Está en la página 1de 44

MODELOS FARMACOCINÉTICOS

FASE PK

FASE
BIOFARMACEUTICA FASE PD

Dr. Pedro Alva Plasencia


MODELOS
FARMACOCINÉTICOS

Estructura hipotética que permite


caracterizar el comportamiento y el
destino de un medicamento en el sistema
biológico con “reproducibilidad”, para
describir la evolución temporal de los
niveles del fármaco, administrado por una
determinada vía y en una forma
farmacéutica particular, expresando
matemáticamente las velocidades de los
procesos de ADME.
OBJETIVOS

Expresar resultados experimentales


en términos cuantitativos.

Efectuar comparaciones en
situaciones diferentes o entre
fármacos similares.

Efectuar pronósticos o predicciones.


¿Cuán realistas son las suposiciones hechas
sobre el modelo?
¿Son verificables?
¿Cuán general es el enfoque seleccionado?
¿Cuán práctico y predictivo es?
¿Cuán exacto y confiable es?
¿Están los objetivos del estudio apropiadamente
dirigidos?
MODELOS
COMPARTIMENTALES

Supone al organismo dividido en


diferentes regiones o sistemas de
compartimentos que se
comunican reversiblemente entre
sí, en los cuales el fármaco se
distribuye después de su entrada
al torrente circulatorio.
¿Cuántos
compartimentos
existen?

Considerando la

¡millones! concentración del


fármaco en:

-Organelos
- Células
- Tejidos
El organismo animal solamente se tiene acceso
a dos fluidos en los cuales es posible investigar
la distribución de fármacos: la sangre y la orina.

Un compartimento no es una región fisiológica real


o anatómica sino que se considera como un tejido
o un grupo de tejidos que tienen similar flujo
sanguíneo y afinidad por un fármaco.
Puede ser descrito por un volumen
definido y una concentración
(de fármaco contenido en
el volumen).
Los modelos compartimentales están basados en
suposiciones lineales empleando ecuaciones
diferenciales lineales.

Son abiertos, en el sentido de que el fármaco


puede ser eliminado del sistema.

El compartimento central representa el plasma y los


tejidos altamente irrigados o perfundidos
(0,5 mL/g.min).
Modelocompartimental "cate nario"
K12 K23
Ka 1 2 3
K21 K32

Modelocompartimental "mamilar"

A) B)
K12
Ka 1 K Ka 1 2
K21

Ke
ESQUEMAS QUE PERMITEN VISUALIZAR LA DECISIÓN
DE PARA CONSIDERAR UN MODELO COMPARTIMENTAL
EN BASE A LA EXTRAPOLACIÓN DED LA PENDIENTE
TERMINAL

Administración intravascular, I.V.


Log de la concentración

Administración extravascular,
E.V.

Tiempo
"modelo abierto de un compartimento"
"modelo abierto de un
compartimento"
 Supone al organismo como un todo homogéneo
 El fármaco se distribuye en forma semejante y casi
instantánea.
 Estaría formado principalmente por el volumen
sanguíneo y los tejidos altamente irrigados, tales
como el hígado, los pulmones, los riñones, etc.
 Las velocidades de intercambio entre las diferentes
partes del mismo compartimento, (desde la sangre
hacia el hígado, así como el proceso inverso), serían
idénticas.
 Es útil para la descripción del curso en el tiempo de
fármacos que se distribuyen rápida y
homogéneamente en el organismo.
Q = C.Vd K
Dosis i.v.
C E

K = Constante De velocidad de eliminación ( t-1 )

Q = C.Vd Km M = CM.VM
Dosis i.v. Kme
¿Cómo varía la cantidad de medicamento (X), en el
organismo?

dX
= - KX
dt
X=X o e-Kt

Cantidadde fármaco en el organismo X


Vd = =
Concentrac ión de fármaco en la sangre C

X
C =
Vd

C = Co e-Kt

ln C = ln Co – Kt

Kt
Log C = Log C 0 −
2.303
dX
= Ka . Xa − KX
dt

X =
Ka F Xo
Ka − K
( e − K t − e −Ka t )
Ka F Xa
C = (e − K t − e − K a t )
V ( Ka − K )

Ka F X a
C = e −K t
Vd ( K a − K )

Ka F X a Kt
Log C = Log −
Vd ( K a − K ) 2.303
I
Ka F X a
I = Log
Vd ( K a − K )

Log. C K

2.303

K

2.303
Log C
Ka

2.303

t
Modelo bicompartimental
"modelo abierto bicompartimental"

Los fármacos no se distribuyen


instantáneamente.
Los tejidos de gran irrigación, como el
corazón, hígado, los riñones, los pulmones,
agua extracelular, etc. (compartimento
central) logran el estado de equilibrio en
forma muy rápida, mientras que los tejidos
como el óseo, las grasas, los cartílagos, etc.
(compartimento periférico) alcanzan ese
estado en forma más lenta ( mal irrigados
< 0,05 mL/g.min).
K12
Q1 = C 1.V1 Q2 = C 2.V2
Dosis i.v.
C1 C2

t K21 t

K10
C
O
100
N
C
E
N
A
T
R
A
B
C
I
−β
Ó
N 10 2,303
P
L
−α
A
S 2,303
M
Á
T
I
C
A
1
TIEMPO

α= Constantededisposiciónrápida
β =Constantededisposiciónlenta.
-αt -β.t
C=A. e + B. e

X o ( α − K 21 )
A=
Vc( α − β )

X o ( K 21 − β )
B=
Vc( α − β )

α + β =K 12 +K 21 +K 10

α β =K 21 . K10

α = ½[k 12 + K21 +K 10 + √(K10 +K 12 +k 21)2 – 4K 21 K10]

β =½[k 12 +K 21 +K 10 - √(K10 +K 12 +k 21)2 – 4 K 21 K10]


Dosis
ABC =
Vd .K 10
α . β Co
K 10 = =
K 21 ABC

K12 = α + β - K21 - K10

A . β + Bα α . β
K 21 = =
A+ B K 10
A, B, α, β yC o, puedendeducirsede la curva biexponencial.
Co
K 10 =
A/α+B/ β
K10 ≈ K13
Administración extr avasal:

FDK a  K 21 − K a K 21 − α K 21 − β 
C=  e − Ka t + e −α t + e −β t 
Vc  ( α − K a )( β − K a ) ( K a − α )( β − α ) ( K a − β )(α − β ) 
α >β; α >K21; K21>β.
Los métodos modelo dependientes se ajustan a un
modelo específico para la absorción.

Absorción de orden cero o de primer orden y modelos


mono o multicompartimentales.

No permiten obtener estimaciones confiables de las


cinéticas de entrada o de disposición debido a que
suponen procesos simples a veces, lejos de la realidad.

Los modelos independientes: se basan en un


análisis matemático de sistemas lineales. Son
altamente sensibles al error que presentan los
datos.
METODOS DE CONVOLUCIÓN y
DECONVOLUCIÓN

E n tra d a :- F o rm a R e sp u e sta :
FÁ R M A C O C o n c e n tr a c ió n
F a r m a c é u tic a o
p r o c e so m e ta b ólic o p la s m á tic a ,
v e lo c id a d d e
e lim in a c ió n o
e fe c to
fa r m a c o ló g ic o

E lim in a ció n
La deconvolución permite calcular la
entrada al sistema (porcentaje de
absorción).
La convolución, operación inversa,
permite determinar la función
respuesta a partir de una función de
entrada ( por ej. el porcentaje disuelto
“in vitro”).
MODELOS FISIOLÓGICOS O DE PERFUSIÓN

M o d e lo s q u e d e fin e n lo s p ro c e s o s fa rm a c o c in é tic o s e n té rm in o s
p a rá m e tro s que tie n e n s ig n ific a d o fis io ló g ic o , a n a tó m ic o
b io q u í m ic o .

Ú til e s c ua nd o no e x is te una re la c ió n e n tre la re s p u e s ta y


c o n c e n tra c ió n p la s m á tic a , e l e q u ilib rio d e d is trib u c ió n s e a lc a n
m u y le n ta m e n te , p a c i e n te s a n e s te s ia d o s , h ip o v o le m ia o h ip o x ia .

S u in t e n c ió n e s la d e d e f in ir lo s c a m b io s e n e l t ie m p o d e
f á r m a c o s e n c a d a ó r g a n o o t e j id o , o e n g r u p o s d e t e j id
c in é t ic a m e n t e r e la c io n a d o s , e n t é r m in o s d e :
- L a p e r f u s ió n d e lo s ó r g a n o s ,
- t a m a ñ o d e l t e j id o ,
- u n ió n o p a r t ic ió n d e f á r m a c o e n t r e lo s c o m p o n e n t e s
la s a n g r e y d e lo s t e j id o s , y
- c u a lq u ie r p r o c e s o d e e lim in a c ió n .
E s t á c o n s t it u id o p o r la s u m a d e la s e c u a c io n e s d if e
q u e d a n c u e n t a d e l o s c a m b io s e n la c o n c e n t r a c ió n o
d e f á r m a c o e n c a d a t e j id o .

S e d e fin e n m e d ia n te u n a s e rie d e c o m p a r
q u e a g ru p a n y / o re p re s e n ta n a d ife re n te s ó
te j id o s . E s to s m o d e lo s e s ta b le c e n u n d ia g r
flu j o s e n tre lo s d i fe re n te s ó rg a n o s .
D o s i s i. v .

Q e Q e
Sangre

Q h - Q gi

Q T . G a stro- Q gi
h
H íg a d o i n t e s ti n a l

E lim in a ció n

Q c
C orazón

Q r
R iñ o n es

E lim in a ció n

Q m
M ú sc u lo

VENAS ARTERIAS
Q g
G rasa

D ia g ra m a d e flu jo s e n tre ó rg a n o s y te jid o s . L o s s ím b o lo s Q re p re s e n ta n e l flu jo


s a n g u ín e o d e c a d a ó rg a n o .
P a r a r e a liz a r u n e s t u d io f a r m a c o c in é t ic o
Pm a o r d a e l a r d e o a el fi szin sae i roc l eó sgu ai ncr oi o e, s et nu d p i or i m fe ar r lm u ga ac or :c i n é t i c o
m o d e l a d o ef sin s e i oc l eó sg ai cr oi o , e n p r i m e r l u g a r :
Se l e c c i o n a r l o s c o m p a r t i m i e n t o s o r e g i o n e s d e
Ss ee l e c cd i eo bn ae rn l o si n c lo u mi , r p a ar et ine m n idea i ene tl n o dl sa o es o s t ru e d g i oi o n e s d e
sc ea r a c d t ee br eí s n t i c a i sn c ld u i i ,nr á m a ietc nea ns d, a i ee cl nl oi dnl saéo es t si ct ua ds i o y f is ic o
cf áa r ma c a t c e o r s í s. t i c a s d in á m ic a s , c l oi n s é t i c a s y f is ic o
f á r m a c o s .
E n n eg er a l , a d e m á s d e la b s i ao nl ó g g r i ec o u o t r o f lu
Em nu en seg ter ra e l ,a b la e d , e m os áte rs a s s de el er ce lcga i i oo bnns aieao nsnl ó g g rd i ece o l u o r o g t a r n o i s mf lo u
ma t u e e n s d t i re e n a d b o l e a, l oas ets r ac s sa e r l aer cce tcg ei i oor nín sae t nsi c a d s e la n oa rt gó am n i ic s a m s o
al a t s e n r d e i ge in o d n oe s a o l a cs o cm a p r a a r c t t i em r i íe s nt ti co as s d a e n l a to ór mg a i cn ai s s m
lf a á s r m r mae cga oin o i nf ei e s s t o e c s o u m p e a f r e t c i mt o i e no t o ss u f d r ea l oa rl g g u a n n a i s m m
f( má re mt mama bcao on l yi i fs / i eo s et xe c r s e u c i óe nf ) e . c t o o s u f r a a lg u n a m
( m e t am b o o l yi s / o e x c r e c i ó n ) .

Re u n i r i n f o d r e m cl aa csr ia óc nt e : r í s t i c a s
R- e Au n n a i tr ó i mn fi ocd raems cl aa( csvr iao ócl nút em: r íe s n t ei cs a sd e s a n g r e ,
- At ne aj i t d ó o m s )i , c a s (v o lú m e n e s d e s a n g r e ,
- tf ie s j ii od lo ó s gf )l i,uc ja o s s d (a en g r e , p a r á m e t r o s d e
- fr ei sa ic o c l ió o gf nl i uce jas o s e sn d (az eni mg r áe t , i c pa sa )r , á m e t r o s d e
- rf ei sa ic o c póig oa i tnc oae lss e n z ( ia ml t áe tr ia c c a i so ) n, e s d e l
t e j i d o s ),
-¡Para
f i ello
s i o es
l ó muy
g i c aimportante!
sf l u (j o d es a n g r e , p a r á m e
re a c c i o n e s e n z i m á t i c a s ),
- f i s i o p a t óog l i c a s (a l t e r a c i o n e s
p r e f e r e n t e m e n t e ),
- te r m o d i n á m i c a s (i s o t e r m a s d e u n
p r o t e í n a s ),
- d e t r a n s p o r t e (p e r m e a b i l i d a d
m e m b r a n a s ),
- fis ic o q u ím ic a s (m a s a m o le c u la
io n iz a c ió n , c a r g a n e t a , li
e s t e r e o i s o m e r i s m o ).
Tipos de modelos farmacocinéticos fisiológicos

A B
Modelo de Modelo de
distribución limitada distribución limitada
por el flujo por el paso del
sanguíneo fármaco
a través de
membranas.
eter m i n ad a d i v i d i d a en tr es co m p ar
o m oA gs én eo
í, e l ,ca co
so m
moá sse
c oI m
l up estr
l j o ae en
s cola
n sfi idg
eur arr a u
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n
t r e s c o m p a ritm i e n t o s d
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s t r a e n l a f i g us ri g
a u i e n te

S a n g r e c a p ila r
v S a n g r e c a p ila r a
e v r
n e t
n e
a a r
A g u aAi ngt u
e ras t ii n
c i ta el r s t ic i a l i
a

E sp a c io in tr a c elu la r
E s p a c io in tr a c elu la r
A: Modelos limitados por el flujo sanguíneo

M o d e lo s lim ita d o s p o r e l flu jo s a n g

E s te m o d e lo se a p lic a a m o lé c
d é b ilm e n t e i o n i z a d aU sn . a e x c e p c ió n
c o m p o r ta m ie n to p u e d e s e r la
h e m a t o e n c e f á lic a e n lo s c a p ila r e s
c e re b ro .

P a r a ór g a n o n oe l i m i n a d o r ,: x

o e lim i n a d o r , y :
P a ra ó rg a n o n o e l im in a d o r , x :

A sí , e l ca so m á s co m p l e j o e s co
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u

dC
o e lim i n a d o r , y :C
V x
x
= Q .C − Q x x
x a S a n g r e c a p ila r

dt Rx v
e
n
a
A g u a i n t e r s t ic i a l

E s p a c io in tr a c elu la r

V xy : v o lu m e n d e l ó r g a n o o te jid o c o n s id e r a d o ,
Q xy : flu jo d e la s a n g r e q u e lo p e r fu n d e ,
C a dC
: yc o n c e n t r a c i ó n C dye f á r m a c o e n s a n g r e a r t e r i a l,
V
C xy y : = Q .C − Q
conce − Cl .C
y n t r aa c i ó n yd e f á r m a yc o edn e l t e j i d o u ó r g a n o c o n s id
R xy dt
: R
c o n s t a n t e d e e q u iyl i b r i o e n t r e c o n c e n t r a c i ó n d e f á r m a c o e n e
te jid o y c o n c e n tr a c ió n e n s a n g r e v e n o s a ,
Cl y : a c la r a m ie n to d e l ó r g a n o e lim in a d o r .
B: Modelos limitados por el paso a través de
M o d e lo s
membranas l im i t a d o s por e l pa so a tra
m e m b ra na s

F á r m a c o a c c e d e d e s d e la s a n g r e c a p ila r a l
d e la c é lu la a < v e lo c id a d d e la q u e a c c e d e
d e s a n g r e c a p ila r , la d is t r ib u c ió n d e l f á r
t e j i d o u ó r g a n o e s t á l i m i t a d a p o r la m e m b
d e s a p a r ic ió n d e la c o n c e n t r a c ió n d e f á r m a
t e j id o n o e s t á e q u ilib r a d a c o n la s a n g r e c
venosa.

E s t e m o d e lo s e a p l ic a a m o lé c u la s d e b aja l ip o
p o la r e s y m u y io n iz a d a s .

E s p a c io ex t r a c e l u l a r de v o lu m e n , V e , en e q u ilib r io
Este modelo se aplica a moléculas
c a p ila r .

de bajai nlipofilia,
E s p a c io
muy
t r a c e lu la r d e
polares y muy
v o lu m e n , V i . S e c o n s id e r a
c o n c e n t r a c ió n de fá r m a c o l i b er en e l e s p a c io e x t r a c e lu l
S a n g r e c a p ila r
v
e
n

En este modelo se considera:


a
A g u a i n t e r s t ic i a l

E sp a c io in tr a c elu la r

Primer caso:

Si acceso del fármaco desde la sangre capilar al


fluido intersticial es prácticamente instantáneo,
entonces ambos fluidos constituyen un
compartimento en equilibrio llamado espacio
extracelular, con un volumen Ve.

El resto del órgano o tejido es el espacio


intracelular con un volumen Vi.

Se considera que la concentración de fármaco


libre en Ve y la sangre venosa es la misma en todo
momento.
C u a n d o la b a r r e r a lim it a n t e e s la m e m b r a n a c
a su m e q ue e l i n t e r c a m b io e n tr e el ag u a in t
i n t r a c e l u l a r e s i n s t a n t á n e o y t a mb i é n s e c o n s i d
v o l ú m e n e s , p o r u n a p a r t e , e l v o l u m e n c a p i l a rV c y
e l v o lu m e n e x tr a c a p ila rV e c o n s titu id o p o r e l a g u a i
Segundo caso:
y e l a g u a in t r a c e lu l a r .

A sí , e l ca so m á s co m p l e j o e s co n si d e r a r u n a r e g i ó n
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r ti m i e n to s d e f l u i d o
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s i g u i e n te :

S a n g r e c a p ila r a
v r
e t
n e
a r
A g u a i n t e r s t ic i a l i
a

E s p a c io in tr a c elu la r
Como en ambos casos, cada órgano o tejido
consta de dos compartimentos de fluido
homogéneo, se proponen dos ecuaciones de
velocidad para cada uno.

Para un órgano o tejido no eliminador en el que se


considere un espacio extracelular y un espacio
intracelular
A s í , el c a so m á s co m p l e j o e s co n si d e
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r t i m i

dC e h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s i

Ve =Qi .C a −Qi .C v − flujo neto


dt v
e
n
a
S a n g r e c a p ila r a
r
t
e
r
i
A g u a i n t e r s t ic i a l
a

E sp a c io in tr a c elu la r

dC i
Vi = flujo neto
dt
Flujo neto, expresa la velocidad de intercambio a
través de la membrana celular.

Si el fármaco atraviesa la membrana mediante un


mecanismo de DIFUSIÓN SIMPLE:

flujo neto =Kp (Ce - Ci)

Kp : coeficiente o constante de permeabilidad


de la membrana.
Ce : concentración extracelular A sí , e l c a so m á s co m p l e j o e s co n si d
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r t i m
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s

Ci : concentración intracelular S a n g r e c a p ila r a


v r
e t
n e
a r
A g u a i n t e r s t ic i a l i
a

E sp a c io in tr a c elu la r
S a n g r e c a p ila r
v
e
n
a
A g u a i n t e r s t ic i a l

E sp a c io in tr a c elu la r

Si el fármaco atraviesa la membrana celular


con ayuda de un transportador, es decir, por
TRANSPORTE ACTIVO, el flujo neto,
suponiendo que el transportador sea
bidireccional:

Vm .C e Vm .C i
flujo neto = −
K m +Ce K m +Ci
Transportadores distintos para la entrada y la
salida del fármaco del espacio intracelular, los
vaIores Vm y Km serán también distintos según
indiquen entrada o salida de este último:
A sí , el caso m ás co m p l ej o es
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a

Vm 1 .C e Vm 2 .C i
flujo neto = − S a n g r e c a p ila r

K m 1 +Ce K m 2 +C i
v
e
n
a
A g u a i n t e r s t ic i a l

E s p a c io in tr a c elu la r
ANÁLISIS FARMACOCINETICO
CON MODELO NO COMPARTIMENTAL

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO


CON CINETICA DE ELIMINACION
DE MICHAELIS-MENTEN