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Asignatura: Biología Celular Avanzada

Carlos A Orozco Castaño, MSc, PhD.


Conceptos

Célula de origen

Carcinoma
(epitelio)

Sarcoma
(hueso, tejido blando)
Tumor maligno
cáncer
Leucemia
Tumor benigno
(precursores hematopoyéticos)

Germinales (precursores gametos)

Teratoma
Conceptos

CDK1

https://www.slideshare.net/ph.amani/tumor-suppressor-gene
Hallmarks of cancer 2000
Microambiente tumoral

Accessories to the Crime: Functions of Cells Recruited to the Tumor Microenvironment


Funciones Pro y antitumorales del microambiente tumoral

Accessories to the Crime: Functions of Cells Recruited to the Tumor Microenvironment


Señalización proliferativa constitutiva

• Aumentar la producción de factores de crecimiento (señalización autocrina)

• Aumentar la expresión de receptores de señalización proliferativa (EGFR,


HER2, PR, ER, integrinas)

• Estimular la producción de factores de crecimiento en células vecinas


(señalización paracrina)
we still know relatively little about the mechanisms controlling the release of these mitogenic
signals. In part, the understanding of these mechanisms is complicated by the fact that the
growth factor signals controlling cell number and position within tissues are thought to be
transmitted in a temporally and spatially regulated fashion from one cell to its neighbors;
such paracrine signaling is difficult to access experimentally.

Any ideas to solve this experimental problem?

Señalización paracrina

Ratones transgénicos Organoides


Insensibilidad a las señales antiproliferativas
• PRB y P53 son supresores canónicos de proliferación
• Señales antiproliferativas (llevan a la célula a G0 quiescencia)

Cual creen que es el fenotipo de los ratones KO para P53?

Cell cycle: CCNA1, CCND1, CDK2, MYB, E2F, TFDP1

https://pharmaceuticalintelligence.com/2014/10/24/inactivation-of-the-human-papillomavirus-e6-or-e7-gene-in-cervical-carcinoma-cells-using-a-bacterial-crisprcas/
It is posible that during development cells may use other proteins or path- ways to accomplish the functions
normally provided by p53. ", we had not anticipated that the entire organism could survive without the protein.

Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours
Evasión de la apoptosis

• Mutaciones en P53 en el 50% de los tumores


• P53 mutado actúa como dominante negativo del p53 wild type
• P53 mutado confiere resistencia a quimioterapia

c_-myc = proliferación
TERT= inmortalidad proliferativa

Cancers 2011, 3, 994-1013; doi:10.3390/ Review Role of p53 in Cell Death and Human Cancers Toshinori Ozaki 1 and Akira Nakagawara 2,*
V/7-AAD
Annexin

Early apoptotic (Q1)


late apoptotic (Q2)
dead cells (Q3)
V/7-AAD

Microtubule inhibitor, SP-6-27 inhibits angiogenesis and induces apoptosis in ovarian cancer cells
Potencial replicativo ilimitado

• Metilación de promotores de reguladores


negativos de la telomerasa

• Hipometilacion de promotores de
reguladores positivos de telomerasa

• Gain of function del gen telomerasa

• Clones (presión de selección)


Métodos para inmortalizar líneas Una línea celular de pase 80 o +
• Infección y transfección con proteínas virales
celulares en cáncer es fiable?
• Sobreexpresión Telomerasa
Roles of telomeres and telomerase in cancer, and advances in telomerase-targeted therapies
Angiogénesis

• El switch de formación de vasculogenesis esta encendido en


el desarrollo fetal

• Este switch se apaga y prende intermitentemente


después del desarrollo

• La célula tumoral enciende el switch angiogénico


constitutivamente para garantizar nutrientes, oxigeno
CD31 prostate cancer tissue CD31 pancreatic cancer tissue

• tumor angiogénico • Poca angiogénesis

• Inhibir angiogénesis = reducir • Restaurar angiogénesis para mejorar


metastasis biodistribucion de quimioterapia
invasión y metástasis

E-Cadherin Is Transcriptionally Activated via Suppression of ZEB1 Transcriptional Repressor by Small RNA-Mediated Gene Silencing
Estudiando la invasión y metástasis.

Una vez la célula tumoral a colonizado un nuevo órgano mantiene su programa EMT?
Real Time Metastatic Route Tracking of Orthotopic PC-3-GFP Human Prostate Cancer Using Intravital Imaging
Estudio in vitro de EMT

TGF-β-induced activation of mTOR complex 2 drives epithelial–mesenchymal transition and Jcell


Cellinvasion
Sci 2012 125: 1259-1273; doi: 10.1242/jcs.095299
Nuevos mecanismos

Hallmarks of Cancer: The Next Generation


Inestabilidad genómica y mutación

Genome-wide mutational spectra analysis reveals significant cancer specific heterogeneity


Escapando del control inmune

http://scitechdaily.com/researchers-use-bodys-immune-system-to-fight-cancer/
Modeling Tumor Immunology and Immunotherapy in Mice
PD1 /PDL1

• señal de anergia, inactivacion (se apaga el


switch inmunologico)

• Perdida de las funciones de celulas T Y DC

?Por que el linfocito T expresa PD-1 y otras moléculas que reducen su actividad?
Múltiples vías llevan a procesos carcinogénicos