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Aplicación del enfoque de bioexención del SCB para

evaluar la bioequivalencia entre tabletas que se


desintegran por vía oral y formulaciones de liberación
inmediata

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA


SEMINARIO III. Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Laura Alejandra Martinez Contreras


Jors Steven Vargas Mantilla
INTRODUCCIÓN Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica

Absorción Oral 1. Velocidad de Disolución.


2. Dosis/ Solubilidad
3. Permeabilidad en el tracto gastrointestinal

Bioexención
basado en el SCB

Solubilidad &
1 Permeabilidad: I, III

Velocidad de
2 Disolución:
Raída, Muy Rápida

• Excipientes & IFA sobre fisiología gastrointestinal


Otros
• Análisis Riesgo Beneficio : Farmacológico y toxicológico.
INTRODUCCIÓN

Dependerá:
Disolución
Velocidad y alcance de 1. Vaciado gástrico
rápida y completa
ABSORCIÓN oral 2. y/o Permeación en el TGI.
en TGI
FÁRMACO CLASE
III

Excluyendo influencia de excipientes en:


Factores fisiológicos, prop. Biofarmacéuticas,
Interacciones con fármacos

Diferencias en criterios de bioexención de


Candidatos a agencias reguladoras:
Bioexención 1. FDA: Clase I
2. Ema & OMS: Clase I, III (Disolución muy Tableta de
Comparación de los perfiles
rápida) desintegración oral
farmacocinéticos:
Varios productos con tasas de
Validación experimental de bioexención disolución diferentes (rápidas y
lentas) Liberación Inmediata
OBJETIVO

Comparar perfiles de disolución


para medicamentos SCB Clase
III (Fármacos modelo)

Tabletas de Desintegración Oral

Examinar la aplicabilidad de
bioexención con SCB en
medicamentos Clase III Y TDO

Formulaciones de Liberación
Inmediata
MATERIALES

• Taltirelin droxidopa, fexofenadina hidroclorotiazida,


Famotidina

• Taltirelin ODT (Ceredist® OD Tabletas 5 mg)


• Taltirelin IR tablet (Ceredist® Tabletas 5 mg)

• Olopatadine ODT (Allelock® OD Tabletas 5 mg) Taltirelin Droxidopa


• Olopatadine IR tablet (Allelock® Tabletas 5 mg)

• Droxidopa ODT (Dops® OD Tabletas 200 mg)


• Droxidopa granulado fino (Dops® Finos Gránulos 20%)

• Famotidine ODT (Gaster D® Tabletas 20 mg)

• Fexofenadine ODT (Allegra® OD Tabletas 60 mg)


• Fexofenadine IR tablet (Allegra® Tabletas 60 mg) Hidroclorotiazida
Fexofenadina
• La olopatadina se aisló de Allelock® Tabletas.

Famotidina Olopatadina
Metodología
1. Estudio de Solubilidad en el Equilibrio

Añadir cada Fármaco Colocar tubos en Muestras Dilución: Cuantificación por


en exceso a tubos agitador térmico Acuosas: Filtración HPLC
Eppendorf 1,5 ml TMS -200 Filtración

0,5 Ml de Solución 1800 rpm Membrana Dilución 4 veces C18 3 μm 3.0 × 50 mm


tampón fosfato USP 24 h Fluoruro de volumen sln. Flujo: 0,6 Ml/min
37°C polivinildeno H2O: ACN 1:1 Linealidad: 0,010- 1 mg/ml
0,45 μm
.pH Solución Tampón
• Fármacos ácidos:
2 unidades < pKa
• Fármacos bases:
2 unidades > pKa
• Anfóteros
Intermedio
2. Prueba de Disolución

Aparato de paleta giratoria Cuantificación UV Cuantificación HPLC


VK7010 37 ± 0.5 ° Cy la Extracción de Filtración Droxidopa, Perfiles de
Taltirelina y
estación de muestreo de alícuotas 10 mL muestras Famotidina y Dsln.
olopatadina
disolución VK8000 fexofenadina

Taltireina • IR de
Membrana Intercambio catiónico famotidina
• 900 ml Tampón de dln 5, 10, 15, 30, 60 Droxidopa: 280 nm
1Ml/min • Formulaciones
F. Japonesa: Y 90 minutos Fluoruro de famotidina: 266 nm 210 nm& 5% NaCl 100 Mm ODT e IR de
• pH: 1,2 y/o 6,8 polivinildeno fexofenadina: 220 nm en Fosfato 50mM (Ph4,5) hidroclorotiazida
• 37 ± 0.5 ° C 0,45 μm Literatura
• 50 rpm Olopatina:
C18, 1 ml / min; 210 nm
32%ACN en Acetato de
Amonio 10mM
3. Cálculo de la Relación Dosis a Solubilidad

• Indica el volumen medio para disolver el fármaco por completo.

• Calculado de acuerdo a:

S: Solubilidad mínima de un fármaco en el rango de pH 1 a 7,5


M: Dosis más alta
4. Cálculo de F2

• Cuantificar la similitud entre los perfiles de disolución de dos


formulaciones.

• Calculado de acuerdo a:

• n es el número de puntos de tiempo de muestreo,


• Rt y Tt son los valores de% disuelto en el tiempo t para las
formulaciones de referencia y prueba, respectivamente.
• El valor f2 se calculó en función de las condiciones de la directriz
EMA
Resultados
1. Solubilidad en equilibrio y clasificación SCB

• Falta de Datos
Sustituto de Fa Fa en
Coeficiente de humanos.
Distribución • No preciso
2. Prueba de disolución y cálculo de F2
pH 1,2 pH 6,8

Taltirelina

Olopatadina

Droxidopa
2. Prueba de disolución y cálculo de F2
pH 1,2 pH 6,8

Famotidina

Fexofenadina

Hidroclorotiazida
2. Prueba de disolución y cálculo de F2

Disolución muy rápida : Más


del 85% en 15 minutos) a
pH 1.2 y pH 6.8

Cálculo de F2 para fármacos


sin disolución muy rápida
Discusión
Discusión

Clínicamente bioequivalentes

¿Y entonces?
Discusión

Fármacos de disolución no
Fármacos de disolución tan rápida
rápida Fármacos con D:S
Bioexención relativamente alta pueden ser
bioequivalentes así tengan
diferente perfil de disolución

Tabletas de desintegración oral Fármacos BCS III

• Deben demostrar la no absorción a nivel bucal Es posible aplicar bioexención • La absorción a nivel bucal es limitada por la
a los fármacos clase III y ODTs lipofilicidad y la ionización del fármaco.
• Fármacos BCS III presentan bajo LogD al pH
de la saliva (6,8).
Es necesaria más evidencia
Discusión

Se haría necesario una metodología más


biorrelevante

Dynamic Gastric Model Bio Dis TNO Intestinal model


Bibliografía

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