i c p s )r . c a s A j t ie s j ii od lo ó s g )l i. n s d (az eni m r áe t . s et nu d p i or i m fe ar r lm u g a o :c i n é t i c o m o d e l a d o ef sin s e i oc l eó sg ai cr oi o . E n n e e a l. l os es r a s s e r l aer cce tcg ei i oor nín sae t nsi c a d s e la n oa rt gó am n i ic s a m s o a t c a la a t s e n r d e i ge in o d n oe s a o l a cs o cm a p r a a r c t t i em r i íe s nt ti co as s d a e n l a to ór m a i cn ai s s m g l f a á s r m r mae cg oin o i nf ei e s s t o e c s o u m p e a f r e t c i m o i e no t o ss u f d r ea l o rl g g u a n n a i s m m a a t i e o s u f r a a lg u n a m (f má re mt mm bcao on l yi fs / i e s et x c r s e u c i óe nf ) e . g n z ( ia ml t áe tr í s t i c a s s a n g r e . e n p r i m e r l u g a r : Se l e c c i o n a r l o s c o m p a r t i m i e n t o s o r e g i o n e s d e S n n s ee l e c cd i eo b ae rn l o si n c lo u mi .

f i s i o p a t óog l i c a s (a l t e r a c i o n e s p r e f e r e n t e m e n t e ).t e j i d o s ). p a r á m e re a c c i o n e s e n z i m á t i c a s ). te r m o d i n á m i c a s (i s o t e r m a s d e u n p r o t e í n a s ). d e t r a n s p o r t e (p e r m e a b i l i d a d m e m b r a n a s ). li e s t e r e o i s o m e r i s m o ). . c a r g a n e t a . fis ic o q u ím ic a s (m a s a m o le c u la io n iz a c ió n . f s i o l ó g i c sl u ( o f j d ¡Parai ello es muy aimportante! e s a n g r e .

.Tipos de modelos farmacocinéticos fisiológicos A Modelo de distribución limitada por el flujo sanguíneo B Modelo de distribución limitada por el paso del fármaco a través de membranas.

c co m o sse oImu e j o ae en c o a sfi i g u r a u l n d erar d e t e r m i n a d a d i v i d i d a e nr e s c o m p a ritm i e n t o s d t h o m o g é n e o . eo a s o m á c l p str l s o m o g én e l . c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u rg u i e n te si a S a n g r e c a p ila r v e n a S a n g r e c a p ila r v e n a a r t e r i a A g u aA n t u r s t ii ni t e i g e a c al r s t ic i a l E sp a c io in tr a c elu la r E s p a c io in tr a c elu la r .eter m i n ad a d i v i d i d a en tr es co m p ar A s í .

a U o m p o r ta m ie n to p u e d e e m a t o e n c e f á lic a e n lo s e re b ro . x r e : o e lim i n a d o r . y : . a m o lé c e x c e p c ió n s e r la c a p ila r e s P a r a óg a n o n o l i m i n a d o r .A: Modelos limitados por el flujo sanguíneo M o d e lo s lim ita d o s p o r e l flu jo s a n g E d c h c s te m o d e lo se a p lic a é b ilm e n t e i o n i z a d a sn .

C − Q x x dt Rx S a n g r e c a p ila r v e n a A g u a i n t e r s t ic i a l E s p a c io in tr a c elu la r V V xy Q xy C a C xy y R xy Cl y dC dt : : : : : v o lu m e n d e l ó r g a n o o te jid o c o n s id e r a d o . = Q . : a c la r a m ie n to d e l ó r g a n o e lim in a d o r .C . c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u V o e lim i n a d o r . e l ca so m á s co m p l e j o e s co d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a h o m o g é n e o . yc o n c e n t r a c i ó n c o n c e n t r a c i ó n yd e f á r m a y o ed e l t e j i d o u c n ó r g a n o c o n s id y a c o n s t a n t e d e e q u iy i b r i o e n t r e c o n c e n t r a c i ó n d e f á r m a c o e n e l te jid o y c o n c e n tr a c ió n e n s a n g r e v e n o s a . x : A sí . y : x x x a dC C = Q .C − Q C R − Cl . flu jo d e la s a n g r e q u e lo p e r fu n d e .P a ra ó rg a n o n o e l im in a d o r . dye f á r m a c o e n s a n g r e a r t e r i a l.

B: Modelos limitados por el paso a través de M o d e lo s membranas l im i t a d o s p o r e l p a s o a t r a m e m b ra na s F á r m a c o a c c e d e d e s d e la s a n g r e c a p ila r a l d e la c é lu la a < v e lo c id a d d e la q u e a c c e d e d e s a n g r e c a p ila r . V e . E s p a c io c a p ila r . ex t r a c e l u l a r de m o lé c u la s d e b aja l ip o Este modelo se aplica a moléculas de a c i o i nlipofilia. ye muyi d e r a baja t r a c e l u l a r d e v o polares S c o n s Esp c o n c e n t r a c ió n de fá r m a c o lib e r en e l e s p a c io e x t r a c e lu l v o lu m e n . en e q u ilib r io . E s t e m o d e lo s e a p l ic a a p o la r e s y m u y io n iz a d a s . V i . la d is t r ib u c ió n d e l f á r t e j i d o u ó r g a n o e s t á l i m i t a d a p o r la m e m b d e s a p a r ic ió n d e la c o n c e n t r a c ió n d e f á r m a t e j id o n o e s t á e q u ilib r a d a c o n la s a n g r e c venosa. muy l u m e n .

con un volumen Ve. El resto del órgano o tejido es el espacio intracelular con un volumen Vi.S a n g r e c a p ila r v e n a En este modelo se considera: Primer caso: A g u a i n t e r s t ic i a l E sp a c io in tr a c elu la r Si acceso del fármaco desde la sangre capilar al fluido intersticial es prácticamente instantáneo. entonces ambos fluidos constituyen un compartimento en equilibrio llamado espacio extracelular. . Se considera que la concentración de fármaco libre en Ve y la sangre venosa es la misma en todo momento.

l a r V e c o n s t i t u i d o p o r e l a g u a i y e l a g a int r l A sí . p o r u n a p a r t e . e l v o l u m e n c a p i l a rV c y e l v o lu m e n e x t c Segundou caso: a c real u aapr i. e l ca so m á s co m p l e j o e s co n si d e r a r u n a r e g i ó n d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r ti m i e n to s d e f l u i d o h o m o g é n e o . c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s i g u i e n te : S a n g r e c a p ila r v e n a A g u a i n t e r s t ic i a l a r t e r i a E s p a c io in tr a c elu la r .C u a n d o la b a r r e r a lim it a n t e e s la m e m b r a n a c a su m e q ue e l i n t e r c a m b io e n tr e el ag u a in t i n t r a c e l u l a r e s i n s t a n t á n e o y t a mb i é n s e c o n s i d v o l ú m e n e s .

Para un órgano o tejido no eliminador en el que se considere un espacio extracelular y un espacio intracelular dC e Ve =Qi .Como en ambos casos. cada órgano o tejido consta de dos compartimentos de fluido homogéneo. se proponen dos ecuaciones de velocidad para cada uno. c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s i S a n g r e c a p ila r v e n a A g u a i n t e r s t ic i a l a r t e r i a E sp a c io in tr a c elu la r .C a −Qi . el c a so m á s co m p l e j o e s co n si d e d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r t i m i h o m o g é n e o .C v − flujo neto dt Vi dC i = flu jo n eto dt A s í .

concentración extracelular concentración intracelular v e n a A sí . e l c a so m á s co m p l e j o e s co n si d d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r t i m h o m o g é n e o . expresa la velocidad de intercambio a través de la membrana celular.Ci) Kp : Ce : Ci : coeficiente o constante de permeabilidad de la membrana.Flujo neto. Si el fármaco atraviesa la membrana mediante un mecanismo de DIFUSIÓN SIMPLE: flujo neto =Kp (Ce . c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s S a n g r e c a p ila r A g u a i n t e r s t ic i a l a r t e r i a E sp a c io in tr a c elu la r .

es decir. suponiendo que el transportador sea bidireccional: Vm . el flujo neto. por TRANSPORTE ACTIVO.S a n g r e c a p ila r v e n a A g u a i n t e r s t ic i a l E sp a c io in tr a c elu la r Si el fármaco atraviesa la membrana celular con ayuda de un transportador.C i flujo neto = − K m +Ce K m +Ci .C e Vm .

C i flujo neto = − K m 1 +Ce K m 2 +C i A sí . el caso m ás co m p l ej o es d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m h o m o g é n e o .Transportadores distintos para la entrada y la salida del fármaco del espacio intracelular. c o m o s e I l u s tr a e n l a S a n g r e c a p ila r v e n a A g u a i n t e r s t ic i a l E s p a c io in tr a c elu la r .C e Vm 2 . los vaIores Vm y Km serán también distintos según indiquen entrada o salida de este último: Vm 1 .

ANÁLISIS FARMACOCINETICO CON MODELO NO COMPARTIMENTAL MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO CON CINETICA DE ELIMINACION DE MICHAELIS-MENTEN .

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