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INTRODUCCION A LA ENDOCRINOLOGIA

Hugo César Arbañil Huamán


Servicio de Endocrinología – Hospital Nacional dos de
Mayo

1
INTRODUCCION

• Sub especialidad de la medicina interna, que enlaza la ciencia básica


y la clínica.
• Control humoral del funcionamiento del organismo. Starling acuñó el
termino hormona para la “secretina”.
• Sistema integrado: Endocrino – inmune – neurologico.
• Señal : Endocrina – Paracrina – Autocrina - Yuxtacrina.
• Homeostasis : diversos ejes.
• Eje hipotalamo – hipofiso – Gonadal
(+ ++) GnRH LH – FSH E2/ Testo
• Eje hipotalamo – hipofiso – tiroideo
(++ +) TRH TSH T4/ T3
• Eje hipotalamo – hipofiso – adrenal
(+ ++) CRF ACTH Cortisol
2
INTRODUCCION 2

• Eje Hipotalamo Hipofisis


( --- ) DOPAMINA PROLACTINA
• Patrones de secreción: Circadiano -- Nictameral
• PERIFERICOS
PANCREAS PARATIROIDES
Insulina – glucagon- Somatostatina PTH Calcitonina
• Enfermedades endocrinas: Por sobre producción hormonal, infra
producción hormonal, respuesta tisular alterada, tumores de
glándulas endocrinas.

3
DIABETES MELLITUS
DEFINICIÓN

Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas


por hiperglucemia, debido a un defecto en la
secreción de insulina, en su acción, o ambas. La
hiperglucemia crónica está asociada a largo plazo
con daño, disfunción y falla de diversos órganos,
especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y
vasos sanguíneos.

Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes


ADA 1997 4
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LOS
DISTURBIOS DE LA GLUCEMIA

I. Diabetes mellitus tipo 1


a. Mediada por proceso inmune
b. Idiopático (Patología propia)
II. Diabetes mellitus tipo 2
III. Otros tipos específicos
A. Defectos genéticos en la función de la célula b
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
C. Enfermedades del páncreas exócrino
D. Endocrinopatías
E. Inducido por drogas / productos químicos
F. Infecciones
G. Síndromes genéticos asociados a la diabetes

IV. Diabetes mellitus gestacional

ADA 1997 5
WHO 1999
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS

DM tipo 1 DM tipo 2
Predomina en edad < 20 años Predomina en edad > 40 años
Deficiencia relativa + resistencia
Deficiencia absoluta de insulina insulínica
(destrucción auto-inmune)
Individuo generalmente obeso,
Individuo delgado sedentario e hipertenso
Inicio insidioso, a veces
Síntomas: polidipsia, polifagia y asintomático o por complicaciones
adelgazamiento crónicas
Descompensación tipo coma
Descompensación tipo cetosis
hiperosmolar
Herencia asociada al sistema HLA Herencia poligénica
6
DEFECTOS METABÓLICOS EN LA
DM TIPO 2

SECRECIÓN DEFICIENTE PÁNCREAS


DE INSULINA

HIPERGLUCEMIA

HÍGADO

TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULAR

PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE CAPTACIÓN DE GLUCOSA


GLUCOSA AUMENTADA DISMINUIDA

RESISTENCIA A LA INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988 7
OMINOSO OCTETO

Efecto
Incretina
Lipólisis
Secreción de disminuido
incrementada
Insulina alterada

HIPERGLUCEMIA
Disfunción de
neurotransmisor

Célula alfa
Pancreática
Secreción Captación de
Producción de Reabsorción de Glucosa
incrementada de glucosa hepática glucosa
glucagon disminuida
aumentada incrementada
Desarrollo y Progresión de Diabetes 2
y sus Complicacionesa

Progresion de Diabetes Mellitus tipo 2

Insulino resistencia
Producción Hepatica de
glucosa
Nivel de Insulina

Función celula beta


4–7 años Glucosa Postprandial

Glucosa de ayuno

Desarrollo de Complicaciones microvasculares


Desarrollo de complicaciones Macrovasculares

Tolerancia alterada a Glucosa Diabetes franca


Dx Diabetes
9 Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for
Reprinted from
clinical practice, 771–789, © 1999, with permission from Elsevier. aRepresentacion conceptual.
Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa (HG)
mediante su efecto sobre la función de las células de los
islotes
Ingestión de
alimentos Glucodependiente
 Insulina  Captación y
almacenamiento
de las células beta de la glucosa
Liberación de (GLP-1 y GIP) en los músculos
y otros tejidos
las hormonas
incretinas
intestinales
páncreas

células beta Existe delicado


células alfa balance entre Ins y
GLP-1 y GIP glucagon = HG
activas
tracto  Secreción de la
gastrointestinal glucosa al torrente
 Glucagón sanguíneo por parte
del hígado
de las células alfa
(GLP-1)
Glucodependiente

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology 2004;145:2653-9; Zander M y cols. Lancet 2002;359:824-30;
Ahrén B. Curr Diab Rep 2003;3:365-72; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430-41;
Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem 2003;10:2471-83; Creutzfeldt WOC y cols. Diabetes Care 1996;19:580-6;
Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40.
El efecto de las incretinas disminuye en la
diabetes tipo 2
Controles sanos Diabetes tipo 2
20 20

venoso (mmol/l)
plasma venoso

Glucosa en
Glucosa en

15 15
(mmol/l)

plasma
10 10

5 5

0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
80 Efecto normal de 80
las incretinas
Insulina (mU/l)

Insulina (mU/l)
60 60 Disminución del efecto de
las incretinas
40 40
*
* * * * * * *
20 * 20
*
0 0
-10 -5 60 120 180 -10 -5 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Glucosa por vía oral Isoglucémicos – glucosa por vía intravenosa

* p  0,05.
Adaptado de Nauck M y cols. Diabetologia 1986;29:46-52.
Alta capacidad
+- 180 g Baja afinidad
glucosa

Baja capacidad <0.5 g/dl


Aaja afinidad glucosa
DIABETES MONOGENICA
DEFECTOS GENETICOS DE LA CELULA BETA

A. MODY ( Maturity Onset Diabetes Youth)


MODY 1 Cromosoma 20, HNF- 4a(+)
MODY 2 Cromosoma 7, Glucoquinasa
MODY 3 Cromosoma 12, HNF- 1a
MODY 4 Cromosoma 13, IPF-1 (++)
MODY 5 Cromosoma 17, HNF-1b
MODY 6 Cromosoma 2, Neuro D1

B. DIABETES MITOCONDRIAL

(+) HNF : Hepatic Nuclear Factor (++) : IPF : Insulin Promotor Factor
MODY
(Maturity Onset Diabetes Youth)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Menores de 25 años Hiperglicemia leve crónica

Fuerte historia familiar de DM Secreción de insulina deficitaria

Herencia autosómico-dominante Ausencia de resistencia a la insulina

Asintomática / oligosintomática Autoinmunidad negativa

Peso normal No relación a HLA


LADA
(Latent Autoimmune Diabetes Adult)

2 – 4% de la DM de inicio en adultos

80% son < de 50 años

30% son Dx como DM – 2

AF de DM > que la DM – 1 del niño

Historia de cetosis: 20 – 40%

Peso normal o elevado

Dependencia de insulina: 45% al año

Anticuerpos negativos : 20-40%

HLA: 12 – 20%
DM 1,5-LADA

• LADA : Diabetes latente autoinmune del adulto


• Término, para definir aquellos pacientes diabéticos, que
inicialmente no requieren insulina al DX y con marcadores
inmunológicos de DM1 y que un número de casos
progresan a la dependencia de insulina.
• Tuomi,Diabetes 42.359-362,1993

• Diabetes tipo 1 de evolución lenta


• Zimmet P,Diabetes Care22:59-64,1999

• Otros han planteado que LADA y DM 1 son procesos


distintos, aunque ambos son de naturaleza autoinmune y
la han denominado DM 1,5
• Palmer JP,Autoimmunity 29:65-83,1999
FACTORES INVOLUCRADOS EN LA
PROGRESION LENTA Y PARCIAL DE LA
DESTRUCCION DE LA CELULA BETA
• Predisposición genética para DM1

• Contribución de genes protectores para evitar la


destrucción de la célula Beta

• Regeneración parcial de las células Beta

• Inducción de tolerancia autoinmune una vez


iniciado el proceso

•Reducción cuantitativa y cualitativa en la exposición


de factores ambientales que dañen la Cel. Beta
• Pozzilli, Diabetes Care, 24(8) 1460-1467 2001
Disfunción de la Cel. Beta y/o regeneración
100

Masa de
Cell. Beta
Fulminante
30
Regular Diagnóstico

20
Diagnóstico

10

Niñez Adolescencia LADA (Adulto)

•Pozzilli, Diabetes Care, 24(8) 1460-1467 2001


Pacientes que no requieren insulina al Dx

Edad 25 a 60 años
Sin historia familiar de DM2
IMC normal

Abs Anti GAD +

LADA

Evaluar péptido C y HLADR-DQ (tipificar)

Definir el riesgo de requerir insulina en LADA


UKPDS 25: Abs en pacientes con DM 2

Autoanticuerpo n Prevalencia %

ICA 213 6,0


Anti GAD 361 10,0
Ambos ICA y 144 4,0
anti GAD

• Turner R,UKPDS 25 Lancet350:1288-1293,1997


PREVALENCIA DE ANTIGAD

• En China, 16% pacientes con DM2 tuvieron anti GAD +


ThaiAC Diabetologí 40: 1425-1430, 1997

• Al sur de España, 3,7% de pacientes con DM 2 anti GAD +


Soriguer - Escofet F,Diabetes Res Clin Prac 56(3):213-220, 2002

• En Korea ; 1,7% de pacientes con DM 2 antiGAD +


Park Y, Diabetes Care 19(3):241-245, 1996

• En Alemania, 21% de pacientes con DM 2 antiGAD +


• Schiel R,Diabetes Res Clin Prac 49(1):33-40

• En Japón, 37,9% de pacientes con DM2 antiGAD +


• 10,5% de pacientes con DM gestacional anti GAD +
• 2,2% en personas normales anti GAD +
• Tsuruoka A,Diabetes Res Clin Prac 28(3)191-199,1995

• En Papua Nueva Guinea, no se encontró antiGAD + en DM 2

• Dowse GK,,Diabetes Res Clin Prac 24(3)195-198,114


Diabetes Tipo LADA

DX
DM 2

Presencia de
Abs

DIABETES MAL FALLA CELULA BETA


CONTROLADA
•Inicio temprano de
Insulina ? COMPLICACIONES
Requieren Insulina
•Incluirlo en una
nueva clasificación
8-12% de los DM 2
Agente Genotipo Fenotipo Evolución

DM 1 Genético- HLA DR3-4 Edad < 25 ? Requieren


immune IMC <25 Insulina
Sin antecedente
familiar
DM 1,5 Genético- HLA DR3-4 Edad >=25 Hipoglicemiantes
immune IMC normal orales 3 a 10
Historia familiar años
de DM 1 Requieren
Insulina
DM 2 Obesidad Poligénico Edad >?30 Hipoglicemiantes
poligénica IMC>25 orales requieren
Historia familiar Insulina en DM
de DM 2 mal controladas
Dm Gestacional?
Mody Genético Mody 1,2,3,4,5,6 < 20años Requieren
3 generaciones Insulina
con DM
IMC < 25
El Problema del diagnóstico en el adulto joven

Tipo 2 Obesidad

Diabetes
Diabetes +
Diabetes Tipo 1 Monogénica Síndromes
vs LADA
MONOGENICAS
AUTOINMUNIDAD MODY DEFICIENCIA
D M NEONATAL RELATIVA DE INSULINA

DIABETES
DOBLE
DIABETES TIPO 2
DIABETES TIPO 1

DIABETES LIPODISTROFIA

LADA
PARCIAL DEL ADULTO

RESISTENCIA A LA INSULINA
DEFICIENCIA ABSOLUTA
DE INSULINA
OTRAS DESCRIPCIONES CLINICAS
OLVIDADAS

• Diabetes de la malnutrición : Tipo J y tipo Z.


• Diabetes Mellitus “ FASICA”
• NUEVAS FORMAS : DIABETES MELLITUS
DOBLE.**

** Diabetes care 2007 March Vol 30, No 3


30
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DE LA
DM TIPO 2

• Distribución universal

• Prevalencia variable en la población y grupos


étnicos

• Relacionado a la industrialización y al estilo


de vida occidental

• Incidencia creciente especialmente en países


en desarrollo

31
DIABETES MELLITUS
PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA

• Gran prevalencia (epidemia)


• Considerable morbilidad
- frecuentes complicaciones agudas y crónicas
• Altos costos
- control metabólico
- tratamiento de las complicaciones
• Incapacitación y acortamiento de vida útil
- ceguera, amputaciones, IRC
• Mortalidad prematura
32
PREVALENCIA DE DM (AJUSTADA POR
EDAD) ENTRE LOS 30 – 64 AÑOS, PARA
AMBOS SEXOS EN ALGUNAS POBLACIONES

60

50
Prevalencia (%)

40

30

20

10

0
Chile Rusia Italia Tunisia India Fiji Pima-
EE.UU
China EE.UU-br Brasil EE.UU-ng EE.UU-hisp Naurú

WHO Tech Rep Series 1994 33


No. DE PERSONAS CON DM POR
GRUPO DE EDAD
- 1995 Y PROYECCIÓN PARA 2025 -

Países en Desarrollo Países Desarrollados


140 millones 50 millones

120 1995 1995


40 2025
2025
100

80 30

60 20
40
10
20

0 0
20-44 45-64 65 anos + 20-44 45-64 65 anos +

H King. 1998 34
DIABETES Y MORBILIDAD

• Primera causa de ceguera


adquirida
• Primera causa de ingreso a
programas de diálisis en el
primer mundo y entre las
tres causas más frecuentes
en América Latina

• Importante determinante de
amputaciones de miembros
inferiores
• Entre los principales
factores de riesgo
cardiovascular
35
CAUSAS DE MUERTE EN LA DM
TIPO 2

Otros
Nefropatía
Coma diabético

Infección
Cáncer
Gangrena
AVC
Coronariopatía
(%)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
36
Panzram G. Diabetologia 1987
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR POR LA
PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO*

Tasa de mortalidad (10.000 personas/año)


140
120
No DM (N = 350.977)
DM (N = 5.245)
100
80
* Factores de riesgo
• Hipercolesterolemia
60 • Cigarro
• Hipertensión
40

20
0
0 1 2 3

MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). Diabetes Care 1993 37


III. DETECCION Y DIAGNOSTICO
DE DM GESTACIONAL (GDM)
Recomendaciones:
Deteccion y Diagnostico de DMG (1)
• Tamizar para DM a aquellas con F de R en su
primera visita prenatal, usando criterios Dx estandar
(B)
• En embarazada no conocida previamente como DM
tamizar entre 24–28 sem. De gestación, usando test
de 75-gm y usando criterios de corte especificos. (B)

ADA. III. Detection and Diagnosis of GDM. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S15.
Recomendaciones:
Deteccion y Diagnostico de DMG (2)
• Tamizar mujer con DMG para DM persistente a las 6
– 12 sem. Post parto, usando otros test diferente a
A1c (E)
• Mujer con historia de DMG debe tamizarse
permanentemente para DM o preDM al menos cada
3 años. (B)
• Mujer con historia de DMG que tiene preDM debe
recibir intervención en cambio en estilo de vida o
metformina para prevenir DM (A)

ADA. III. Detection and Diagnosis of GDM. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S15.
Tamizaje y Dx de DMG

• Haga una prueba de TTOG de 75-g midiendo


glucosa plasmática basal 1 y 2 horas , entre 24–28
semanas de gestación en mujeres no Dx
previamente como DM.
• Ayuno por lo menos de 8 horas.

• Diagnóstico de DMG cuando cualquiera de los


valores plasmaticos de glucosa se exceden:
– Ayuna: ≥92 mg/dL (5.1 mmol/L)
– 1 h ≥180 mg/dL (10.0 mmol/L)
– 2 h ≥153 mg/dL (8.5 mmol/L)

ADA. III. Detection and Diagnosis of GDM. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S15. Table 6.
Recomendaciones:
Prevencion/Retardo de DM2
• Referir ptes con IGT (A), IFG (E), or A1C
5.7–6.4% (E) a programas :
– Con objetivo de bajar 7% de peso corporal.
– Al menos 150 min/Sem actividad física moderada
• Considere metformina para prevención de DM2 si IGT (A), IFG
(E), o A1C 5.7–6.4% (E)
– Especialmente para aquellos con IMC >35 kg/m2,
Edad <60 años, y mujer con DMG previa (A)
• En aquellos con prediabetes, monitoree para desarrollo de DM
anualmente (E)

ADA. IV. Prevention/Delay of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S16.


PRUEBA ORAL DE TOLERANCIA A LA
GLUCOSA

Dispensado si hay síntomas sugestivos


• Dieta sin restricciones por 3 días.
• Ayuno mínimo de 8 a 10 horas en la víspera de la
prueba
• Ingestión de 75 g de glucosa en 250 ml de agua
• Tiempos: ayuno y 2 horas

Indicaciones
• Individuos con glucemia en ayunas entre 100 y
125 mg/dl
• Individuos con glucemia normal pero con por lo menos
2 factores de riesgo
• Diabetes gestacional previa 43
CRITERIOS PARA DIAGNÓSTICO
ADA 1997

• Síntomas sugestivos + glucemia al azar de 200 mg/dl


“Casual”: glucemia en cualquier momento independiente de la
o comida previa. Síntomas; poliuria, polidipsia y pérdida
inexplicable de peso.
• Glucemia de ayuno >= 126 mg/dl, repetida en < 48 hrs
Ayuno: ausencia de consumo calórico por lo menos en las últimas
o 8 horas
• Glucemia 2 horas post-carga (POTG) >= 200 mg/dl Técnica
de la prueba de acuerdo con recomendación de la OMS

En ausencia de descompensación metabólica aguda, estos criterios


deben ser confirmados en otras ocasiones;
* Prueba oral de tolerancia a la glucosa no recomendado como de
rutina. 44
CATEGORÍAS DE TOLERANCIA A LA
GLUCOSA
Glicemia (mg/dl)
Categoría Ayuno Casual 2 hs (POTG)

Normal < 100 ---- < 140

Glucemia Ayuno  100 e < 126 ---- < 140


Alteradaa
Tolerancia Disminuidaa  100 e < 126 ----  140 e < 200
Diabetes  126*  200 > 200*
con síntomas
POTG = Prueba oral de tolerancia a la glucosa
a En conjunto, denominadas Homeostasis de Glucosa Alterada

* Necesita confirmación

SE PLANTEA DIAGNOSTICO CON Hb A1c >= 6.5%


Report of a WHO Consultation 45
Geneve, 1999
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE
DIABETES STUDY

“¿El control intensivo de la DM reduce


complicaciones crónicas y mortalidad?”

• Ensayo clínico secuenciado, controlado, multicéntrico, con


diferentes modalidades de tratamiento de la DM tipo 2

• Esquema convencional x intensivo


- Objetivo: glucemia en ayuno 108 mg/dl
- Consecuencias: complicaciones macro y micro vasculares,
y muerte
- 3.867 pacientes acompañados durante 10 años
- HbA1c: 7,9%  7,0%
UKPDS Group. Lancet 1998 46
UKPDS – CONTROL GLUCÉMICO
EFECTOS DEL TRATAMIENTO
INTENSIVO VS CONVENCIONAL
Reducción de Riesgo
0%

-5%
11% 12% 16% 35%
-10%

-15%

-20%

-25%
Muertes Cualquier Infarto Consecuencias
por DM accidente microvasculares
-30% p= 0,34 p= 0,029 p= 0,052 p= 0,009
47
UKPDS Group. Lancet 1998
UKPDS
CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL

REDUCCIÓN DE RIESGOS
0%
11% 21% 32% 44%
-10%

-20%

-30%

-40%

Muertes por Infarto Muerte AVC


-50% diabetes
p = 0,30 p = 0,013 p = 0,15 p = 0,013

UKPDS Group. BMJ 1998 48


LECCIONES DEL UKPDS

• Control intensivo de la glucemia disminuyó en un


25% las complicaciones microvasculares para
cada reducción del 1% en la HbA1c. Sin reducción
importante en el riesgo de complicaciones
macrovasculares.

• El control más rígido de la presión arterial fue


eficaz en reducir la incidencia de accidentes
cardiovasculares

UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998


UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998 49
NEJM 359;15, 9 de Octubre 2008
OBJETIVOS

• Determinar si el beneficio microvascular del


control temprano de la glicemia se mantenía.

• Determinar el efecto a largo plazo sobre las


complicaciones macrovasculares.
RESULTADOS

 De los pacientes asignados a terapia intensiva 64%


continuo con combinación de H.O. + insulina,
comparado con el 46% de los que habían sido
designados a terapia convencional.
• El 92-97% de los pacientes acudió a las clínicas del
UKPDS, con una media de seguimiento de 16.8años
para el grupo de tratamiento con insulina y
sulfonilúreas y 17,7 años en el grupo con
metformina. Con 8.5 años de seguimiento post
ensayo y 8,8 años respectivamente.
Resultados

• En el grupo que había sido asignado a terapia intensiva con sulfonilureas


e insulina, hubo una reducción de:
Complicaciones de DM2 9%
Muerte relacionada con la diabetes 17%
Muerte por cualquier causa 13%
IMA 15%
Enf.Vascular Periferica 24%
RESULTADOS

• En el grupo que había sido asignado a terapia intensiva con


metformina hubo una reducción de:
Complicaciones de DM2 21%
Muerte relacionada con la diabetes 30%
Muerte por cualquier causa 27%
IMA 33%
CONCLUSIONES

• Los beneficios persistieron a pesar de la perdida


temprana de la diferencia entre los valores de
HbA1c, entre los grupos de terapia intensiva y
convencional, con algunas diferencias entre los
pacientes que habían sido tratados con
sulfonilureas-insulina, y los que habían sido
tratados con metformina.
• Además se demostró la disminución del riesgo de
infarto de miocardio a largo plazo.
OTROS ESTUDIOS IMPORTANTES EN
DIABETES MELLITUS

• DCCT : Se llevo a cabo en DM1 y demostro que el tratamiento


intensivo logra prevenir las complicaciones microvasculares o
retardarlas en caso ya esten presentes, su seguimiento a 10 años
demostró que tambien se previene el infarto de miocardio
(macrovascular).
• STENO 2 : Se llevo a cabo en DM2 y mostro que el tratamiento
intensivo de la glucemia ademas de el tratamiento de los otros
factores de riesgo vascular como dislipidemia, HTA logran prevenir
las complicaciones cronicas o retrasarlas y disminuye la mortalidad
en los DM.

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