Neurobiología de la

depresión
Dr. Alfonso Riccardi L.
 Modelos contemporáneos de
depresión
Interleucina 1
Componentes del Citocinas
sistema inmune Interleucina 6
•CRF

•TRH
Péptidos
neurotransmisores •Somatostatina

•GHRF
 Causas de depresión
 Genética: Evidencias sugieren un
modo poligénico de herencia en los
desordenes psiquiátricos
 Efectos de traumas tempranos

depressive disorders. Br J Psychiatry 1979: 134: 138 – 147

Tennant C: parenthal loss in childhood: its effects in adultd life Arch gen Psychiatry 1988 45: 1045 - 1050

TsuangMT, FaraoneS V: The genetics of mood disorders Baltimore, John Hopkins University Press 1990
Sullivan PF., Nealy JM, Kendler KS: Genetic epidemiology of major depression : Review and meta analisis Am J Psychiatry 2000 157: 1552 – 1562
Parker G: Parental characteristics in relation to depressive disorders Br J Psychiatry1979: 134: 138 - 147
 traumas tempranos y depresión

•Abuso infantil

Tipos de •Descuido infantil

trauma
en humanos •Perdida de padre/madre

•Educación inadecuada
 traumas tempranos y depresión

Suicidio
El abuso infantil
como factor de Ansiedad
riesgo de:
depresión
mayor

Las mujeres con historia de abuso infantil

incrementaron 4 veces mas el riesgo de sufrir
depresión mayor en la edad adulta (Mullen y cols 1996)
 Estudios en animales
Disminución de la
exploración en situaciones
Nuevas (Neufobia)

Aislamiento
Efectos de
Eventos estresantes Conductas animales
en edad temprana parecidas a la depresión

Respuesta exagerada del eje

Hipotalamico - pituitario-
adrenal frente al estrés
(Plostky PM, Meany MJ Molecular brain
research 1993;18: 195-200)
 El eje HPA y el CRF

 Hay nuevos descubrimientos envolviendo

el CRF que han revolucionado:
 La comprensión de la respuesta al estrés
 El efecto de los traumas tempranos sobre
el cerebro
 La neuroquímica de la depresión
 Receptores del CRF
- Pituitaria
 CRF-1
- Cerebelo
- Neocortex

CRF-2A •Hipotálamo ventromedial

•Septum lateral
 CRF-2 •Núcleo dorsal del Rafe
•Locus coeruleus

CRF-2B

Primus RJ, Yevich E, Baltazar C Gallager W Autoradiographic localization of CRF1 and CRF2 binding sites in adult rat
brain. Neuriopsychopharmacology. 1997;17:308-316
Representación esquemática de la secuencia
de aminoácidos del receptor de CRF tipo1
Fisiología y anatomía del eje
HPA
 El CRF es secretado por las neuronas del
núcleo paraventricular del hipotálamo
 Es transportado por la circulación portal
hipotálamo-pituitaria hacia la pituitaria
anterior
 Aquí estimula a las células Corticotrofas
para segregar ACTH
 Fisiología y anatomía del eje
HPA (parte II)
 La ACTH entra a circulación periférica y
estimula el cortex adrenal
 Así el cortex adrenal secreta
Glucocorticoides
Cortisol (en primates)
 Glucocorticoides
Corticosterona (en roedores)
 Los Glucocorticoides ejercen una
retroalimentación sobre: Pituitaria anterior
Hipotálamo
Hipocampo
 •Ejercicio
Factores
que •Trauma
elevan
el cortisol •Ansiedad

•depresión
Provee energía al
cuerpo
Elevación
del cortisol
Mantiene la alerta
 Secuelas fisiológicas de la
hipersecreción crónica de
cortisol
 Incremento de la presión arterial
 Diabetes
 Aterosclerosis
 Osteoporosis
 Atrofia muscular
 Situación estresante
Corteza
cerebral

CRF

Pituitaria Comer
ACTH Cuidado personal
Neufobia
Suprarrenales Actividad locomotora
(en ambiente
Glucocorticoides familiar)
Gluconeogenesis Presión arterial Desesperación
Lipólisis Frecuencia Crisis/ kindling
Proteólisis cardiaca Locus coeruleus
Resistencia a insulina Glicemia Reproducción
Inflamación Sueño de ondas
Función inmune lentas
 Del comer
De la reproducción
Del sueño de ondas lentas
Cuidado personal
Neufobia
Actividad psicomotora en
ambiente familiar
Desesperación conductual
Crisis/ kindling
Locus coeruleus

De la presión sanguínea
Del latido cardiaco
De la glucosa sanguínea
Gluconeogénesis Flujo sanguíneo GI
Lipólisis
Proteólisis
Resistencia a la insulina
Función inmune
 Sistema extrahipotalámico del
CRF
 Cortex prefrontal
 Núcleo central de la amígdala
 Tálamo
 Hipocampo
 Tronco cerebral

Suda T, Tomori N, Tosawa F: Distribution and characterization of inmunoreactive

Cortico - tropin releasing factor in human tissues. J Clin Endocrinol Metabol
 Proyecciones de las
neuronas del CRF
 De la amígdala al núcleo
paraventricular del hipotálamo
 Desde la amígdala
•Locus ceruleus

•Núcleo parabraquial

•Núcleos del rafe

 Alteración del eje HPA en la depresión
de las neuronas que contienen CRF y CRF
RNAm en el NPV del hipotálamo

Hipersecreción
hipotalamica del CRF

del tamaño de la Alteración del receptor

pituitaria Glucocorticoide
de la secreción de
ACTH del cortisol basal
del cortex
adrenal
Reacciones que controla el CRF
 Endocrinas (Eje HPA)
 Emocionales (Neuronas
amigdaloides)
 Cognitivas
conductuales (Neuronas corticales)
 Autonómicas ( Proyección desde la
amígdala al LC)
 Alteraciones del sistema del
CRF debido a traumas
tempranos
Incremento en el numero
Separación
de neuronas de CRF
materna
temprana
Incremento del eje HPA

Las mujeres con historia de abuso en la niñez con

y sin DM Tuvieron una respuesta incrementada
al ACTH que las que no fueron abusadas ( Ladd CO, Huot
RL, Trivikraman KV y cols.Long term behavioral and neuroendocrine adaptations
to adverse early experience. Prog brain research. 2000; 122: 81-103)
 Alteraciones del sistema del
CRF debido a traumas
•Exhibieron niveles altos
de cortisol en respuesta
al estrés

Con DM •Hubo una correlación

Abuso
positiva entre la respues
en mujeres
ta del ACTH y cortisol al
estrés y la magnitud del
abuso
Mostraron del ACTH con
Sin DM cortisol normal o bajo en
respuesta al CRF IV
 •Neurotoxicidad
Cambios hipocámpicos
en respuesta al estrés •Decrecimiento de la
neurogenesis

Monos deprivados neonatal-

mente mostraron un en la
Cambios en el actividad del LC
sistema
noradrenérgico La administración de yohimbina
produjo conducta similar a la de
ansiedad en monos deprivados
pero no en los no deprivados
 Antidepresivos
 Inducen a la tras locación del receptor de
Glucocorticoides del citoplasma al núcleo
SSRIs, amitriptilina (Pariente CM;Makoff A;Lovestone S Et AlBr J Pharmacol 2001 Nov; 134(6):
1335-43)

 Regulan el eje HPA inhibiendo la secreción

de cortisol y el ACTH (Mirtazapina) (C. Schule, T.C. Baghai,
P. Zwanzger: The influence of mirtazapine on HPA axis activiti in depressive patients The J. Of the European college
of pschopharmachology Vol 11 sup 3 (2001)

 Una molécula (R121919) inhibidora del

CRF1
 Mefiprestona (RU-486) Potente antagonista
de los receptores Glucocorticoide (GII) y de
progesterona (600 – 1200 mg por día)
 Tratamiento
antidepresivo

NE 5HT

5HT-R
1AR Gs Adenil Gx
ciclasa

AMPc ++
Ca Kinasas
PPI
Kinasa AMPc
Expresión de receptores,
efectores, proteínas G, neuro
Núcleo trofinas (factor de crecimien
CREB to neuronal), IEGs

Regulación de la Duman GS, Heninger GR, Nestler EJ

expresión génica Molecular Psychiatry journal of nervous
and mental disease 182: 692-700, 1995