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ENFERMEDAD

INFLAMATORIA
INTESTINAL
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal - EII - es
un proceso inflamatorio crónico, multifactorial,
secundario a una respuesta inmunitaria
inapropiada, en un huésped genéticamente
susceptible.

Se identifican 2 subtipos:

- Enfermedad de Crohn
- Colitis Ulcerosa
Esun
Es untrastorno
trastornoinflamatorio
inflamatoriocrónico
crónicodel
deltracto
tracto
gastrointestinal,
gastrointestinal, que afectaque
transmural, al colon
puedey afectar
al recto,el
superficial
tramo y se extiende
gastrointestinal desdeenlasentido proximal.
boca hasta el ano
Suele presentarse en adultos jóvenes y es más
Suele presentarse
común en paísesen adultos jóvenes y es más
desarrollados.
comúncrónica
Es una condición en paísesquedesarrollados.
evoluciona con brotes y
Es una condición crónica que evoluciona con brotes y
recaídas.
recaídas.
De etiología desconocida .
De etiología desconocida .

ENFERMEDAD DE
COLITIS ULCEROSA
HAY MUCHOS ASPECTOS DE LA EEI
QUE REPRESENTAN UN DESAFÍO

DIAGNÓSTICO

PRONÓSTICO

ACTIVIDAD Y SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD

RESULTADO DEL TRATAMIENTO

RECAÍDAS
INDUCIR
LA
REMISIÓN

EVITAR
LAS RECAÍDAS

PREVENIR SECUELAS
A LARGO PLAZO
EPIDEMIOLOGÍA
EEUU + CANADÁ: 10 -16 /100.000 hab. por año

ESPAÑA: 0,6 - 8 /100.000 hab. por año

LATINOAMÉRICA: 1,2 – 4 /100.000 hab. por año

EEUU + CANADÁ: 320 - 511 /100.000 hab. por año

ESPAÑA: 109,96 /100.000 hab. por año

LATINOAMÉRICA: 20 - 100 /100.000 hab. por año


MULTIFACTORIAL

ETIOLOGÍA
FLORA INTESTINAL

MULTIFACTORIAL

ETIOLOGÍA
ABSORCIÓN DE
NUTRIENTES
TOLERANCIA A
ANTÍGENOS
Ecosistema de
EFECTO BARRERA microorganismos
CONTRA PATÓGENOS altamente
complejo y diverso

FLORA BACTERIANA

MADURACIÓN
DEL SISTEMA INMUNITARIO
BARRERA MUCOSA
REGENERACIÓN DEL EPITELIO
Barrera Receptores de reconocimiento:
Epitelial
LÍTICA
Enterocitos, Toll Like Angiogeninas DEFENSINAS
Células de
Paneth QUIMIOTÁCTICA
Células M
Células
dendríticas Receptores NOD Secreción de mediadores inflamatorios
Macrófagos
Cél. B NOD 1 (CARD 4) y NOD 2 (CARD 15)
MALT
Reconocimiento defectuoso
POLIMORFISMOS de la Flora Bacteriana

FACTORES INMUNOLÓGICOS
Moco
MANTENER LA INMUNOTOLERANCIA
Peristaltismo FRENTE A LA FLORA Y NUTRIENTES
Ciertos Grupos Étnicos

Familiares

Gemelos
FACTORES GENÉTICOS
Firmicutes
Bacterias

Daño de la
Barrrera Mucosa

Células de Paneth
defencinas

INFECCION
FACTORES BACTERIANA
AMBIENTALES
Algunos pacientes presentan mejoría clínica cuando
reciben largos ciclos de antibióticos, lo cual sugiere un
agente etiológico infeccioso que en sujetos predispuestos
genéticamente activarían una inapropiada respuesta
inmune.
Existe una sobreactivación del sistema inmunitario (TCD4)

Algunas bacterias implicadas son: Mycobacterium


paratuberculosis, Pseudomonas , Listeria , Salmonella, Shigella y
Campilobacter.

INFECCION BACTERIANA
Antic. Anti Saccharomyses cerevisiae - ASCA - ……………… 60 %
Antic.a la porina de la memb.ext.de E.Coli - anti-OmpC ………. 40 %
Antic.contra la Pseudomona Fluorescens - anti-I2 ……………… 54 %
Antic.contra Flagelina entérica bacteriana - anti-CBir1 ……… 50 %
TABACO En la Enfermedad de Crohn ……….. Perjudicial

En la Colitis Ulcerosa ………….........Favorable

AINES Su consumo puede desencadenar brotes de actividad

FACTORES AMBIENTALES
? ESTRES APENDICECTOMÍA ACO DIETA
CRITERIOS CLÍNICOS

CRITERIOS ANATOMOPATOLÓGICOS

CRITERIOS ENDOSCÓPICOS

MARCADORES DE LABORATORIO

MARCADORES FECALES
DIARREA SANGRADO SECRECIÓN
RECTAL DE MOCO

TENESMO URGENCIA DOLOR


RECTAL ABDOMINAL
El inicio de los síntomas es lento e insidioso

Los síntomas han estado presentes por lo general, durante semanas


o meses en el momento en que el paciente busca atención médica

El tiempo promedio entre el comienzo de los síntomas y el


diagnóstico es de 9 meses

Algunos pacientes con CU pueden presentar síntomas más agudos


simulando una colitis infecciosa
Heces sanguinolentas, a veces con pus y moco
Rectorragia
Deposiciones de escaso volumen
Pujo y tenesmo rectal
Urgencia defecatoria
Dolor abdominal tipo cólico (cede al defecar)
Compromiso del estado general
Baja de peso
Fiebre
Colitis Infecciosa, colitis pseudomembranosa
Enfermedad celíaca
Parasitosis
Colitis Isquémica
Colitis Actínica
Colitis microscópica, colágena
Apendicitis
Diverticulitis
Neoplasias
Aines
CLASIFICACIÓN DE MONTREAL de la CU
Extensión
E1 PROCTITIS afección limitada al recto, no supera la unión recto-sigmoidea

E2 COLITIS IZQUIERDA colitis izquierda, no se extiende más allá del a.esplénico

E3 COLITIS EXTENSA pancolitis, más allá del a. esplénico

Gravedad
S0 Colitis en remisión- No hay síntomas de enfermedad
S1 Colitis leve-Presencia de 4 o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre,
sin leucocitosis, sin taquicardia, sin anemia ni aumento de la VES

S2 Colitis moderada criteios intermedios entre leve y grave


S3 Colitis grave presencia de 6 o más deposiciones diarias con sangre fiebre,
leucocitosis, taq., anemia, aumento de la VES, etc
UCDAI (índice
UCDAI de actividad
(índice de la enfermedad
de actividad de la de ladeCU)
la CU

D
BIOMARCADORES PARA DETERMINAR ACTIVIDAD EN LA EII

Reactantes de fase aguda: VES - PCR

Citoquinas - Interleukinas (L1, IL6,IL8, IL10, IL15),


SEROLOGICOS
Otros Elastasa - ASCA – ANCAp

FECALES α 1 antitripsina - Lactoferrina - Calprotectina

OTROS Gamagrafía con glóbulos blancos marcados


Reactantes de Fase Aguda

VES Normalmente, los eritrocitos tienen una carga negativa que hace que se repelan entre si,
esta carga negativa se pierde en procesos inflamatorios (aumento de Inmunoglobulinas, etc),
tendencia de los eritrocitos a agregarse en forma de columnas de monedas (fenómeno de
rouleaux) como resultado de un proceso electroquímico reversible.
Vida media: muy prolongada (18 a 20 días)

PCR En circunstancias normales, es producida en cantidades pequeñas por los hepatocitos, pero
ante un estímulo agudo como una inflamación, los hepatocitos aumentan su producción estimulados
por las citoquinas. PCR: 10 a 40 en inflamaciones leves o infecciones virales, en inflamaciones
severas o infecciones bacterianas, valores de 50 a 200 mg/l, y valores de más de 200 ó 250 en
sepsis y grandes quemados- Vida media corta: 19 hs.
ANTICUERPOS

Anti-OmpC: antic. contra la porina de la membrana externa de la E.Coli en el 40% EC


Anti-I2: anticuerpo contra la Pseudomona Fluorescens (54%)
Anti-CBir1: anticuerpo contra una flagelina entérica bacteriana (50%)

ASCA: anticuerpos anti-Saccharommyces cerevisiae de tipo IgG e IgA dirigidos contra la


pared celular del hongo.
Presentes en un 60% de los pacientes con E.Crohn y en un 20% de los pacientes con CU.

P-ANCA: anticuerpos perinucleares tipo IgG dirigido contra los neutrófilos.


Presentes en un 50-65% de los pacientes con CU y en un 5 a 20% de los pacientes con
E.Crohn.
MUERTE DE ESTAS
AUMENTO MIGRACIÓN CÉLULAS CON

 
PATOLOGÍAS
INFLAMATORIAS DE LA
PERMEABILIDAD
DE LA MUCOSA
DE
NEUTRÓFILOS
HACIA
 LIBERACIÓN DE
SUS GRÁNULOS
DE
LA LUZ CALPROTECTINA


EXCRETADA EN LAS HECES
 Constituye el 60% de las proteínas solubles del citosol de neutrófilos – Macrófagos
y Monocitos.
 Proteína que se une al calcio y al zinc.
 Resiste la degradación bacteriana en el intestino.
 Permanece estable en las heces hasta 7 días a temperatura ambiente.
 Tiene actividad Bacteriana y antifúngica.
 Regula la inflamación y los procesos neoplásicos.
 Abundante en plasma y otros fluídos corporales (saliva, LCR, sinovial) y en heces,
donde se halla más concentrada que en el resto, aumenta en proporción directa al
grado de inflamación.
 Se encuentra elevada en múltiples estados patológicos tanto inflamatorios
(enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e infecciones bacterianas) como
neoplásicos (cáncer colorrectal).
 Su expresión varía con la edad.
 ELISA
UTILIDADES
 Muy buena correlación con la existencia de lesiones endoscópicas en EII
 Correlación muy estrecha con el índice de actividad de la Enfermedad (UCDAI)
 Puede PREDECIR RECURRENCIAS o brote de enfermedad hasta un año antes
que ésta se manifieste clínicamente.
 Colitis Microscópica
 Dolor abdominal recurrente. En adultos, tiene una sensibilidad del 100% y una
especificidad del 97% para diferenciar entre EII y Sme de intestino irritable.
 Cáncer colorectal
 Entetropatía inducida por AINES.
 Enfermedad celíaca.
 Enteritis infecciosa.
 Luego de una colectomía.
 VALORAR LA RESPUESTA A UN FÁRMACO DURANTE EL TRATAMIENTO

LIMITACIONES
 Falta de especificidad
 Edad
 No es marcador de patología orgánica específica intestinal
Concentraciones de < de 50 ug/g es considerado normal
Ente 50 - 100 ug/g es positivo pero requiere seguimiento
Mayor de 100 ug/g es un resultado fuertemente positivo
Calpro (microg/g) 800 Relapsers
n=51
600
p=0.0001
400

200 Non-relapsers
n=62
0
–14 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0
Time before relapse (months)
STORI enrolled 115 Crohn's disease patients who were treated with infliximab plus an immunomodulator for at least 1 year, and who
were in stable remission for at least 6 months. Infliximab was discontinued, and 39% of patients relapsed within 1 year.
De Suray N. ECCO 2012: P274
Surge de la
mucosa
plana

Múltiple Mucinoso

CÁNCER
COLORRECTAL

Infiltra A edad
ampliamente temprana
Enmascarado
por la
enfermedad
subyacente
HISTOLOGÍA
HISTOLOGÍA

Características Histológicas en la Granulomas en la


Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn
TRATAMIENTO
GLUCOCORTICOIDES

5 AMINOSALICILATOS

INMUNOMODULADORES

AGENTES BIOLÓGICOS
TRATAMIENTO
GLUCOCORTICOIDES

5-AMINOSALICILATOS

Pacientes con actividad leve a moderada

 Los GLUCOCORTICOIDES actúan a los pocos días.


 Los 5 AMINOSALICILATOS pueden tardar hasta 4 semanas.
 Efectos colaterales de los corticoides (infecciones, hiperglucemia, hipertensión, pérdida
ósea, hirsutismo, acné)
 Efectos colaterales de los 5 aminosalicilatos orales (cefalea, dolor abdominal, náuseas,
erupciones cutáneas, diarrea, nefritis insterticial)
 5-aminosalicilatos tópicos (supositorios o enemas)
TRATAMIENTO
INMUNOMODULADORES

Reactivaciones repetidas de la enfermedad

Alteran la Biosíntesis de la purinas, alterando el mecanismo de los ácidos nucleicos,


inhibiendo así, la proliferación celular.
 TIOPURINAS: Azatioprina/6-Mercaptopurina
 METROTEXATE
 CICLOSPORINA
Efectos adversos: infecciones oportunistas, mielosupresión, hepatitis, pancreatitis
Linfoma o cáncer de piel no melanoma. - Controles Periódicos -
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

ANTICUERPOS
anti-TNF alfa

INFLAMACIÓN
INTESTINAL
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

Enfermedad moderada o grave


 La principal indicación de los fármacos anti-TNF en la CU la constituye la enfermedad
activa de moderada a grave resistente a los corticoides y/o INM. (una recaída a pesar del
tto con INM)
 Consiguen curar la lesión mucosa del intestino en más del 60 % de los casos , lo que deriva en
una disminución de las cirugías, ingresos hospitalarios y complicaciones.
 Los brotes son más leves y se controlan sin necesidad de que el paciente ingrese en el hospital.
 Al curar la mucosa, la enfermedad es menos agresiva.
 Efectos adversos serios
 INTERFIEREN CON LA RESPUESTA INFLAMATORIA NORMAL
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

Principales efectos colaterales

Se deben suspender si se observa ictericia o aumento de las enzimas hepáticas.


Cefalea, náuseas, vómitos, artralgias y mialgias. Eventos neurológicos (neuropatía desmielinizante
neuritis óptica, esclerosis múltiple), son raros 1/1000
Infecciones (sepsis, sinusitis, neumonía, histoplasmosis, infecciones virales,
reactivación de TBC, Hepatitis B.
La combinación de corticoides, INM y anti TNF, puede estar asociada a un aumento del riesgo de
ciertos tipos de tumores: linfoma, cáncer de lengua, cáncer de piel y otros.
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

Durante el tratamiento los pacientes


deben estar monitoreados
Controles de laboratorio
Fiebre
Tos
Adenopatías
Disuria
Perdida de peso
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

INFLIXIMAB Es un anticuerpo monoclonal IgG humano-murino dirigido contra el FNT alfa.


Para CU y EC.
Vía de administración EV
En sólo 3 dosis de 5 mg/k en el tratamiento de remisión (semana 0,2 y 6 después cada 8 semanas
Tasas de remisión del 25 al 60%.

ADALIMUMAB Es un anticuerpo absolutamente humano dirigido contra el FNT alfa.


Para CU y EC
Vía de administración: SC
En semana 0, 160mg, a la semana 2, 80 mg y luego 40 mg cada 2 semanas
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

CERTOLIZUMAB PEGOL Anticuerpo monoclonal humanizado 95% y 5% murino contra FNTα


Para EC.
Vía de administración SC.
Con una dosis de inducción de 400 mg a las semanas 0, 2 y 4 y después cada 4 semanas

GOLIMUMAB Anticuerpo monoclonal completamente humano contra FNTα


Vía de administración SC.
Sólo para CU
Dosis: 200 mg a semana 0, 100 mg a semana 2, y luego 100 mg c/ 4 semanas
Nuevas Estrategias Terapéuticas

NATALIZUMAB Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que actúa sobre las integrinas
α yβ presentes en los linfocitos.
Para EC
Vía de administración: EV

A fines del 2004 la FDA autorizó su uso para la ESCLEROSIS MÚLTIPLE


En el 2008 se aprobó para la enfermedad de Crohn.

Efecto adverso serio: LMP (Leucoencefalopatía multifocal Progresiva) infección del SNC,
provocada por un virus polioma de la familia papovavirus, la mayoría de las veces con desenlace
fatal
Nuevas Estrategias Terapéuticas
VEDOLIZUMAB Anticuerpo monoclonal que reconoce específicamente la integrina
α4 y β7
BLOQUEA DE MANERA SELECTIVA LA MIGRACIÓN DE LINFOCITOS
HACIA LA MUCOSA INTESTINAL
Para CU
Vía de administración EV
Sin interferir con la migración de linfocitos en el SNC, sin presentar riesgo de LMP

Estudio Randomizado doble ciego Se llevó a cabo entre 2008 y 2012


895 pacientes donde se concluyó que:
- No se modifica el incremento de leucocitos en sangre periférica
- Las infecciones no fueron mayores que en el grupo placebo
- No hubo ningún caso de LMP
Nuevas Estrategias Terapéuticas
USTEKINUMAB anticuerpo monoclonal actúa inhibiendo a las IL-12 e IL-23
TRACOLIMUS (FK 506) macrólido. Su mecanismo de acción es similar al de la ciclosporina A, se
une a una proteína citosólica (FK BP12) inhibición de de las células T activadas. Todo esto induce
el bloqueo en la síntesis de interleucina-2 y en consecuencia también la proliferación de células T,
expansión clonal y producción de citocinas implicadas en la cadena inmunológica.
Enfermedad inflamatoria intestinal refractaria CU 0 EC. Es útil para inducir la remisión en
pacientes con brotes graves. Evita o retrasa la cirugía o permite preparar al paciente para una
probable intervención quirúrgica.
Puede emplearse como tratamiento puente en aquellos pacientes dependientes de los corticoides
hasta que el nuevo tratamiento de mantenimiento haga efecto.

LIBERADOR MODIFICADO DE LA FOSFATIDILCOLINA (LT2)


Los pacientes con EII presentan disminución de la concentración de fosfatidilcolina en la mucosa intetsinal
TRATAMIENTO
AGENTES BIOLÓGICOS

«No debemos aspirar a la mejoría, sino, al completo bienestar


con total ausencia de síntomas.
Los fármacos biológicos anti TNF son más eficaces
si se administran precozmente .
Se está trabajando en el desarrollo de herramientas predictoras
- biológicos o determinantes genéticos - para seleccionar a los pacientes candidatos
de un tratamiento más intenso desde el momento del diagnóstico»
Conclusión
 La proporción de pacientes con un curso benigno es reducido.
 La EII se asocia a un incremento de la mortalidad.
 La EII tiene un impacto significativo el la calidad de vida del paciente.
 Al seleccionar una opción terapéutica se deben considerar los objetivos
terapéuticos individuales.
 Los estudios clínicos sugieren que la terapia anti-TNF es eficaz para conseguir
Muchas Gracias
un número elevado de los objetivos terapéuticos en la Colitis Ulcerosa.
CUMULATIVE RATE OF COLECTOMY
Algorritmo para el uso
de anti –TNF
en los pacientes con EII
Manifestaciones extraintestinales
MEGACOLON
TÓXICO