ANTAGONIS DOPAMIN

(HALOPERIDOL DAN FLUFENAZINE)

Oleh :
Ikhwan Yuda Kusuma, S.Farm., Apt.
SCIZOPHRENIA
• Patofisiologi skizoprenia melibatkan system dopaminergik dan serotonergik (more
recently : glutamat)
• Hipotesis/teori tentang patofisiologi skizoprenia :
• Pada pasien skizoprenia terjadi hiperreaktivitas sistem dopaminergik
• Hiperdopaminergia pada sistem mesolimbic  berkaitan dengan gejala positif
• Hipodopaminergia pada sistem mesocortis dan nigrostriatal  bertanggungjawab
thd gejala negatif dan gejala ekstrapiramidal
 APA ITU DOPAMIN?
Klasifikasi reseptor dopamin
 Berdasarkan signal transduksinya, reseptor Dopamin digolongkan menjadi 2 family
yaitu : D1 family dan D2 family
 Selanjutnya masing-masing terbagi lagi menjadi beberapa subtipe:
■ D1 family terdiri dari : D1 dan D5  terikat dgn Gs (stimulatory G protein)  aktivasi
Adenilat Siklase
■ D2 family terdiri dari : D2, D3, D4  terikat dgn Gi (inhibitory G protein)  menghambat
Adenilat Siklase
 Neuron yang mengandung dopamin terkelompok di otak tengah : substantia nigra dan
tegmental area Dopamine receptors in various tracks

 Yang paling berperan dlm klinik : reseptor D2  skizoprenia, parkinson, Track Origin Innervations Function Antipsychotic
hiperprolaktinemia, adiksi obat, mual dan muntah effect
Mesolimbic Midbrain, Struktur limbic Emotional and Hallucinations,
Ventral daerah tengah intellectual deulsions,
tegmental (agak agak ke basal disordered
ke basal) cognition

Mesocortical Ventral Frontal cortex

tegmental
Nigrostriatal Substantia nigra Basal ganglia Extrapyramidal  Gejala motorik
system dan
pergerakan
Tubero- Hypothalamus Kelenjar Mengatur fungsi Plasma prolactin
infundubular Pituitary endokrin/ levels
hormonal
 Terapi Farmakologi
Menggunakan obat-obat antipsikotik untuk
memodulasi neurotransmiter yang terlibat
Antipsikotik
Tipikal/FGA Atipikal/SGA

- Generasi lama - Generasi lebih baru (th 1990an)

- Memblok reseptor dopamin D2
- Efek samping EPS besar
- Efektif untuk mengatasi gejala
positif
- Memblok reseptor 5-HT2, efek
blokade dopamin rendah
- Efek samping EPS lebih kecil
- Efektif untuk mengatasi gejala baik
positif maupun negatif

- Mekanisme Antipsikotik : mempengaruhi mekanisme pusat dopaminergik sebagai antagonis

dopamine, memblok dopamine sehingga tidak dapat berinteraksi dengan reseptor
First-Generation Antipsychotics
First-generation antipsychotics are also known as:
• typical antipsychotics  bekerja di reseptor dopamine
dengan cara blockade/antagonist reseptor dopamine
(D2), dan juga menghambat reseptor Asetilkolin,
Histamin, dan NE.
• dopamine antagonists,  memblok reseptor D2 secara
spesifik
• Neuroleptics,  efek samping yang muncul cenderung
neurologis
• Major transquilizer  penenang, sedadif-hipnotik lebih
poten daripada BDZ.
D-2 RECEPTOR ANTAGONIST
Mechanism of Action Mesocortical
pathway.
•dari tegmental area menuju ke frontal cortex  kognisi, fungsi
sosial, komunikasi, respons terhadap stress (negative
symptoms).
•Blokade jalur mesocortical dengan high doses of first-
generation antipsychotics dapat menginduksi gejala negatif
sekunder dan efek kognitif.

•dari tegmental area menuju ke sistem limbik  memori,

Mesolimbic sikap, kesadaran, proses stimulus (explained earlier,
pathway: overactivity of this pathway is thought to be involved in the
pathophysiology of positive symptoms).
Antipsychotic •Blokade reseptor D2 di jalur mesolimbic telah dikemukakan
effects sebagai antipsikotik dengan mekanisme aksi sebagai agen
generasi pertama

Nigrostriatal
pathway: •dari substantia nigra ke basal ganglia fungsi gerakan, EPS
•Antagonism of D2 receptors in the nigrostriatal pathway is
Extrapyramidal associated with increased risk of extrapyramidal symptoms
Symptoms

Tuberoinfundibular •dari hipotalamus ke kelenjar pituitary pelepasan prolaktin

•Dopamin bertindak sebagai prolactin-inhibiting factor, D2
pathway: blokade meningkatkan kadar prolaktin dengan
Hyperprolactinemia mempromosikan pelepasan pada kelenjar hipofisis.
First Generation Antipsychotics (FGAs)
Yes, we still use them….Potent D2 receptor blockade

High Potency – decanoate helpful for homeless, few social supports, frequent relapse
• Fluphenazine (Prolixin) also has decanoate formulation
• Haloperidol (Haldol) also decanoate
Low Potency – dopamine + histamine, acetylcholine, muscarinic
• Thioridizine (Mellaril)
• Loxapine (Loxatane)
• Chlorpromazine (Thorazine)
• Thiothixene (Navine)
• Perphenazine (Trilafon)
 HALOPERIDOL
Mechanism of
Pharmacokinetics Dose & Indication
Action

Adverse Effects
Interaction Warning
(Efek Samping)
 Mechanism of Action
• Memblok reseptor dopaminergik D1
dan D2 di postsinaptik mesolimbik
otak. Menekan pelepasan hormon
hipotalamus dan hipofisa, menekan
Reticular Activating System (RAS)
sehingga mempengaruhi metabolisme
basal, temperatur tubuh, kesiagaan,
tonus vasomotor dan emesis.
Pharmacokinetics
• Bioavailabilitas oral : 60-70%,

ABSORBSI : •
•
Onset kerja : 30-60 menit (IM/IV)
Durasi dekanoat : 2-4 minggu (decanoate)
• Peak plasma time : 2-6 jam (PO); 10-20 menit (IM); 6-7 hari (decanoate)

•Ikatan protein : 90%

DISTRIBUSI •Vd : 8-18 L/Kg
•melewati plasenta dan masuk ke ASI.

• Metabolisme di hati oleh enzym CYP3A4. Di hati menjadi senyawa tidak

aktif (Metabolit : Hydroxyhaloperidol)
METABOLISME • Enzym yang di hambat : CYP 2D6

•T½ eliminasi 18 jam, 3 minggu (decanoate)

EKSKRESI •T maks serum : 20 menit,
•Ekskresi : urin, dalam 5 hari, (33-40%) sebagai metabolit, feses (15%).
 Dose & Indication
Anak-anak 3-5 tahun :
•Schizophrene, Psycosis/Sedasi : Oral : Awal :
0,05 mg/kg/hari atau 0,25-0,5 mg/hari dibagi
dalam 2-3 dosis; peningkatan 0,25-0,5 mg
setiap 5-7 hari p.r.n; Maintenance : 0,05-0,15
mg/kg/hari dibagi dalam 2-3 dosis.
•Tourette Disorder : Awal : 0,5 mg / hari PO;
dosis meningkat sebesar 0,5 mg setiap 5-7
hari sampai efek terapi tercapai, kemudian
dikurangi hingga dosis pemeliharaan
terendah yang efektif dari 0,05-0,075 mg / kg
/ hari PO dibagi dalam 2-3 dosis.
•Behavioral Disorders : Awal : 0,5 mg / hari
PO; dosis meningkat sebesar 0,5 mg setiap 5-
7 hari sampai efek terapi tercapai, kemudian
dikurangi hingga dosis pemeliharaan
terendah yang efektif dari 0,05-0,075 mg / kg
/ hari PO dibagi dalam 2-3 dosis.
•Acute Agitation : Tidak direkomendasikan.
Anak-anak 6-12 tahun:
•Schizophrene, Psycosis:: i.m. sebagai laktat
(prompt-acting): 1-3 mg/dosis setiap 4-8 jam
ditingkatkan sampai maksimum 0,15
mg/kg/hari; ubah ke terapi oral sesegera
mungkin.
Dewasa :
•Schizophrene, Psycosis:
•Oral : moderate disease  0,5-2 mg, sehari
2-3 kali, severe desease  3-5 mg, sehari 2-3
kali, maksimum lazimnya 30 mg/hari.
•I.M. sebagai laktat (prompt-acting): 2-5 mg
setiap 4-8 jam sesuai kebutuhan;
•I.M. sebagai dekanoat (depot): Awal  10-20
x dosis harian diberikan dengan interval 4
minggu, tidak melebihi 100 mg; jika konversi
membutuhkan dosis awal > 100 mg, berikan
dalam 2 suntikan (misalnya, 100 mg awalnya,
kemudian sisanya dalam 3-7 hari).
Pemeliharaan  dosis bulanan 10-15 kali
dosis PO setiap hari
•IV. (Off Label) : Delirium di ICU hanya
menggunakan haloperidol laktat untuk
administrasi IV; tidak menggunakan
haloperidol dekanoat. Awal  2-10 mg;
dapat diulang secara bolus setiap 15-30
menit sampai dicapai kondisi tenang,
kemudian berikan 25% dosis maksimum
setiap 6 jam, monitor EKG dan interval QT.
•Tourette Disorder : Awal : 0,5-2 mg/ hari PO;
jika gejala yang parah memerlukan
peningkatan dosis, titrasi hingga 3-5 mg PO
sehari 2-3 kali; jika pasien tetap tidak cukup
terkontrol, gunakan dosis harian sampai 100
mg (safety tidak ditentukan)
Geriatri:
•Schizophrene, Psycosis:
•Oral : dosis awal rendah dan penyesuaian
dosis bertahap lebih dianjurkan; 0,25-0,5 mg
oral sehari 1-2 kali,
•I.M. sebagai laktat (prompt-acting): dosis
dewasa terendah
•I.M. sebagai dekanoat (depot): dosis awal
rendah dan penyesuaian dosis bertahap
lebih dianjurkan; dosis bulanan 10-15 kali
dosis PO setiap hari.
•IV. (Off Label) : 0,25-0,5 mg IV setiap 4 jam;
hanya menggunakan laktat (tidak Decanoate)
untuk administrasi IV; monitor EKG untuk
pmanjangan interval QT.
•Tidak disetujui untuk psikosis terkait
demensia, karena peningkatan risiko
kematian terkait kardiovaskular atau infeksi
•Tourette Disorder : dosis awal rendah dan
penyesuaian dosis bertahap lebih
dianjurkan; 0,25-0,5 mg oral sehari 1-2 kali.
•Pertimbangan dosis : Lansia memiliki risiko
lebih tinggi untuk tardive dyskinesia terkait
dengan agen antipsikotik high potency
seperti haloperidol karena rasio
ypenyumbatan yang lebih tinggi
dopaminergic daripada blokade adrenergik /
antikolinergik
 Adverse Effects
(Efek Samping)
Extrapyramidal Postmarketing
Common Less common Uncommon Rare
symptoms Reports

Orthostatic hypotension
Akathisia Anticholinergic effects (after IM injection), ECG changes Seizure Rhabdomyolysis
tachycardia

Agitation, anxiety, cerebral edema,

depression, dizziness, euphoria,
Dystonia Sedation headache, insomnia, poikilothermia, Photosensitivity Cholestatic jaundice
restlessness, weakness, confusion

Anorexia, constipation, dyspepsia,

Muscle stiffness Weight gain ileus, decreased gag reflex Pruritus Priapism

Neuroleptic malignant syndrome Lens opacities (prolonged

(NMS; infrequent but serious)
Parkinsonism
Tardive dyskinesia
Erectile dysfunction
use)
Diarrhea
NOTE :
Efek samping gejala ekstra pyramidal
Oligomenorrhea or
amenorrhea
Blood dyscrasia dan tardive dyskinesia merupakan efek
samping tersering dan serius dari obat
Ejaculatory disorder antipsikotik dan merupakan penyebab
utama ketidak patuhan pasien terhadap
Galactorrhea
pengobatan
 Relative Side Effect
Sedation EPS Anticholinergic Orthostatis Weight Gain Prolactin

Aripiprazol + + + + + +
Chlorpromazine ++++ +++ +++ ++++ ++ +++
Clozapine ++++ + ++++ ++++ ++++ +
Fluphenazine + ++++ + + + ++++
Haloperidol + ++++ + + + ++++
Olanzapine ++ ++ ++ ++ ++++ +
Perphenazine ++ ++++ ++ + + ++++
Quetiapine ++ + + ++ ++ +
Risperidone + ++ + ++ ++ ++++
Thioridazine ++++ +++ ++++ ++++ + +++
Thiothixene + ++++ + + + ++++
Ziprasidone ++ ++ + + + +
 Sindrom Ekstrapiramidal (EPS)
adanya blockade diatasi dengan obat
dopaminergik di antikolinergik
Pseudoparkinsonism striatum  muncul (benztropin, THF, dan
gejala mirip Parkinson difenhidramin,
(TRAP) amantadin)

diatasi dengan
Reaksi Distonia pergerakan wajah dan
antikolinergik atau
tubuh yang tidak
benzodiazepin
(kekejangan otot yang normal, yang lebih
(Benztropin,
sering terjadi pada anak
difenhidramin,
nyeri) atau dewasa muda
diazepam, lorazepam)

diatasi dengan
tidak bisa diterapi
tidak bisa duduk tenang, propanolol atau
dengan antikolinergik --
Akatisia (restlessness) dan gerakan-gerakan
turunkan dosis
benzodiazepine
yang tidak bisa berhenti (diazepam, lorazepam,
antipsikosis
klonazepam)

ritmik, pergerakan lidah,

wajah, rahang yang tidak
sementara dapat timbul
Tardive dyskinesia disadari [involuntary
setelah pemutusan obat.
movements of tongue,
face and jaw).
DRUG TREATMENT OF EPS
NEUROLEPTIC MALIGNANT SYNDROME

Motor and behavioral

• Sindrom Neuroleptik Maligna symptoms :
(SNM) adalah suatu sindrom yang muscular rigidity and
dystonia, akinesia,
terjadi akibat komplikasi serius dari mutism, obtudation, and
agitation.
penggunaan obat anti psikotik
• Tandanya :
 Iritabilitas autonom  peningkatan
NMS
aktivitas NT adrenergic, adrenalin, Laboratory findings :
noradrenalin include an increased white blood
Autonomic symptoms :
cell count and increased levels of hypertheria,
 demam tinggi creatinine phosphokinase, liver
diaphoresis, and
enzymes, plasma myoglobin, and
 Perubahan status mental myoglobinuria, occasionally
associated with renal failure.
increased pulse and
blood pressure
 Rigiditas
 Peningkatan data aspek biokimia (CrCl,
WBC, Mioglobulinemia)
DRUG TREATMENT OF NMS
PENATALAKSANAAN :
• Hentikan Obat  secara bertahap
• Beri PCT untuk Hyperthermia (monitor Hepatic)
• IV Fluids  untuk hidrasi
• Benzodiazepine  untuk ansietas
• Dantrolene  untuk rigiditas, dan hipertermia
• Bromokriptin  untuk CNS toxicity
• Setelah sindrom NMS mereda lakukan :
1. Menunggu jeda 2 minggu untuk menunggu
memakai obat lagi
2. Gunakan dosis efektif yang kecil
3. Hindari dosis tinggi
4. Switch ke Atypical  NMS juga terjadi pada
athypical seperti Clozapine, Risperidone,
Olanzapine, dan Quetiapine.
Interaction
INTERAKSI HALOPERIDOL + ANTIKOLINERGIK
Obat A Obat B Severity Mekanisme Interaksi Keterangan Penanganan
Haloperidol Anticholinergics Major- Interaksi Farmakodinamik Three patients were admitted to • Perhatian dianjurkan bila agen
(hyoscyamine, Significant • Haloperidol meningkatkan efek Antikolinergik hospital in Philadelphia for drug- dengan sifat antikolinergik
mepenzolate, melalui sinergisme farmakodinamik. Efek aditif induced hyperpyrexia during a hot digabungkan, terutama pada orang
methscopolamine, antikolinergik menyebabkan Hipoglikemia. and humid period. In each case their tua dan orang-orang dengan
orphenadrine, skin and mucous membranes were penyakit otak organik yang
oxybutynin, • Obat Antikolinergik mampu menurunkan kadar dry and they were tachycardic (120 mendasari, yang cenderung lebih
procyclidine, haloperidol melalui sinergisme farmakodinamik bpm). There was no evidence of sensitif terhadap efek antikolinergik
propantheline, infection. sentral dan gejala keracunan
scopolamine, Drug combinations implicated in
trihexyphenidyl , reports of heat stroke, some of them • Pasien harus dianjurkan untuk
atropine, belladona., fatal, include: haloperidol and memberitahu dokter mereka segera
benztropine, biperiden, benzatropine jika mereka mengalami gejala
clidinium, dicyclomine, potensi keracunan antikolinergik
glycopyrolate) seperti sakit perut, demam,
intoleransi panas, penglihatan kabur,
Haloperidol Anticholinergics Major- Interaksi Farmakokinetik kebingungan, dan / atau halusinasi.
(hyoscyamine, Significant • Obat Antikolinergik mampu menurunkan kadar
mepenzolate, haloperidol melalui inhibisi di absorbs saliran • Penurunan dosis antikolinergik jika
methscopolamine, cerna. muncul efek samping yang
orphenadrine, berlebihan.
oxybutynin,
procyclidine, • Diskontinyu antikolinergik atau
propantheline, tingkatkan dosis haloperidol jika
scopolamine, diperlukan.
trihexyphenidyl ,
atropine, belladona.,
benztropine, biperiden,
clidinium, dicyclomine,
glycopyrolate)
 INTERAKSI HALOPERIDOL + ANTIFUNGAL AZOLE
Obat A Obat B Severity Mekanisme Interaksi Keterangan Penanganan
Haloperidol Azole Antifungals Major- Interaksi farmakodinamik A study in 13 patients with • Perhatian dianjurkan jika haloperidol
(fluconazole, Serious • Pemberian bersamaan dengan azole dapat schizophrenia taking haloperidol 6 mg digunakan dalam kombinasi dengan
itraconazole, memperpanjang interval QT dapat or 12 mg twice daily found an obat lain yang dapat memperpanjang
ketoconazole) mengakibatkan efek aditif dan peningkatan risiko increase in the levels of haloperidol interval QT, terutama bila diberikan
aritmia ventrikel termasuk torsade de pointes and its metabolite, reduced secara intravena atau lebih tinggi
dan kematian mendadak. haloperidol, when itraconazole 200 dari dosis yang dianjurkan.
mg daily was given for 7 days. • Pasien harus disarankan untuk
Haloperidol levels were increased by mencari perhatian medis segera jika
30%, and levels of the metabolite, mereka mengalami gejala yang bisa
reduced haloperidol, were increased menunjukkan terjadinya torsade de
by 24%. There was also an increase in pointes seperti pusing, ringan,
neurological adverse effects during pingsan, palpitasi, ritme jantung yang
itraconazole treatment tidak teratur, sesak napas, atau
sinkop
Haloperidol Azole Antifungals Moderate- Interaksi Farmakokinetika • Monitoring efek samping dan
(itraconazole) Minor • Itrakonazol meningkatkan konsentrasi plasma pengurangan dosis haloperidol harus
obat dimetabolisme oleh CYP450 isoenzim dipertimbangkan. Pasien harus
CYP3A4. Itrakonazol adalah inhibitor poten dari dianjurkan untuk memberitahu
CYP450 isoenzim CYP3A4. Haloperidol dan dokter mereka jika mereka
penurunan haloperidol telah terbukti menjadi mengalami gejala seperti gejala
substrat pada CYP450 isoenzim CYP3A4 dan lebih ekstrapiramidal, mengantuk, bicara
rendah pada CYP450 isoenzim CYP2D6. Inhibisi cadel, agitasi, gelisah, atau detak
metabolisme dari haloperidol dan penurunan jantung tidak teratur.
haloperidol dapat mengakibatkan peningkatan • Adjust dosis haloperidol diperlukan
efek samping neurologis. ketika di awal penggunaan atau
hentikan penggunaan azole
antifungal.
 INTERAKSI HALOPERIDOL + CARBAMAZEPINE
Obat A Obat B Severity Mekanisme Interaksi Keterangan Penanganan
Haloperidol Carbamazepine Major- Interaksi Farmakokinetik A study in 9 patients Observasi tertutup terkait perubahan
Significant Carbamazepine menurunkan kadar Haloperidol taking haloperidol 6 mg twice daily efek klinis direkomendasikan jika obat
melalui peningkatan metabolisme.. who were then given carbamazepine, ini digunakan bersamaaan.
Mekanisme ini terkait dengan induksi with the daily dose increased at Adjust dosis salah satu atau kedua obat
carbamazepine pada CYP450, carbamazepine fortnightly intervals from 100 to 300 tersebut.
debagai inducer enzim mampu menurunkan kadar and to 600 mg, found a dose-
plasma haloperidol karena peningkatan dependent reduction in haloperidol
metabolisme di hati. levels.
Mean plasma haloperidol levels were
reduced by 25%, 61%, and 82%,
respectively.
 INTERAKSI HALOPERIDOL + LITHIUM
Obat A Obat B Severity Mekanisme Interaksi Keterangan Penanganan
Haloperidol Lithium Major- Interaksi Farmakokinetik Retrospective study using both • Perhatian dianjurkan jika haloperidol
Significant • Pemberian bersamaan dengan Lithium dapat Medline and the spontaneous digunakan dalam kombinasi dengan
memperpanjang interval QT dapat reporting system of the FDA in the lithium, terutama bila diberikan
mengakibatkan peningkatan risiko aritmia US, over the period 1969 to 1994, secara intravena (tidak disetujui oleh
ventrikel, termasuk takikardia ventrikel dan identified 237 cases of severe FDA) atau lebih tinggi dari dosis yang
torsade de pointes, karena potensi aditif neurotoxicity involving lithium, of dianjurkan.
aritmogenik terkait dengan efek keduanya pada which 59 also involved the • Dosis besar kedua obat umumnya
konduksi jantung. Sebagian besar kasus concurrent use of haloperidol. harus dihindari. Beberapa dokter
melibatkan pemberian intravena atau telah merekomendasikan
penggunaan dosis lebih tinggi dari dosis yang mengurangi dosis haloperidol ketika
dianjurkan. lithium dimulai.
• Pasien harus diikuti untuk bukti
• Meskipun haloperidol dan lithium telah neurotoksisitas, terutama selama
digunakan secara aman bersama pada banyak beberapa minggu pertama terapi.
pasien, telah ada kasus beberapa dilaporkan • Terapi harus dihentikan jika tanda-
sindrom encephalopathic terdiri dari efek tanda potensi dan gejala sindrom
neurotoksik parah dan gejala ekstrapiramidal, encephalopathic mengembangkan,
diikuti oleh kerusakan otak ireversibel, terkait termasuk kelemahan, demam, lesu,
dengan kombinasi. Mekanisme tidak diketahui. tremulousness, kebingungan, gejala
ekstrapiramidal, leukositosis, dan
peningkatan enzim serum, BUN dan
gula darah puasa.
• Pasien harus disarankan untuk
mencari bantuan medis jika mereka
mengalami gejala yang bisa
menunjukkan terjadinya torsades de
pointes seperti pusing, jantung
berdebar, atau sinkop.
 INTERAKSI HALOPERIDOL + RIFAMPICINE
Obat A Obat B Severity Mekanisme Interaksi Keterangan Penanganan
Haloperidol Rifampicine Major- Interaksi Farmakokinetik The trough serum haloperidol levels Interaksi antara haloperidol dan
Significant Rifampin dapat mengurangi konsentrasi of 15 schizophrenics fell to 37% of rifampisin mengkin muncul secara klinis.
butyrophenone serum. mekanisme mungkin terkait the expected level after they took Waspada terhadap penurunan efek
dengan induksi metabolisme CYP450. Data yang ada rifampicin 600 mg daily for 7 days. haloperidol jika rifampicin digunakan
hanya untuk rifampisin, tetapi interaksi ini juga dosis tunggal. Perlu adjust dosis
dapat terjadi dengan rifabutin. Signifikansi klinis haloperidol, atau hentikan penggunaan
tidak diketahui. Observasi untuk perubahan dalam rifampicin.
menanggapi haloperidol diindikasikan jika obat ini
harus digunakan bersama-sama.
 Warning
Hati-hati penggunaan pada pasien dengan depresi SSP, penyakit hati dan jantung berat. Hipotensi mungkin terjadi terutama pada
pemberian parenteral.

Bentuk dekanoat jangan diberikan secara iv. Hindari penggunaan pada toksikosis.

Hati-hati digunakan pada gangguan yang menunjukkan depresi SSP karena menimbulkan sedasi.

Hati-hati penggunaan pada pasien yang mengalami ketidakstabilan hemodinamik, kecenderungan kejang, kerusakan subkortikal otak,
penyakit ginjal dan pernafasan.

Hati-hati pada penderita yang beresiko menderita pneumonia (misalnya penyakit Alzheimer) karena kemungkinan terjadi dismotil
esofagus dan aspirasi.

Hati-hati pada penderita kanker payudara atau tumor yang dependen terhadap prolaktin karena mungkin meningkatkan kadar
prolaktin. Mungkin mengubah pengaturan temperatur tubuh, atau menutupi efek toksik obat lain karena efek anti emetik.

Hipotensi dapat terjadi dengan pemberian secara im, hati-hati pada pasien dengan penyakit: serebrovaskuler, kardiovaskuler, atau
obat yang menimbulkan penyakit-penyakit tersebut karena dapat menimbulkan hipotensi ortostatik.

Pemberian sebagai dapat memperpanjang reaksi yang tidak dikehendaki. Beberapa obat mengandung tartazine.
 FLUPHENAZINE

Mechanism of
Pharmacokinetics Dose & Indication
Action

Adverse Effects
Interaction Warning
(Efek Samping)
 Mechanism of Action

• antagonizes dopaminergik D1 dan

D2 reseptor (lebih dominan);
menekan pelepasan hipotalamus
dan hypophyseal hormone.

Fluphenazine
site of action
Pharmacokinetics
Pharacokinetics
• Rapidly absorbed
• Onset kerja : garam HCl  1 hr; decanoate  24-72 jam.
ABSORBSI : • Durasi : garam HCl  6-8 jam, sebagai dekanoat  4 minggu.
• Peak plasma time : garam HCl  2 hr; decanoate  8-10 jam,
• Puncak efek : neuroleptik sebagai dekanoat : 48-96 jam.

DISTRIBUSI •Ikatan protein : 91-99%

•melewati plasenta dan masuk ke ASI.

METABOLISME • Metabolisme di hati

EKSKRESI •T½ eliminasi HCl : 14-16 jam, Dekanoat : 14 hari

•Ekskresi : Urine (lewat urin sebagai metabolit), Feces
Dose & Indication

Anak-anak 3-12 tahun : Dewasa : Geriatri:

• Safety and efficacy not • Schizophrene, Psycosis: • 1-2,5 mg / hari PO; Dosis
established • Fluphenazine HCL : Awal  2.5- dititrasi sesuai dengan respon
10 mg/hari PO sehari 3-4 kali.
Maintenance 1-5 mg PO/IM
sehari 3-4 kali. Tidak melebihi
40 mg/hari.
• Fluphenazine decanoate (depot)
: 12.5-25 mg (25 mg/mL) IM/SC
selama 2-4 minggu.

• Pertimbangan dosis : konversi

dari garam HCL ke dekanoat: 10
mg/hari PO, garam HCl = ~12.5
mg IM/SC selama 3 minggu
dengan garam dekanoat.
Adverse Effects
(Efek Samping)
Extrapyramidal
Common Less common Uncommon Rare
symptoms

Orthostatic hypotension
Akathisia Anticholinergic effects (after IM injection), ECG changes Seizure
tachycardia
Agitation, anxiety, cerebral edema,
depression, dizziness, euphoria,
Dystonia Sedation headache, poikilothermia, Photosensitivity Priapism
restlessness, weakness

Anorexia, constipation,
Dyskinesia Weight gain Pruritus Cholestatic jaundice
dyspepsia, ileus

Lens opacities (with

Muscle stiffness Erectile dysfunction Diarrhea
prolonged use)

Neuroleptic malignant
Oligomenorrhea or
syndrome (NMS; infrequent Blood dyscrasia
amenorrhea
but serious)

Parkinsonism Galactorrhea

Tardive dyskinesia Ejaculatory disorder

 Relative Side Effect
Sedation EPS Anticholinergic Orthostatis Weight Gain Prolactin

Aripiprazol + + + + + +
Chlorpromazine ++++ +++ +++ ++++ ++ +++
Clozapine ++++ + ++++ ++++ ++++ +
Fluphenazine + ++++ + + + ++++
Haloperidol + ++++ + + + ++++
Olanzapine ++ ++ ++ ++ ++++ +
Perphenazine ++ ++++ ++ + + ++++
Quetiapine ++ + + ++ ++ +
Risperidone + ++ + ++ ++ ++++
Thioridazine ++++ +++ ++++ ++++ + +++
Thiothixene + ++++ + + + ++++
Ziprasidone ++ ++ + + + +
Interaction
 Warning

Hati-hati digunakan pada gangguan yang menunjukkan depresi SSP karena menimbulkan sedasi.

Hati-hati penggunaan pada pasien: penyakit Parkinson, hemodinamik tidak stabil, penekanan sumsum tulang, predisposisi kejang,
ginjal, pernafasan.

Hati-hati pada penderita yang berisiko menderita pneumonia (misalnya penyakit Alzheimer) karena kemungkinan terjadi dismotil
esofagus dan aspirasi.

Hati-hati pada penderita kanker payudara atau tumor yang dependen terhadap prolaktin karena mungkin meningkatkan kadar
prolaktin.

Hipotensi dapat terjadi terutama pemberian secara im, hati-hati pada pasien dengan penyakit : serebrovaskuler, kardiovaskuler, atau
obat yang menimbulkan penyakit-penyakit tersebut karena dapat menimbulkan hipotensi ortostatik.

Pemberian injeksi depo dapat memperpanjang reaksi yang tidak dikehendaki.

Injeksi Depo Antipsikosis
Injeksi depo kerja panjang  terapi
pemeliharaan terutama ketika kepatuhan
pengobatan melalui oral tidak tercapai.
Cara
pemberian
Injeksi depo dari antipsikosis konvensional dapat
meningkatkan risiko terjadinya reaksi
ekstrapiramidal dibandingkan dengan sediaan oral.
Reaksi ekstrapiramidal lebih jarang terjadi pada
antipsikosis atipikal seperti risperidon. Informasi
penggunaan injeksi depo antipsikotik pada anak
masih terbatas dan penggunaannya hanya boleh
dilaksanakan di unit-unit khusus
Pemberian : i.m. depo interval 1 hingga 4 minggu.
Jika memulai terapi dengan sediaan lepas lambat dari
antipsikosis konvensional Do Awal : diberi dosis uji
yang kecil (small test-dose)  karena timbulnya efek
samping yang tidak diinginkan dapat diperpanjang.
Umumnya tidak lebih dari 2–3 ml dari injeksi berbasis minyak
sebaiknya diberikan pada satu tempat penyuntikan
Teknik injeksi yang benar (termasuk teknik penggunaan z-track)
dan rotasi tempat penyuntikan merupakan hal penting.
Jika dosis perlu diturunkan untuk meringankan efek samping 
perlu TDM  kadar obat dalam plasma tidak boleh turun
selama beberapa waktu setelah penurunan dosis.
Oleh karena itu mungkin butuh waktu sebulan atau lebih
sebelum efek samping hilang.
 Dose
Dosis : Respon individual terhadap obat neuroleptik sangat bervariasi dan untuk Antipsikosis Dosis (mg) Interval
mendapatkan efek optimum, dosis dan interval dosis harus dititrasi tergantung respon
pasien. Flupentiksol dekanoat 40 2 minggu
Flufenazin dekanoat 25 2 minggu

Dosis ekuivalen dari depot antipsikosis Kesetaraan ini dimaksudkan hanya sebagai panduan Haloperidol (sebagai dekanoat) 100 4 minggu
umum; instruksi dosis individual juga sebaiknya diperhatikan; pasien sebaiknya berhati–hati
dan dimonitor terhadap setiap perubahan selama pengobatan. Pipotiazin palmitat 50 4 minggu
Zuklopentiksol dekanoat 200 2 minggu

Penting. Kesetaraan ini tidak boleh diekstrapolasikan melebihi dosis maksimum obat. Dosis
yang lebih tinggi membutuhkan titrasi yang sangat hati-hati oleh dokter spesialis dan
kesetaraan dosis di atas ini mungkin saja tidak sesuai.

Pemilihan. Tidak ada batas yang jelas pada penggunaan antipsikosis konvensional, tetapi
zuklopentiksol mungkin dapat digunakan untuk pengobatan agitasi atau pasien yang agresif
di mana flupentiksol dapat menjadi penyebab dari kegembiraan yang berlebihan pada pasien
ini. Kejadian reaksi ekstrapiramidal hampir sama dengan antipsikosis konvensional.
DAFTAR PUSTAKA
• AHFS Drug Information Essentials 2014
• Dipiro, Joseph T, et al. 2014. Pharmacotherapy : a Pathophysiology
Approach 9th Edition. USA:McGraw-Hill Companies.
• Drug Information Handbook 25th edition
• Drugs.com
• McPhee, Stephen J., et al. 2012. Current Medical Diagnosis &
Treatments 51th Edition. New York: Mc Graw Hill.
• Medscape.com
• Offermanns, Stefan dan Walter Rosenthal. 2008. Encyclopedia of
Molecular Pharmacology 2nd Edition. New York: Springer Reference
TERIMAKASIH
Phenothiazine SAR
S S
2 2
N N
X X
CH2 CH2 CHCH 2 CH
2NR 2 2 CH2NR2
1. Propyl Side Chain 1 2 31 2 3

•Propyl is best, butyl is nearly inactive, ethyl has low activity. Compounds with ethyl
chains often have antihistaminic activity.
•Any substituent at the first position of the side chain decreases activity.
•Substitution of a methyl at position 2 of the chain is OK, phenyl is OK. Large aliphatic
substituents are not tolerated.
•A larger range of substitutions are tolerated at position 3. The nitrogen is often
included as part of a ring.
2. Modification of X and the the Tricyclic Nucleus

•Highest activity is associated with an electron withdrawing, lipophilic substituent

(halogen) at position 2. A trend in activity changes can be seen with alterations in the
identity of X; increasing lipophilicity and e- withdrawing increases activity.
•Disubstitution of the ring decreases activity, ring cleavage is inactivating.
•Replacing S with C, O, Se, etc. decreases activity. Replacing the nitrogen eliminates
activity (except in special cases.
 S
Phenothiazine SAR - Page 2
2
N X
CH2 CH2 CH2NR2
3. Modification of Side Chain Amino Group 1 2 3

•The highest activity is for 3° amines (pKa’s of 8-10). Methyl R

groups on nitrogen have greater activity that larger aliphatic
groups. The receptor is long and narrow as shown by the amino CH2 CH2 CH2 N(CH 3 )2
substitution and by the tolerance to phenyl substitution at C2.
•The amino group can be part of a cyclic structure. The cyclic
amines include pyrrolidine, piperidine, and piperazine. The (CH 2 )3 N
piperazine substituent, in particular, generally increases potency.
Propyl dimethylamino side chain
(chlorpromazine (Thorazine))
(CH 2 )3 N
Alkyl piperdinyl and pyrrolidinyl side chain
(thioridazine (Mellaril))

Propyl piperazine side chain (CH 2 )3 N N R

(prochlorperazine (Compazine))
 Identity of Phenothiazine X and Effects on Potency

O O O O
OH < H < OCH 3 < CH3 < CCH3 ~ SCH 3 < Cl < SCH3 ~ SCH 3 ~ Br ~ SCF 3 < SCF3 < CF3
O O

The order of potency for a “few” X substitutents are shown.

The most important are indicated by arrows, and Cl of course.

Phenothiazine Metabolism

Three major processes; all give compounds that are less active.

Ring hydroxylation – followed by glucuronidation S

N-dealkylation terminal nitrogen
2
Oxidation at S and at terminal nitrogen. N X
CH2 CH2 CH2NR2
1 2 3
40
Long Acting Neuroleptics
 • Konformasi S dari 4 atom
HKSA TRIFLUPERAZINE berurutan yang menghubungkan
cincin aromatic dengan atom N
tersier basa dari obat antipsikotik
yang mirip dengan bentuk
dopamine. Hal ini menunjukan
efek obat ini dapat digunakan
sebagi antipsikotik disebabkan
oleh efek blockade pada reseptor
dopamine
• Gugus fungsi pada R2 menentukan
kerapatan electron system cincin.
Subtitusi CH3, senyawa tetap
mempunyai aktivitas transquilizer
dan menurunkan ES EPS.
• Subtitusi CF3 lebih aktif
dibandingkan Cl karena
mempunyai kekuatan penarik
electron lebih besar tetapi efek
samping EPS lebih besar.
KEKUATAN IKATAN RESEPTOR
DAN RESIKO EFEK SAMPING

(DeRuiter, 2001)