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Péptidos gastrointestinales:

síntesis, secreción, regulación,


trascendencia clínica

Dra. Izchel Amezcua Álvarez


Médico internista
Residente Endocrinología
Antecedentes

1902 incretinas descubiertas por Bayliss y Starling

Moore hipotetizó que extractos intestinales contenían


hormonas que regulaban el páncreas endócrino
1929 La Barre purificó elementos que disminuían glucosa de
extractos intestinales llamándolos incretinas,  glucosa en
orina
INtestine seCRETion Insulin
1960 fue posible medir insulina, se observaron los efectos
de incretinas en la insulina

1970asilado GIP

1983 aisló GLP-1

Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013
Incretinas

GIP polipéptido
insulinotrópico
GLP1 péptido dependiente de glucosa
similar al glucagón 1 Antes polipéptido
inhibidor gástrico

Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013
Péptido similar al glucagón
(GLP-1)
GLP1
• 31 aa
• Produce a partir de pro-glucagón por PC1/3

• Secretado células L intestino delgado distal, colon


• Páncreas y SNC

•  secreción insulina
• VM 2 minutos

• 75% GLP1 que deja intestino es metabolizado por DPP4, otra


parte se metaboliza en hígado, quedando sólo 10-15% GLP-1
sintetizado en plasma

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Síntesis Glicentina No definida
Oxintomodulina secreción Gi, motilidad
Cr 2q36-37  secreción enz
pancreáticas, captura
glucosa intesntino
GLP2  apoptosis, vaciamiento
gástrico, secreción ácida,
resorción ósea
 Proliferación cel y
neuronas, transporte
glucosa intestino, secreción
enz pancreáticas
Péptido No definido
interviniente 1 y 2
PC2
Polipéptido No definido
relacionado a
glicentina
PC1/3
Fragmento mayor No definido
de proglucagón
Glucagón glucogenólisis,
gluconeogénesis
 Glucólisis

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
Secreción

pmol/l
35
Llegada
30 alimentos
intestino distal
25 Sistema autónomo,
GRP, acetilcolina,
20 leptina

15 pmol.min/l

10

0
Basal Fase temprana Fase tardía 30- Basal
10-15 min 60 min

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
Secreción

PC1/3

GLP-1 (1-37) GLP-1 (1-36)NH2 GLP-1 (7-37) GLP-1 (7-36)NH2

Inactivas Activas

Arginina Peptidilglicina monooxigenasa α-amidasa  VM

Nauk M. Incretin therapies . Diabetes, obesity and metabolism. 2016


Secreción

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
Receptor GLP-1
• Cr 6p21.1
• 7 exones, 463 aa.
• Expresión páncreas (α,β,δ),
pulmón, corazón, riñón,
estómago, intestino,
hipófisis, SNC.
• Activa Adenilciclasa, PKA,
PI3K con cAMP, Calcio.
• Internalización mediado por
caveolina-1
• No hay desensibilización
por agonistas GLP-1R

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Mecanismo acción GLP-1

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Mecanismo acción GLP-1

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Acción del GLP-1

Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
DPP4 (dipeptidil peptidasa 4)

• DPP4 o CD26
• Escisión región N-terminal GLP-1 y
GIP
• Proteasa de serina, escinde
dipéptidos (alanina o prolina)
▫ GLP-1 alanina 2° posición
• Expresa en múltiples tejidos,
asociada a las membranas y en
forma soluble

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience.
Internal medicine journal. 2011 (41)
Metabolismo

VM GLP-1 2 min,
metabolito 5 min

Metabolitos
- GLP-1 (9-37)
- GLP-1 (9-36)NH2

Eliminados vía renal

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP)
GIP

42 aa, residuo alanina posición 2

•  secreción insulina
Secretado células K duodeno y
yeyuno proximal
SNC
• VM 7 min sanos y 5 min en DM2

Metabolito GIP (3-42) eliminado


vía renal

Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013
Estructura

Cr 17q21.3-22

Péptido señal Sin función


PC1/3
Péptido N-terminal Sin función
GIP  Insulina y
glucagón
Péptido C-terminal Sin función

Finan B. et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends in molecular medicine. 2016
Secreción GIP
•  secreción grasas y carbohidratos
• Secreción depende índice absorción
• Promotores expresión GIP: CREB, factores de transcripción (Sp1,
AP-1, AP-2, Pdx1)

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Finan B. et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends in molecular medicine. 2016
Receptor GIP

• Cr 19q13.3, 14
exones.
• GIPR  expresión
DM2
• Activación cAMP,
PI3K, PKA, PKB,
MAPK y calcio
• Sufre fácil
desensibilización y
mutaciones.

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Mecanismo de acción

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Función GIP

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Diferencias funciones GIP y GLP1

Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010
Aplicación terapéutica de las
incretinas en DM2
DM2 y obesidad

La secreción de insulina estimulada por alimentos


está  en pacientes con DM2

Niveles GIP normal o elevados en DM2 a diferencia


GLP-1 están disminuidos

 [GLP-1] postprandial DM2 y obesos por 


secreción, leptina  secreción, en ambas patologías
hay resistencia a la leptina.

GIP efecto de incrementar la secreción glucagón que


no es útil en DM2

Respuesta a administración de GIP está disminuida


en DM2, GIPR

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience.
Internal medicine journal. 2011 (41)
Agonistas GLP-1R

Infusión GLP-1 normaliza perfil glucosa en Dm2

Administración picos glucosa, al  secreción


insulina y  glucagón y vaciamiento gástrico

Disminución A1c 0.9-1.5%, glucosa postprandial


y peso

Debido a su degradación rápida, se


desarrollaron agonistas

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience.
Internal medicine journal. 2011 (41)
Agonistas del receptor de GLP-1
Parámetro Acción corta Acción
prolongada
apetito
SNC
 Náusea Fármacos Exenatide Albiglutide
Lixisenatide Dulaglutide
GLP-1  Motilidad Exenatide-LAR
GI
Nativa  Vaciamiento Liraglutide
 Glucagón VM 2-5 h 12 h- días
Páncreas
 Insulina
HbA1C 0.7-1.5% 0.78-1.5

apetito Glucosa  Moderada  Fuerte


SNC ayuno
 Náusea
GPP  Fuerte  Moderada
GLP-1  Motilidad
GI
AC  Vaciamiento Insulina  Moderada  Fuerte
ayuno
 Glucagón
Páncreas Insulina PP   Moderada
Insulina
Glucagón  
apetito Vaciamiento  No efecto
SNC
 Náusea gástrico

GLP-1 TA   Un poco mayor


GI
AP FC 0-2 lpm 2-5 lpm
 Glucagón Peso 1-5 kg 2-5 kg
Páncreas
 Insulina
Náusea 20-50% 20-40%
atenuación

Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012
Agonistas GLP-1R
• Exendin-4 (Exenatide),
péptido 39 aa.
• Similitud GLP-1 humano
53%, potente agonista
del GLP-1R

Monstruo de Gila
• Contiene glicina posición
2, no substrato DPP4
• 10-100 veces mas
potente que el nativo
• A1c, glucosa y pre y
postprandial, mejoró
función célula B; nausea
• No hipoglucemia
• Disminución de 2.8 kg
peso
• 40% desarrollan
anticuerpos pero éstos
no afectaron respuesta.

Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012
Agonistas GLP-1R

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Liraglutide
• GLP-1 humano con sustitución 1 aa, unión de una
cadena acil del ácido graso palmitoil posición 26, une
no covalentemente albúmina incrementando la VM
• glucosa ayuno 70 mg/dl, A1C -0.80%

Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Agonistas GLP-1R

Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012
DPP4 (dipeptidil peptidasa 4)

• DPP4 o CD26
• Enzima encargada de la
escisión región N-terminal
GLP-1 y GIP
• Proteasa de serina, escinde
dipéptidos en regiones que
contengan alanina o prolina
posición 2
• Asociada a las membranas y
también en forma soluble
• La inhibición incrementa
niveles de GLP-1 y GIP
después de los alimentos
incrementando secreción
insulina

Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience.
Internal medicine journal. 2011 (41)
DPP4

• Cr 2 q24.3
• Glucoproteína 766 aa, 26
exones, codificada
principalmente por exones 21 y
22
• Dos sitio s de unión a substrato
• Regiones:
▫ Región citoplasmática: N-terminal
1-6 aa
▫ Región transmembrana 7-28 aa
▫ Región extraceular 29 al 766
 Dominio catalítico, región C-
terminal, enzima con centro
activo exterior
 Área rica cisteína

Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014
DPP4

• DPPIV enzima
multifuncional:
peptidasa, receptor,
proteína
coestimuladora
• DPP4 pertenece
grupo de familia
enzimas DPP8 y 9 y
proteina activadora de
fibrobastlos 2
• Inhibidores formación
de interacciones no
covalentes en región
catalítica
• Formación complejo
enzima-inhibidor
reversible

Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014
Mecanismo acción inhibidores DPP4

DPP4 in diabetes Diana Röhrborn. Frontiers in immunology. 2015


Inhibidores DPP4

Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014
GLP-1 vs inhibidor DDP4

• DPP4 resultan en menores niveles de GLP-1


que la administración eoxógena de GLP-1
análogos.

Dharmalingam M. Efficacy and tolerability of GLP-1 agonists in patients with type 2 diabetes mellitus: an Indian
perspective. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014