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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

ESCUELA DE MEDICINA HUMANA


FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

HEMOCROMATOSIS
 ALUMNA: CASTILLO SILVA PAULA
 DR: ALVA
 CICLO: VII
 CURSO: MEDICINA I
HEMOCROMATOSIS
Hemocromatosis hereditaria comprende no una sola entidad sino un grupo de
enfermedades cuya características común es el defecto de un gen regulador del
metabolismo del hierro

Que condiciona un deposito tisular de hierro


multiorganico y la aparición de complicaciones

 Cirrosis hepática
 Diabetes mellitus
 Hiperpigmentación
 Artropatía
 Miocardiopatía
SE CARACTERIZA
Aumento de la absorción del hierro en el
tercio proximal del intestino con el
La hemocromatosis hereditaria (HH) es consiguiente depósito de este mineral en
una enfermedad frecuente de transmisión los tejidos, concretamente en las células
parenquimatosas del hígado, el corazón,
genética que afecta al metabolismo del
el páncreas, las articulaciones y los
hierro.
órganos endocrinos

Gen HFE y codifica una nueva


molécula, similar a las de clase I del
complejo principal de histocompatibilidad
En los años setenta se demostró claramente (MHC), que se une al receptor de la
que la HH tiene un PATRÓN DE HERENCIA transferrina (TfR) y afecta a la homeostasis
AUTOSÓMICO RECESIVO de la hepcidina.

El Gen de la hemocromatosis se encuentra en la


región del antígeno leucocítico humano (HLA) del
cromosoma 6.
ORGANIZACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO
 En el enterocito duodenal, el hierro
de la dieta es reducido al estado
ferroso por la reductasa férrica
duodenal (Dcytb), transportado al
interior de la célula por el
transportador 1 de metales divalentes
(DMT1) y liberado a la circulación por
medio de la ferroportina.

 La hefaestina facilita la liberación de


hierro del enterocito.

 Los hepatocitos captan el hierro de la


circulación bien como hierro libre o
como hierro unido a la transferrina (a
través de los receptores de
transferrina 1 y 2).
 El receptor de transferrina 2 puede servir de
detector del hierro circulante unido a la
transferrina, por lo que influye sobre la
expresión de la hepcidina, la hormona
reguladora del hierro.

 La respuesta de la hepcidina también se


encuentra modulada por el gen HFE y la
hemojuvelina.

 La hepcidina es secretada a la circulación,


donde inhibe la liberación de hierro mediada
por ferroportina de los enterocitos, los
macrófagos y los hepatocitos (líneas
discontinuas.

Tomado de Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N


Engl J Med . 2005;352:1741-1744).
CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES DE SOBRECARGA DE HIERRO

La variante más frecuente de esta enfermedad, la HH asociada al


gen HFE, se debe a la homocigosis para la mutación C282Y del gen HFE .

Otros tipos de sobrecarga hereditaria de hierro (HH no asociada al


genHFE ).

Una HH autosómica dominante


Variantes de HH de transmisión autosómica causada por mutaciones en el
recesiva caracterizadas por una acumulación gen de la ferroportina
rápida de hierro y causadas por mutaciones en los
genes de la hemojuvelina(HJV) y la
hepcidina (HAMP). Una HH de transmisión autosómica
recesiva secundaria a mutaciones
del gen TFR2 ( SLC40A1 )
Los mecanismos fisiopatológicos de la HH pertenecen a una de las cuatro
categorías principales siguientes:

1) Aumento de la absorción intestinal del hierro de la dieta.

2 )Disminución de la expresión de la hormona reguladora del hierro


hepcidina.

3) Alteración de la función de la proteína HFE.

4) Lesión tisular y fibrogenia inducida por el hierro.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Datos de laboratorio típicos que aparecen en los pacientes con HH asintomática o sintomática.

DETERMINACIONES PERSONAS SANAS PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Asintomática Sintomática

SANGRE (EN AYUNAS)

Sideremia (μg/dl) 60-180 150-280 180-300

Transferrinemia (mg/dl) 220-410 200-280 200-300

Saturación de transferrina 20-45 45-100 80-100


(%)

Ferritinemia (ng/ml)

•Hombres 20-200 150-1.000 500-6.000

•Mujeres 15-150 120-1.000 500-6.000


GENÉTICA (ANÁLISIS DE LAS MUTACIONES DEL GEN HFE )

C282Y/C282Y wt/wt C282Y/C282Y C282Y/C282Y
*
C282Y/H63D wt/wt C282Y/H63D C282Y/H63D

HÍGADO

Concentración hepática
de hierro

•μg/g de peso seco 300-1.500 2.000-10.000 8.000-30.000

•μmol/g de peso seco 5-27 36-179 140-550



Índice de hierro hepático <1 De 1 a > 1,9 > 1,9

Histología hepática

•Tinción de Perls con azul de 0, 1+ De 2+ a 4+ 3+ , 4+


Prusia
MENOS DEL 10% DE ESTOS PACIENTES PRESENTAN REALMENTE SIGNOS Y SÍNTOMAS
DE LA ENFERMEDAD.

SÍNTOMAS EN PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

ASINTOMÁTICA
Anomalías en los estudios del hierro sérico en una bioquímica de cribado rutinaria
Alteraciones en las pruebas hepáticas
Identificada mediante cribado familiar
Identificada mediante cribado poblacional
SÍNTOMAS SISTÉMICOS INESPECÍFICOS
Debilidad
Fatiga
Letargo
Apatía
Adelgazamiento
SÍNTOMAS ESPECÍFICOS DE ÓRGANO
Dolor abdominal (hepatomegalia)
Artralgias (artritis)
Síntomas de diabetes mellitus (páncreas)
Amenorrea (cirrosis)
Disminución de la libido, impotencia (hipófisis, cirrosis)
Síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (corazón)
Arritmias (corazón)
ASINTOMÁTICA
Ausencia de signos físicos
Hepatomegalia
SINTOMÁTICA SIGNOS FÍSICOS EN LOS
PACIENTES CON
Hígado
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Hepatomegalia
Estigmas cutáneos de hepatopatía crónica
Esplenomegalia
Signos de insuficiencia hepática: ascitis, encefalopatía
Articulaciones
Artritis
Tumefacción articular
Corazón
Miocardiopatía dilatada
Insuficiencia cardíaca congestiva
Piel
Hiperpigmentación
Sistema endocrino
Atrofia testicular
Hipogonadismo
Hipotiroidismo
DIAGNÓSTICO
Observa que los depósitos de hierro se sitúan
La importancia de la biopsia hepática ha disminuido preferentemente en la región periportal
considerablemente con la llegada de las pruebas (zona acinar 1) del lóbulo hepático y
genéticas. muestran un gradiente descendente hacia las
zonas acinares 2 y 3.

Cuando se contempla un diagnóstico de HH hay que


realizar análisis de sangre que incluyan la saturación de la
transferrina (hierro sérico ÷ transferrina o capacidad total En los pacientes sintomáticos
de fijación del hierro × 100%) y la ferritinemia. están elevados ambos valores.

La saturación de la transferrina suele ser el primer


marcador fenotípico de la HH y puede estar elevada en
homocigotos C282Y jóvenes que tienen una ferritinemia
normal

Los estudios de imagen mediante resonancia magnética


son una forma rápida, eficaz y no invasiva de evaluar y
monitorizar la concentración hepática de hierro.
ALT = alanina transaminasa;
AST = aspartato transaminasa
Este régimen debe
TRATAMIENTO mantenerse durante toda
la vida

Se hace con flebotomías , extrayéndose 500ml con una periocidad semanal o


quincenal .

Ya normalizado el valor
Se mantiene esta pauta hasta que la ferritina plasmática desciende
de la ferritina se realiza
por debajo de 50 ng / ml
flebotomías de
mantenimiento cada
tres a cuatro meses
Como motorización del tratamiento debe utilizarse la
determinación del hematocrito antes de cada flebotomía

El tratamiento previene la aparición de mayor parte de las manifestaciones clínicas de la enfermedad aunque en
ocasiones algunas síntomas como astenia , artralgias o impotencia pueden aparecer o empeorarse después del
tratamiento
ENFERMEDAD DE WILSON
DEFINICIÓN
• Es una enfermedad congénita , hereditaria , transmitida por herencia autosómica
recesiva , caracterizada por un trastorno en el metabolismo del cobre consistente en una
disminución de la incorporación de dicho metal a la ceruloplasmina a nivel hepático .

• Así como un descenso en la excreción biliar del mismo que conlleva la acumulación de
grandes cantidades de cobre en el organismo , especialmente en el hígado y el cerebro .

El defectuoso responsable de la enfermedad se localiza en el


cromosoma 13 que codifica la proteína ATP7B.
MUTACIÓN ATP7B
PATOGÉNIA
• Fallo de la incorporación del cobre a la ceruloplasmina
• No excreción de cobre en la bilis

Incremento del cobre a nivel hepático

Aumento del cobre libre


sanguíneo
Aumento del cobre
Toxicidad hepática por cobre urinario
Liberación de cobre a sangre Acúmulo extrahepático:
Acumulación de cobre en otros tejidos - Cornea : anillo de keyser
fleischer
- Cerebro: degeneración
- Riñon: tubulopatía
- Hematíes : hemólisis
CLÍNICA
Los síntomas aparecen entre los 5 -50 años , y pueden hacerlo de tres formas
principales:

PRESTACIÓN COMO ANORMALIDADES


NEUROLÓGICAS , cuyo comienzo puede Por lesión de los ganglios
ser entonces a partir de los 20 años , basales:núcleo lenticular, y
como un síndrome acinético rígido o menos extensamente , caudado .
movimientos involuntarios anormales

• La disartria y la torpeza en las manos son


Aparecen temblor , rigidez ,distonía los signos iniciales más comunes .
,disartria, disfagia,parkinsonismo e • El temblor es muy característico y puede
inestabilidad a la marcha con ataxia. ser constante o paroxístico.
UNA PRESENTACIÓN PSIQUIÁTRICA La clínica psiquiátrica se puede
pueden ser signos precoces presentar en un 20% de los casos
Alteraciones profundas en el desarrollo con debut de la enfermedad y en
escolar, personalidad y comportamiento. más del 50% de los pacientes con
afectación neurológica .

PRESENTACIÓN COMO ENFERMEDAD HEPÁTICA


Que es la forma más común en la infancia .
Puede presentarse como un episodio de
hepatitis aguda autolimitada o como un cuadro Otras formas más raras de presentación son
de hepatitis aguda que progresa en semanas a anemia hemolítica o hiperesplenismo ,
fallo grave hepático . enfermedad renal,anomalías esqueléticas o
Aveces se presenta como un cuadro de hepatitis como abortos recurrentes inexplicados o
crónica o cirrosis . O una complicación de esta. amenorrea.
DIAGNÓSTICO
SE PUEDEN UTILIZAR VARIOS MÉTODOS:

ANILLO DE KAYSER – FLEISCHER


• Es un acumulo de cobre en la membrana de Descemet de la córnea.
• Lo tiene todos los Wilson con afectación cerebral y no esta presente en
los de afectación hepática .
• Desaparece al intaurar el tramiento quelante

CONTRACIÓN DE CERULOPLASMINA SÉRICA


Esta disminuida en el 95% de los Wilson
Sus niveles puedel falsearse en tratamiento con anticonceptivos orales y
enfermedades inflamatorias ( se comporta como reactante de fase aguda)

CONCENTRACIÓN TOTAL DE COBRE SÉRICO:


El cobre sérico total se encuentra disminuido , pero el cobre libre
aumentado
EXCRECIÓN DEL COBRE EN ORINA DE 24H -> AUMENTADA

BIOPSIA HEPÁTICA:
• Con medición de la concentración hepática de cobre que es lo que
proporciona al diagnóstico definitivo . Además permite establecer un
diagnóstico histológico del grado de lesión hepática .

• ESTUDIOS CON COBRE RADIACTIVO

• LA COMBINACIÓN DE GLIA TIPO 2 DE ALZHEIMER Y CÉLULAS DE


OPALSKI SE HA CONSIDERADO COMO PATOGNOMÓNICO DE LA EW
NEUROIMAGEN

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA RESONANCIA MAGNÉTICA

• La mayoría de los pacientes • Permite mostrar lesiones hiperintensas


neurológicamente asintomáticos tienen TC en el tálamo, nucleo dentado y tronco
normal . del encéfalo .
• Hallazgos más caracteristicos son : • Todo ello puedo dar la característica
atrofia ( en córtex,nucleo caudado, imagen de cara de oso de panda a nivel
troncoencefalico y cerebelo) e hipodensidad mesencéfalico
del núcleo lenticular.
TRATAMIENTO
TRIENTINE:
• Clasicamente ha sido el tratamiento
OBJETIVO: Detener la progresión de la de segunda línea .
enfermedad y en muchos casos, la mejoría • Incrementa la excreción urinaria del
de los síntomas desarrollados. cobre e impide la absorción intestinal.
El tratamiento ha de ser de por vida Como efectos adversos anemia
ferropenia y sideroblástica.

PENICILAMINA
ZINC:
• Es el fármaco de primera elección .
• Se emplea en pacientes
• Incrementa la excreción urinaria de cobre .
asintomáticos y como tratamiento
• Como defectos secundarios : puede
de mantenimiento después de la
producir reacciónes de hipersensibilidad (
detoxificación .
fiebre, erupción cutánea y síntomas
• Disminuye la absorción intestinal de
neurológicos ( en este caso sustituir por
cobre y a nivel hepático une cobre
TRIENTINE, ZINC,TETRATIOMOLIBDATO)
de manera atóxica
• Efectos adversos: gastritis e
incremento de amilasa y lipasa.
TETRATIOMOLIBDATO

• Es aquel quelante más potente.


• Foma un complejo tóxico con el cobre evitando su fijación a los
tejidos.
• Es menos efectivo y más toxico que la combinación trientine +zinc y se
emplea si aparece toxicidad neurológica con penicilamina

• EN SITUACIÓN DE HEPATOPATÍA TERMINAL: EL TRANSPLANTE DE HÍGADO


CURARÁ LA HEPATOPATÍA Y EL TRANSTORNO METABÓLICO.
FIBROSIS QUÍSTICA
DEFINICIÓN

La fibrosis quística es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por


mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que es una proteína de membrana que
regula el flujo de iones en las superficies epiteliales.

La fibrosis quística afecta a pulmones, páncreas, intestino, hígado, glándulas


sudoríparas, senos paranasales y conducto deferente, y produce una morbilidad
elevada y mortalidad prematura.

La neumopatía progresiva causa la muerte en el 80% de los pacientes


Genética
El gen que codifica la CFTR está formado por más de 250.000 pares de bases del brazo largo
del cromosoma 7. La CFTR (ABCC7), que es una proteína de 1.480 aminoácidos, pertenece a la
familia de transportador de casete de unión a trifosfato de adenosina (ATP). Se han descrito
más de 1.500 mutaciones de cinco clases diferentes .
En EE. UU. solo hay cinco mutaciones que estén presentes en más del 1% de los casos. La
mutación F508δ es con mucho la más frecuente y está presente en aproximadamente el 90% de
los pacientes estadounidenses. La siguiente mutación más frecuente, G542X, está presente en
solo el 5% de los pacientes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Sin un tratamiento de apoyo adecuado, la mayoría de los pacientes mueren


durante la lactancia o la primera infancia por malnutrición o neumopatía.

• Con un tratamiento con aporte de enzimas pancreáticas, un mejor


tratamiento pulmonar y el establecimiento de centros especializados, la
mayoría de los pacientes viven hasta la cuarta o quinta década de la vida.
NEUMOPATÍA
La neumopatía comienza durante la lactancia, la función pulmonar con frecuencia está conservada
hasta la adolescencia, momento en el que comienza un deterioro rápido; a partir de entonces las
agudizaciones pulmonares son más frecuentes. La mayoría de los pacientes con fibrosis quística
tiene tos productiva diaria al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta.

• En fases tempranas de la evolución de


la enfermedad la radiografía de tórax
muestra hiperinsuflación y
engrosamiento peribronquial.
• La tomografía computarizada puede
mostrar bronquiectasias en fases
tempranas de la evolución de la
enfermedad, incluso antes de que se
aprecien claramente anomalías en la
función pulmonar.
• La infección de la vía respiratoria, que es la principal manifestación clínica, se puede
detectar mediante cultivo de esputo o lavado de líquido
broncoalveolar. Pseudomonas aeruginosa es el principal patógeno, aunque su
prevalencia está disminuyendo en EE. UU., probablemente debido a una mejora del
tratamiento.

• Staphylococcus aureus que es otro patógeno importante, puede ser resistente a


meticilina y aparecer en una forma variante de colonias pequeñas que dificulta el
tratamient
Los pacientes con fibrosis quística tienen agudizaciones que se caracterizan :
 tos
 Disnea
 disminución de la tolerancia al esfuerzo
 astenia
 aumento de la expectoración
 modificaciones del color del esputo

Con frecuencia hay aumento de los crepitantes en la exploración física, y tanto la


saturación de oxígeno en reposo como la función pulmonar pueden disminuir.

Entre las complicaciones pulmonares también puede producirse:


• Neumotórax
• Hemoptisis
• Hipertensión pulmonar
• Algunos pacientes con enfermedad más avanzada pueden desarrollar
insuficiencia ventilatoria aguda con las exacerbaciones.
TRATAMIENTO
Las infecciones pulmonares se pueden tratar con antibióticos orales, inhalados o
intravenosos. El aumento de la tos o de cualquier otro síntoma respiratorio se debe
abordar con la introducción de antibióticos o una modificación de los antibióticos en
pocos días

. Los antibióticos nebulizados


4 semanas de aztreonam 75 mg dos o tres veces al día,
tobramicina 300 mg dos veces al día

solos o combinados con antibióticos orales, mejoran la función pulmonar y reducen


las agudizaciones en pacientes con infección crónica por Pseudomonas

El tratamiento crónico con macrólidos orales (p. ej., azitromicina 5-15 mg/kg/día, 500
mg tres veces por semana o) pueden reducir las agudizaciones hasta durante 6 meses.
Diagnóstico
Cribado y diagnóstico neonatales

En la actualidad todos los programas de cribado neonatal miden el tripsinógeno


inmunorreactivo, que es un marcador de lesión pancreática, en una muestra de sangre seca
obtenida durante los primeros días de vida, como primer paso en el proceso de cribado.
Este cribado bioquímico identifica a un gran número de lactantes con anomalías, solo una parte
de los cuales tiene fibrosis quística

En la mayoría de los programas se realiza un análisis de las mutaciones


genéticas como siguiente paso.

Es necesario el estudio del sudor para hacer el diagnóstico si los


pacientes sospechosos tienen solo una mutación identificable, aunque la
mayoría de los programas realizan una prueba del sudor de
confirmación aunque haya dos mutaciones.
• La prueba del sudor mide la concentración de cloruro en el sudor cuya producción se
estimula mediante iontoforesis con pilocarpina.

• Se considera que el resultado es anormal en adultos y niños cuando la concentración


de cloruro en el sudor es mayor de 60 mmol/l; en lactantes se considera que una
concentración mayor de 40 mmol/l es diagnóstica.

• Los pacientes con mutaciones más leves pueden tener unos valores normales de
cloruro en el sudor.

El antecedente familiar de fibrosis quística también aporta datos de apoyo


DIAGNÓSTICO DURANTE LA EDAD ADULTA

Se diagnostica después de los 18 años de edad al 5% de los pacientes, la mayoría de las


veces por pancreatitis recurrente, poliposis nasal, sinusitis crónica, bronquiectasias,
infertilidad masculina, micosis broncopulmonares alérgicas e infección micobacteriana no
tuberculosa.

Si los síntomas predominantes son respiratorios, el diagnóstico diferencial incluye


discinesia ciliar primaria, inmunodeficiencia y bronquiectasias postinfecciosas

En la fibrosis quística hay alteración de la diferencia de potencial transepitelial por las alteraciones del
transporte de sodio y cloro. Por tanto, en ocasiones puede utilizarse la medición de la diferencia de
potencial nasal como herramienta diagnóstica, particularmente en adultos.
ENFERMEDADES INDICATIVAS DEL DIAGNÓSTICO DE FIBROSIS QUÍSTICA
Pancreatitis recurrente
Infertilidad masculina
Sinusitis crónica
Poliposis nasal
Infección micobacteriana no tuberculosa
Micosis broncopulmonar alérgica
Bronquiectasias

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS RECOMENDADOS


Determinación de electrólitos en el sudor
Análisis extendido de mutaciones de CFTR
Diferencia de potencial nasal
TC de alta resolución para identificar bronquiectasias
TC de los senos para detectar poliposis
Inducción del esputo o lavado broncoalveolar para identificar patógenos bacterianos y micóticos
CFTR = proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística;
TC = tomografía computarizada.
Mejorar el funcionamiento de la CFTR mediante el empleo de moléculas similares a fármacos.

En un estudio aleatorizado, el ivacaftor, un modulador de la CFTR (150 mg dos


veces al día durante 48 semanas), consiguió mejorar significativamente la función
pulmonar, el peso y la concentración de cloruro en el sudor de pacientes con
fibrosis quística y la mutación G551D.
BIBLIOGRAFÍA

• Goldman-Cecil. Tratado de medicina interna. 25.ª Edición. Copyright © 2017 Elsevier España, S.L.U.