Biosíntesis de

ácidos grasos
https://www.youtube.com/watch?v=N38pga5cPto
 Paso 1
https://www.youtube.com/watch?v=LhBAsnmJdXo

Paso 2
https://www.youtube.com/watch?v=cMOk2aYwA-w

Paso 3
https://www.youtube.com/watch?v=ZMsuq2JYBd4

Paso 4
https://www.youtube.com/watch?v=WhnGknuW3E8
Acetil-CoA Carboxilasa (ACC)
 La carboxilacion de Acetil-CoA a malonil-
CoA es el paso irreversible y crítico de la
biosìntesis
 ACC usa bicarbonato, ATP y biotina
 La enzima eucarionte es una cadena
polipeptídica con tres funciones:
• proteìna portadora de carboxilbiotina,
• biotina carboxilasa y
• transcarboxilasa
El cebador de la O
sìntesis es una H3C C SCoA
molecula de
acetyl-CoA
acetil-CoA, O
Las demàs unidades 
OOC CH2 C SCoA
se carboxilan luego a
malonyl-CoA
malonil-CoA.
La carboxilación es ATP-dependiente y necesita
energía.
El CO2 se pierde durante la condensación de 2 C.
La descarboxilación espontánea impulsa la
reacción.
 Enzyme-biotin
-
HCO3 + ATP
1
ADP + Pi
-
Enzyme-biotin-CO2
O
ll 2
CH3-C-SCoA
Enzyme-biotin
acetyl-CoA
O
-
ll
O2C-CH2-C-SCoA
malonyl-CoA

La reacción neta de la AcetilCoA Carboxilasa::

HCO3 + ATP + acetil-CoA  ADP + Pi + malonil-
CoA
 O

O C
C N NH
O
CH CH
O O C
H2C CH
S (CH2)4 C NH (CH2)4 CH

Carboxybiotin lysine NH
residue

La Biotina está unida a la enzima por una unión

amida entre el COO- de la biotina y el grupo e-
amino de un residuo de lisina.
Se forma así un brazo largo y flexible que
permite al anillo de biotina translocarse entre los 2
sitios activos.
Otras características de ACC…
ACC forma polímeros filamentosos
activos a partir de protómeros inactivos
ACC està cuidadosamente regulada por
catalizar el paso comprometido de la
síntesis.
El producto (Palmitoil-CoA ) favorece la
presencia de monómeros
El citrato favorece a la forma activa
polimérica
La fosforilación modula la activación por
citrato y la inhibición por palmitoil-CoA.
Estructura del complejo de la ácido graso
sintetasa
La ácido graso sintetasa es una gran
molécula con múltiples sitios activos

*
*

Brink, Jacob et al. (2002) Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 99, 138-143
 Características de la àc. graso sintasa de
mamíferos

 Todos los sitios activos se ubican en una sola

cadena polipeptídica, pero las cadenas tienen
que trabajar como dímeros para ser activas
 Solamente en estado polimerizado (polímeros
en bacterias y dímeros en eucariontes) la
enzima es activa
 La sìntesis de àc grasos llega hasta palmitato
(16 C), la elongación y desaturación se
producen en retículo endoplásmico.
El grupo 4’ fosfopanteteìna se halla en la ACP (proteìna
carrier de acilos) de la sintasa y en la Coenzima A
 H SH
+ 
Coenzyme A
H 3N C COO
CH2
CH2
CH2
SH -mercaptoethylamine
cysteine NH

Grupos prosteticos de C O

la ac. Graso sintetasa: CH2

 El tiol de la cadena CH2

pantothenate
lateral del residuo de NH
NH2
cisteína del residuo C O
N
de la enzima HO C H
ADP-3'- N
phosphate
condensante. H3C C CH3 O O N
N
 El tiol de la H2C O P O P O CH2
O
fosfopanteteína, es O O H H

equivalente a parte H
O OH
H

de la estructura de la phosphopantetheine

O P O
Coenzima A. O
 SH
phosphopantetheine
CH2 of acyl carrier protein
Fosfopanteteína está
unida covalentemente CH2
-mercaptoethylamine
unida a un OH de la NH
serina a la proteína
C O
transportadora de acilos
CH2
( acyl carrier protein-
ACP ) de la acido graso CH2
sintetasa. pantothenate
NH

El brazo largo y flexible C O

de la fosfopanteteina
HO C H
ayuda a mover el acilo
unido al grupo SH de un H3C C CH3 O NH
sitio activo a otro dentro H2C O P O CH2 CH
serine
del complejo. residue
O C O
phosphate
NADPH + H+
NADPH + H+
NADPH + H+
Procesamiento posterior de los
acidos grasos
• Alargamiento en mitocondria y RE
• Introducción de dobles enlaces Cis
• Los eucariotas adicionan dobles enlaces en
la mitad de la cadena a diferencia de los
procariotas que lo hacen mientras el sitio de
ataque está próximo al de fijación a la ACP
• En eucariotas la desaturación necesita de la
incorporación de O2
• La poliinsaturación difiere en plantas y
animales.
 La elongacion de Ac. Grasos en mitocondria
involucra reacciones similares a las de -
oxidacion en sentido inverso actuando el NADPH
como reductor.
 Los acidos grasos poliinsaturados esterificados a
CoA son sustratos para la maquinaria de
elongación del RE, que usa malonilCoA como
donante de 2 unidades de carbono.
 La secuencia de reacciones es similar a la AGS
pero los pasos individuales se catalizan por
proteinas aisladas.
 Una familia de enzimas llamadas Acido graso
Elongasas cataliza el paso inicial de elongación
para la formación de acidos grasos poliinsaturados
 O
10 9
C
OH

oleate 18:1 cis D9

Las Desaturasas introducen dobles

enlaces en posiciones específicas.
Las cèlulas mamìferas no pueden formar
dobles enlaces del tipo D12 o posteriores.
Ciertos acidoss grasos son de tipo
esenciales dietarios, e.j., ac. linoleico ,
18:2 cis D9,12
 O
10 9
C
OH

oleate 18:1 cis D9

La formación de C=C involucra las siguientes

proteínas del RE:
 NADH-cit b5 Reductasa, flavoproteina con
FAD como grupo prostético.
 Citocrome b5, que puede estar aislado o ser
un dominio del extremo de una desaturasa.
 Desaturasa, con un sitio activo con 2 átomos
de Fe acomplejados con residuos de histidina.
La desaturasa cataliza una reacción mixta
oxidativa.
4-electrones reducen al O2  2 H2O y el àc.
graso se oxida formando el doble enlace.
 2e pasan desde NADH a la desaturasa
según:
NADH  FAD  cit b5  desaturasa
 2e son extraídos del ác. graso cuando se
forma el C=C.
E.j., la reacción neta para la desaturación del
estearato (18:0) para formar oleato (18:1 cis D9) es:
Estearato + NADH + H+ + O2  oleato + NAD+ +
2H2O
 Regulación de la síntesis de ác. grasos

Modulación alostérica, fosforilación y hormonas

• Malonil-CoA bloquea la acción de la carnitin
aciltransferasa  inhibe la beta-oxidacion
• Citrato activa la acetil-CoA carboxilasa
• Acil grasos Co-As inhiben a la acetil-CoA
carboxilasa
• La actividad de ACC està regulada por
hormonas
• Glucagon activa lipasas/inhibe ACC
• Insulina inhibe lipasas/activa ACC
Acetil-CoA Carboxilasa, cataliza el paso crítico de
la síntesis.
La enzima mamífera está regulada por
 fosforilación
 control alosterico.
Los Cambios conformacionales asociados con la
regulación:
 En la conformación activa, Acetil-CoA
Carboxilasa forma complejos filamentosos
multiméricos.
 La transición a la forma inactiva se produce por
disociación para dar la forma monomerica
(protomeros).
 Phosphorylated protomer of
Acetyl-CoA Carboxylase (inactive)

Citrate Palmitoyl-CoA
Dephosphorylated, Phosphorylated, e.g., via
La PKA e.g., by insulin- AMP-activated Kinase
dependiente de activated Protein when cellular stress or
AMPc cataliza la Phosphatase exercise depletes ATP.
inibición de la
ACC por Dephosphorylated Polymer of
fosforilación. Acetyl-CoA Carboxylase (active)
Regulation of Acetyl-CoA Carboxylase
La disminución de producción de malonil-CoA
previene la biosintesis de ac. grasos cuando la
energía celular es insuficiente.
 O

H3C C SCoA
acetyl-CoA
O

OOC CH2 C SCoA
malonyl-CoA

La cascada del AMPc A activada por glucagon &

adrenalina cuando hay hipoglucemia, puede producir
tambien fosforilación de ACC por la PKA AMPc-
dependiente.
Con ACC inhibida, la acetil-CoA permanece
disponible para la síntesis de cuerpos cetónicos
(combustible alternativo).
 Phosphorylated protomer of
Acetyl-CoA Carboxylase (inactive)

Citrate Palmitoyl-CoA
Dephosphorylated, Phosphorylated, e.g., via
e.g., by insulin- AMP-activated Kinase
activated Protein when cellular stress or
Phosphatase exercise depletes ATP.

Dephosphorylated Polymer of
Acetyl-CoA Carboxylase (active)
Regulation of Acetyl-CoA Carboxylase

El efecto antagonista de la insulina, producida

cuando hay hiperglucemia se atribuye a la
activación de la protein fosfatasa.
La acido graso sintasa está transcripcionalmente
regulada.

En hígado:
 Insulina, estimula la expresión de la ácido graso
sintetasa.
El exceso de glucosa se almacena como grasas.

Los factores de transcripcion que median los efectos

estimulatorios de la insulina incluyen a USFs (upstream
stimulatory factors) y la proteína SREBP-1(sterol
response element binding proteins) identificadas
primariamente en la regulación de la síntesis de
colesterol.
 Los acidos grasos poliinsaturados disminuyen la
transcripción del gen de la Acido graso sintetasa
En adipocitos:
Expresion de SREBP-1 y de acido graso sintasa se
inhibe por la leptina, una hormona que regula el
apetito y el metabolismo de los lipidos.

Leptina se produce por los adipocitos en respuesta

al depósito lipidico.
Regula el peso corporal disminuyendo la ingesta,
aumentando el gasto calórico e inhibiendo la
síntesis de ácidos grasos.
Diferencias entre la síntesis y  oxidación de los
ácidos grasos