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INMUNOTERAPIA EN CANCER

JHONATAN TORO ATARÁ


MEDICINA INTERNA USCO
RESIDENTE I AÑO
INTRODUCCIÓN

• 12,7 millones de nuevos casos de cancer c/año

• 7,6 millones de muertes por cancer c/año

• Aumento de la incidencia y mortalidad por cancer en


países en vía de desarrollo

• Incremento del 60% en proporción de nuevos casos


para el año 2030

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 19(8); 1893–907. 2010 AACR


INTRODUCCIÓN
• Considerada componente central en el tratamiento
del cancer

• Reconocimiento de proteínas tumorales por el


sistema inmune

• Manipulación del sistema inmune para activar la


inmunidad anti-tumoral

• Interacción tumor-sistema inmune

The Oncologist 2010;15:112–118


INTRODUCCIÓN
• Inmunización pasiva

 Anticuerpos monoclonales
 Introducción de adyuvantes microambiente tumoral
 Liberación de citoquínas sistémicas

• Disminución efectos tóxicos quimioterapia estandar

• Mecanismo curativo en trasplante de médula ósea

• Profilaxis tumoral
 Vacunas contra onco-virus

The Oncologist 2010;15:112–118


• Inmunidad protectora anti-tumoral

• Circuito inmune-regulador de la tolerancia


tumoral

The Oncologist 2010;15:112–118


CLASES DE TRATAMIENTO

 Quimioterapia

 Terapia hormonal

 Inmunoterapia

The Oncologist 2010;15:112–118


M. G. Crespo-Leiro, et al
CATEGORÍAS ANTÍGENOS TUMORALES
CATEGORIA Ag TUMORAL CAUSA DE ANTEGINICIDAD EJEMPLO

Productos génicos propios Estructura molecular Proto-oncogen: Ras


mutados (proto- anormal causada por Gen supresor de tumor: P53
oncogenes, genes supresores mutación

Proteínas celulares normales Expresión anormal o aberrante Sobre-expresión: Tirosinasa,


no expresadas o en bajo (células desdiferenciadas) MART, gp100, Her-2/neu
nivel en células normales Desdiferenciadas: CEA, AFP
Aberrante: Ag ca testicular

Glicolípidos ó Glicoproteínas Sobreexpresión ó Mucinas: Muc-1, CA19-9, CA 125


estructura anormal Gangliosidos: GM₂, GD₂
Ag grupo sanguíneo

Productos virus oncogénicos Proteínas externas Virus DNA


Ca cervical: proteías HPV E6 y E7
Linfoma: EBV proteína EBNA-1
Virus RNA
Leucemia céluas T/linfoma: HTLV-1

Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735


LA HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA

NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011


Estructura del receptor de antígenos

Receptor CEL T Receptor CEL B

Región
unión Ag Región
Región
unión Ag
unión Ag

Región
Región
variable
variable
Cadena
liviana
Región
constante Cadena Región
pesada constante

Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735


ACTIVACIÓN CÉLULA T Célula Dendrítica
Cel T TCR CMH + péptido

CD 28 CD80/CD86

Señales de
Activación

diferenciación

IL-2
Señales
proliferación IL-2R
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

MHCII +
CD4+Th1 péptido
activado
TCR
Macrófago
tisular

Th1 reactivado

Citoquinas
atracción-
activación
macrófagos

Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735


LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CTLs

Células tisulares
TCR
CD8+ activadas con péptidos
CTLs presentados por
MHC I

CTLs
identificación/unión
apropiados (MHC I +
péptidos)

Perforinas- daño membrana celular

Inducción apoptosis

CTLs reasumen la búsqueda Células blanco


para células blanco muertas
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
ACTIVACIÓN CÉLULAS B
Cel B sin
estimular
Th2
activado
CD folicular
TCR
IgM/IgD
Frag. Ag
externo

IL-4 IL-4R
Th2
activado
CD folicular
Otras señales

activado

Cel B de memoria
Cel. plasmática
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN COMPLEMENTO

Vía MBL Vía alterna Vía clásica

Iniciado por la unión de


Unión de frag,C’ C3b a Unión de componente C1 a
MBL a la manosa superficie
superficie microbiana Ag unidos a IgM ó IgG
microbios

Clivaje componente C3 para


formación C3a y C3b

Clivaje componente C5 para


formación C5a y C5b

Lisis de células Incremento fagocitosis


Inducción de inflamación
microbianas (opsonización)
C5b + C6,C7,C8,C9 C3b ataca superficie
Frag. C3a,C4a,C5a activan y
formación poros membrana microbiana incrementa
atraen leucocitos
microbiana unión/ingestión

Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735


EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LOS QUIMIOTERAPÉUTICOS

NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011


VÍAS DE PRESENTACIÓN ANTÍGENOS TUMORALES

N Engl J Med 2008;358:2704-15


INMUNIDAD ANTITUMORAL

N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
Mecanismos inmunoestimuladores e inmunosupresores en microambiente tumoral

N Engl J Med 2008;358:2704-15


INMUNOSUPRESIÓN TUMORAL

VEGF-A ADENOSINA

ESCAPE
TUMORAL

TGF-b PGE2

N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
Células dendríticas presentando antígenos

N Engl J Med 2008;358:2704-15


INCREMENTO DE LA ACTIVACIÓN CD VÍA TLR

Cancer Immunol Immunother (2010) 59:1573–1582


VACUNAS CÉLULAS DENDRÍTICAS COMBINADAS

The Journal of Immunology, 2011, 186: 1325–1331


ESQUEMA TRASFERENCIA CELULAR ADOPTIVA

Current Pharmaceutical Biotechnology, 2010, 11, 672-684


Anticuerpos monoclonales
• Acs papel central en protección contra micro-
organismos

• Admistración exógena de Acs contra blancos


tumorales

• Nuevos anticuerpos monoclonales

• Seis blancos tumorales


TERAPIA ESTABLECIDA INDICACIÓN

Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:83–117


Blancos para terapia con anticuerpos
Receptores Receptores
activadores inhibidores

Células T

Anticuerpos Anticuerpos
agonistas Estimulación bloqueadores
células T
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
ACTIVIDAD BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI CTLA4

N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
EFECTO CELULAR ESPECÍFICO DE CITOQUINAS

CEL B CEL T CD4 CEL T CD8 CEL NK

Especialmente Treg

Especialmente no Treg
+/-
Th17 Tfh CITOTOXICIDAD CITOTOXICIDAD

Cancer J 2010;16: 392–398


Estudios clínicos
DOSIS TOXICIDAD ACTIVIDAD BIOLÓGICA ACTIVIDAD ANTITUMORAL

Cancer J 2010;16: 392–398


Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores

RESPUESTA INMUNE INNATA

•No específica
•Carencia de memoria
•Citoquinas inflamatorias, sistema C’ y fagocitosis (macrófagos,
PMN, CD).

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

•Alta especificidad
•Desarrollo células de memoria
•Linfocitos B y T (Linfocitos T citotóxicos específicos CD8⁺, Linfocitos
T ayudadores CD4⁺; Th1 y Th2.

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011


…Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores

ACTIVACIÓN DE CELULAS T DE RESPUESTA

•Células presentadoras de antígenos: CD


•Interacción MHC – TCR
•Señales co-estimuladoras
•Células T pueden matar directamente células tumorales
•Activación indirecta de vías apoptóticas por medio de citoquinas
•Reclutamiento de células asesinas (macrófagos)

Regulación y supresión de células T respondedoras

Mecanismos reguladores intrínsicos (CTLA-4, PD1)


Mecanismos reguladores extrínsicos (IL-10), MDSC.

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011


Respuesta terapéutica ideal:

 Calidad de LCTs obtenidos

 Calidad de Th CD4 inducidos

 Eliminación de células Treg

 Interrupción del microambiente inmunosupresor por


parte del tumor
ESTUDIOS
N Engl J Med 2010;363:711-23
F. Stephen Hodi, et al.
Cancer Immunol Immunother (2010) 59:715–727

•Oncogen HER-2/neu

•Péptido HER-2₉(828)
Rao et al. Journal of Translational Medicine 2011, 9:17
Benqiang Rao, Minyan Han, Lei Wang, Xiaoyan Gao, Jun Huang, Meijin Huang,
Huanliang Liu, Jianping Wang
TERAPIA CELULAR ADOPTIVA PARA EL TRATAMIENETO DE MALIGNIDAD HEMATOLÓGICA

Pathology (October 2011) 43(6), pp. 605–615


Philip W. Kantoff, M.D, et al.2010;363:411-22

• IMPACT -Immunotherapy for


Prostate Adenocarcinoma
Treatment-

• Estudio doble ciego, placebo,


controlado

• Sipuleucel: 341 pacientes

• Placebo: 171 pacientes

• P= 0,03
Dennis Slamon, M.D, et al

THC:
docetaxel, carboplatin, tra
stuzumab.

AC-T:
doxorubicin, cyclophospha
mide
GRACIAS!