Síndromes

Autosómicos
C.E.U.X.
Genética 2019
 Conclusiones de la Meiosis.
Sucede en las células germinales
I.En la 1a. Célula diploide con 2 juegos de
cromosomas duplica el número de
cromosomas (tétradas, pares dobles o
bivalentes, son DIPLOIDES)
En la 2a. Obtenemos células haploides
con un sólo juego de cromosomas. Esta es
de reducción, solo ocurre en gametos.
II. En la primera división las células se
entrecruzan (quiasma o sinapsis)
mezclando la información genética, aquí se
segregan los alelos. Es el fundamento
cromosómico de la variabilidad genética.
III. Los trastornos en estas fases dan lugar a
aneuploidías, también pueden causar
trastornos estructurales (translocación,
deleción, inserción etc) debido a que se
pueden fragmentar los cromosomas.
 Caída de cohesina como causa
molecular de no disyunción.

•Cualquier trastorno asociado a

función deficiente de los complejos
de cohesina.
•Son trastornos causados por
mutación de genes asociados con
la red de cohesina, que se han
denominado cohesinopatías.
•Estas mutaciones pueden causar
defectos en la segregación
cromosómica y/o en la habilidad de
reparar al DNA.
 Otras causas moleculares de no
disyunción

• Unión defectuosa al cinetocoro

unión amfitélica altera la tensión
(son 4 cinetocoros)
•Señal defectuosa en el punto de
verificación
 Síndromes cromosómicos autosómicos
Causados por No-disyunción.

•Trisomía 21 (síndrome de Down)

•Trisomía 13 (síndrome de Patau)

•Trisomía 18 (síndrome de Edwards)

 Trisomía 21

Jérôme Lejeune
John Langdon Down
(a) © 2006 iStock.com/JSCook.
(b) (b) National Institutes of Health.

•El síndrome de Down puede ser causado por la presencia de tres

copias del cromosoma 21.
• La causa puede ser no disyunción, (durante la ovogénesis, la más frecuente)
•o por translocación t14:21no presentan trisomía en el cariotipo,
(Translocación Robertsoniana)
•La presencia de una copia completa o parcial del cromosoma 21
es la causa del SD.
•Este exceso de material genético conduce a expresión
desregulada de ciertos genes. El impacto funcional de estos
cambios puede ser resultado directo de la acción de proteínas
expresadas en exceso.
 Síndrome de Down
Dr. John Langdon 1862. (primera descripción)
Jerome Lejune, demostración 1958

Reg crítica: 21q22.13

• 96% de Pacientes con Ss Down tienen trisomía 21

(Translocación Robertsoniana 1%, en mosaico 2-3%)
• La trisomía es el resultado de una copia extra del
cromosoma 21
• Cariotipo: 47, 21+ (incidencia en la población general 0.5%)
• Panétnico.
• Sólo el 20-25% de los portadores sobrevive al parto.
• Frecuencia 1:650mx, 1:700, altera el fenotipo
moderada o severamente
• Esperanza de vida: 25ª en 1983., 60ª 2017 (8% sobrevive a
los 60 años, 20 años menos que la población general, por envejecimiento
precoz)
• La pubertad es normal en ambos sexos
• La fertilidad sólo se conoce en la mujer(baja tasa de fertilidad)
Thompson & Thompson “Genetics in Medicine” p77-79
 Translocación 14→21
(es un defecto estructural)

Padre portador de translocación balanceada; hereditario en ≈1%

No hay
La puede transmitir a14-21
Translocación su hijo trisomía
NO hay diferencias entre los diferentes genotipos
 Dr Down 1866 London

• Cara plana, con epicanto, cuello corto, defectos del pabellón

auricular
• Pliegue simiano en las palmas de la mano
• Puntos blancos en el iris, coloboma
• Hipotonía, ligamentos blandos
• Manos y piés pequeños
 Características del Síndrome de Down

• Déficit intelectual, facies característica, hipotonía en la infancia.

• TODOS los afectados manifiestan retraso cognitivo; más el retraso
intelectual oscila usualmente de leve a moderado.
• Pueden presentar otros defectos del nacimiento;
• 50% cardiopatía Cardiopatía congénita (1/3 de los nacidos vivos) ≈ 1 en 4
mueren por defectos cardíacos al año
• Trastornos esqueléticos (atrofia 5º metacarpiano)
• Anormalidades digestivas: atresia duodenal, fístula tráqueoesofágica.
• Riesgo elevado de condiciones severas (reflujo gastroesofágico,
enfermedad celíaca, 15% hipotiroidismo)
• Trastornos visuales y auditivos.
• Leucemia (riesgo 15 veces mayor).
• Trastornos del desarrollo psicomotriz (habla) y conductuales (atención,
obsesivo-compulsivo, terquedad, rabietas).
• Declinación gradual de la cognición.
 Enf. De Alzheimer en el S.D.

• Demencia (con cambios neuropatológicos de Enf. Alzheimer, en

todos en los 40s -60s)
• 95% No disyunción (meiosis I materna)
• ≈10% (meiosis II paterna)
• 5% translocación (heredable)
• Siempre confirmar con CARIOTIPO

El cromosoma 21codifica para genes del precursor de proteína amiloide.

gene APP, locus 21q21

Alzheimer Disease in Down Syndrome Medscape Updated: May 28, 2016 Author: Norberto Alvarez, MD
 Síndrome de Down e Hipotiroidismo

•Pacientes con SD tienen riesgo elevado de desarrollar

enfermedad tiroidea (principalmente autoinmune)
•Con prevalencia del 13% al 63%.
•Investigaciones han demostrado que el Hipotiroidismo
Congénito puede ser 28 veces más común en infantes con SD
que en la población general (incidencia del 1%)(1*)
•Por eso se recomienda en estos pacientitos medir
simultáneamente TSH y ftT4. (2*)

1. Hypothyroidism in Down Syndrome: Screening Guidelines and Testing Methodology

Olga Hardy, Resident Post-Graduate Level 3, Gordon Worley, Associate Clinical Professor, Mary M. Lee, Associate Professor, Shu Chaing, Joanne Mackey,
Blythe Crissman, and Priya Sunil Kishnani, Associate Professor*
2.- Thyroxine-based screening for congenital hypothyroidism in neonates with down syndrome The Journal of Pediatrics, 03/24/2016
Erlichman I, et al.
 Síndrome de Down y DMT1

•Pacientes con SD tienen 4 veces más riesgo de desarrollar

DMT1.
•La insulinoresistencia, SM y DMT2 temprana son
relativamente comunes en estos pacientes.
•Esto se ha relacionado a envejecimiento prematuro, obesidad,
y estilo de vida sedentario.
•En la DMT1, es común la coexistencia de procesos
autoinmunes. Y coexistencia de autoinmunidad multiórgano.

Barbetti F, Ghizzoni L, Guaraldi F (eds): Diabetes Associated with Single Gene Defects and Chromosomal Abnormalities. Front Diabetes. Basel, Karger,

2017, vol 25, pp 160-165

(DOI:10.1159/000454743)
 Epilepsia en SD

• La prevalencia de epilepsia en individuos con SD es mayor

que en la población general con tasas entre 1% y 13% (media
5.5%).
• Relacionada a anomalías estructurales y moleculares (<
número de células con ác.-𝛄 aminobutírico y concentración mayor de
glutamato) lo que favorece un estado hiperexcitatorio

A.Ulate-CamposaA.NascimentoabC.Ortezb(DOI:10.1159/000454743) Síndrome de Down y epilepsia Revista Médica Internacional sobre el Síndrome de Down

Volume 18, Issue 1, January–April 2014, Pages 3-8

Síndrome de Down y Cardiopatía
 Enfermedad de Moyamoya

• Síndrome vascular cerebral idiopático,

asociado a neuroinfección,
neurofibromatosis 1;
• Caracterizado por estenosis/obstrucción de
arterias carótidas internas y ramas con
vasos colaterales.
• Es causa de crisis de isquemia cerebral;
trastornos cognitivos debido a hipoxia
crónica.
• Inicia como episodios de isquemia cerebral
transitorio (desde los 5-10 años), cefalea,
convulsiones, debilidad, paresia, trastornos
visuales, movimientos involuntarios, déficit
cognitivo.
•Face. Cara: sonreír, ¿asimetría facial?
• Dx FAS
•Arms. Brazos: levante los brazos, ¿Hay incapacidad motora?
• Manejo: Qx
•Speech. Habla: repite una frase simple, “Bota la mano de la mesa de la dama:¿Hay dificultad para hablar?
 GPC Distrofias en el síndrome de Down

• Braquicefalia, cara plana

• Epicanto, puente nasal deprimido, micrognatia. protrusión lingual,
• Microtia, implantación baja de pabellones auriculares.
• Cuello corto, piel redundante en nuca,
• Clinodactilia, pliegue transverso único
• Mecanismos citogenéticos:
• 95% trisomía 21.,
• 4% Translocación 14:21.
 Tamizaje y escrutinio en Ss Down

•Triple test: (EDAD MATERNA +)

• Bajos niveles maternos de α-feto proteína
• Bajos niveles de estriol no conjugado (uE3)
• Niveles elevados de gonadotropina coriónica (hCG)
•Ultrasonido: Translucencia nucal etc… . . . . . . . .
 El diagnóstico antenatal del S.D.
Diagnóstico
ndo revisemos “Diagnóstico antenatal de Aneuploid

•1. Cuadro clínico

•2. Dx Citogenético: Cariotipo
•3. Biología molecular,PCR, electroforesis de DNA en Gel
 Tratamiento¿?

•NIH: No hay un manejo estandarizado, para el síndrome de Down.

•Los tratamientos se basan en las necesidades físicas e intelectuales
individuales y sus limitaciones.
•Pueden recibir tratamiento en casa o en la comunidad.
•Se requiere de un equipo especializado de profesionales; médicos,
nutriólogos, educadores especiales, terapistas de lenguaje,
trabajadores sociales. Todos integrados en el manejo individual de
cada caso.
•Vigilancia y manejo de los riesgos a la salud.
•Terapia Génica introducción de un gene ZSCAN 4 Elixirgen en las
células de estos pacientes, lo convierten en síndrome de
mosaicismo. (para síndrome de Down y Edwards).

CONTACT: Akihiro Ko, 443-869-5420, info@elixirgen.com

 Sz Patau; trisomía 13
Bartholin(1656)/Klaus Patau (1960)
• Fórmula: 47+13
• 64% fallecen desde el segundo trimestre de gestación
y son abortados
• La más severa de las trisomías autosómicas
• Incidencia 1,1200- 20,000 RNV
• Rara vez sobreviven más de tres días, esperanza de
vida es de 130 días.Solamente el 5% llega al año de
edad.
• Etiología:
• 1º Trisomía 75- 95%, debido a no disyunción en
meiosis en la gametogénesis (ovogénesis).
• 2º 20% Trisomía parcial por trans (13q14)
• 3º Inversión (inv) del cromosoma 13
• 4º 5%, Mosaicismo atenúa la severidad.
• Panétnico
• La Mayoría de los casos NO son heredable se presenta
porque la no disyunción es aleatoria.
• La translocación puede ser heredada.

Holoprosencefalia
 Características físicas

• Bajo peso al nacer.

• Hipotonía.
• En relación a la edad materna: Bimodal (24ª y 35ª);
• Microftalmia; hipotelorismo; microfefalia;
• Labio/paladar hendido (“forma sindromática”);
• Defectos cardiovasculares congénitos - 80% (def
del septum auricular, def septum ventricular,
persistencia del conducto arterioso, dextrocardia);
• SNC. Holoprosencefalia (def cara y encéfalo)
convulsiones, sordera ;
• Extremidades: hexadactilia, pié en mecedora ;
• Raramente sobreviven mas de pocos meses ;
• Peso bajo al nacimiento;
• Reproductor: ♂ criptorquidia, anormalidad escrotal
♀ útero bicorne, vagina doble ;
• Riñones poliquísticos, duplicaciones (50%)
 Trisomía 13 (Patau) . . .

• Retardo mental severo ;

• Hemangiomas ;
• Microcefalia ;
• Defectos del cuero cabelludo (ausencia de piel);
• Microftalmia;
• Artrogriposis ;
• Hipotelorismo (cíclope) ;
• Coloboma del iris ;
• Implantación baja de pabellones auriculares ;
• Micrognatia ;
• Hernia umbilical/inguinal, gastrosquisis;
• Cardiopatías, anomalías renales ;
• Genitales: criptorquidia
 Aspectos estadísticos

• Incidencia: 1/8000 - 1/15000 RNV

• El 95% muere in útero
• De los que sobreviven la mitad muere el primer mes
de vida y el 90% mueren antes del año por
complicaciones cardíacas, renales, neurológicas.
• Riesgo de recurrencia + 1%
• Si se se asocia a translocación robertsoniana es
mayor (hacer cariotipo a los padres).
• En casos de mosaicismo se ha reportado
supervivencia hasta la edad adulta en ausencia de
malformaciones cerebrales graves
• Diagnóstico: Cariotipo Dx Antenatal (protocolo de
diagnóstico antenatal US, Estudios en Sangre
Materna, DNA fetal en sangre materna.
• Manejo: Corrección quirúrgica de anomalías
detectadas.
 Características físicas 80-90%
Anomalías de la cintura pélvica
Anomalías de fontanelas y suturas craneales
Anoftalmia, microftalmia
Defectos del septum auricular /ventricular
Pliegue simiano
Labio/paladar hendido
Trastornos de la cognición
Higroma quístico
Hídrops fetal
Hipotelorismo
Retardo intrauterino

Implantación baja de pabellones auriculares

Hipotonía
Persistencia del conducto arterioso
 Síndrome de Edwards (47 18+)

• Fórmula: 47 18+ asociado a edad materna; 5% tienen tienen translocación

(tr18q*)
• Incidencia : 1 en 6,000-8,000 RNV es muy común en embarazos, los fetos afectados no
sobreviven.
• Prevalencia 1 en 400 en primer trimestre del embarazo, al nacimiento 1:6500
• 95% mueren en edad fetal o embrionaria. 5 a10 % sobreviven al 1er año
• … debido a la presencia de trastornos amenazantes para la vida;
• Se asocian a polihidramnios en la gestación.
• Retraso del crecimiento; bajo peso al nacer
• Microcefalia, dismorfismo craneal; occipucio prominente.
• Retraso mental severo.
 Síndrome de Edwards (47 18+)
Hallazgos

• Retraso mental
• Dolicocefalia
• Cardiopatías congénitas
• Implantación baja de pabellones
auriculares
• Micrognatia, retrognatia
• Hipotonía →Hipertonía muscular
• Puños cerrados, supraducción de
dedos
• Uñas hipoplásicas
• Pié en “mecedora”
• Hernia umbilical o inguinal
• Diastasis de rectos

Figura 6-5 ■ Niño con trisomía 18. Nótese el puño cerrado con el segundo dedo superpuesto sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto, pies en mecedora con ca
 Sz de Edwards Trisomía 18
La duplicación del 18q12-21, 18q23 = fenotipo

• Piernas cruzadas (preferida)

• Cardiopatía congénita
•Defectos del Septum Ventricular
•Defectos del septum auricular
•Persistencia del conducto arterioso
• Defectos de los riñones
•Riñón en herradura
•Hidronefrosis
•Riñones poliquísticos
• Coloboma del iris, hipertelorismo
• Microcefalia
• Pectus carinatum
• Rara vez sobreviven semanas
 RESUMEN
Síndrome de Edwards

Riesgo de recurrencia 1%
En translocación es mayor
Dx Antenatal (luego) US,
pruebas en sangre materna
 Tabla de Punnett

NO disyunción
Ovulo XX

XX O

espermatozoide
X
Varón
XY

espermatozoide
Y
Trastornos de los
Alosomas