SINDROME

ANTIFOSFOLIPÍDICO
FABIOLA CASMA CUELLAR
MEDICO INTERNISTA
ASPECTOS A TRATAR

Breve repaso:
• Definición y epidemiología
• Tipos de anticuerpos
• Patogenia
• Manifestaciones clínicas

Criterios diagnósticos
• Sospecha
• Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006
• SAF catastrófico
• Diagnóstico diferencial

Actitud terapéutica
• Tratamiento anticoagulante
• Terapia inmunomoduladora
• Otros
• SAF Catastrófico
 DEFINICIÓN
Mediada por, al menos, uno de los aPL

Trombofilia adquirida  Trombosis arterial o venosa

 Complicaciones del embarazo
Una de las siguientes manif. clínicas
(abortos, preeclampsia,
eclampsia...)

EPIDEMIOLOGÍA

• Prevalencia: 1-5% población. Aumenta con la edad.

• LES: 33% poseen Ac (31% AL / 23-47% ac aCL / 20% ac anti β2GP1)
• En otras conectivopatías (ES, Sd. Sjögren, dermatomiositis, A.R.): 6-15%.
• El 33% de los pacientes con Ac. Antifosfolípidos +:
• Fenómenos trombóticos
• En las mujeres: complicaciones del embarazo
• El 50% de los pacientes con AL tienen LES
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TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS

Tipo de anticuerpo Técnica de detección

Ac. Anticardiolipina (aCL) ELISA

Ac. Anti β2GP1 ELISA

Anticoagulante lúpico (AL) Técnicas de coagulación

Ac. Contra complejos de PL-CL Pruebas serológicas + falsas de sífilis y

VDRL

Otros anticuerpos:
• Anti protrombina  sangrados y trombosis
• anti anexina V
• Antifosfatidilserina
• Antifosfatidilinositol
• …
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TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS

Tipo de anticuerpo Técnica de detección

Ac. Anticardiolipina (aCL) ELISA

Ac. Anti β2GP1 ELISA

Anticoagulante lúpico (AL) Técnicas de coagulación

Ac. Contra complejos de PL-CL Pruebas serológicas + falsas de sífilis y

VDRL

• Se correlacionan mejor con el desarrollo del SAF que lo que lo

puedan hacer el ac aCL o el AL de forma aislada

• Pacientes con ac. anti β2GP1 pero sin aCL o AL, pueden tener
Ac. Anti β2GP1 características clínicas de SAF, incluyendo trombosis arterial o venosa

• Experimentos con animales sugieren que los ac anti β2GP1 juegan un

papel importante en la patogénesis del SAF y es el ppal objetivo
antigénico de los ac aPL.
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 PATOGENIA
• El efecto de los ac. aPL sobre las vías de la coagulación
• Los efectos procoagulantes de estos acs. al actuar
El Sd. Antifosfolípido aparece por: sobre: proteína C, plaquetas, factores tisulares,
fibrinólisis …
• Activación del complemento

TROMBOSIS VASCULAR

• Ateroesclerosis
• Abortos
Los acs aPL incrementan el tono vascular
> susceptibilidad • Daño neurológico
• …
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 PATOGENIA

Susceptibilidad individual Exposición a agentes infecciosos (ac aCL

IgM) o enf. Reumatológicas (LES)

2º estímulo Desarrollo de anticuerpos antifosfolípido (aPL)

• Tabaquismo
• Inmovilización prolongada
• Embarazo y postparto
• Anticonceptivos orales Desarrollo del síndrome antifosfolípido (SAF)
• THS
• Neoplasias malignas
• Sd. Nefrótico
• HTA, DL Enf. primaria En el contexto de otras
• … enfermedades, st.
Reumatológicas (LES)
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Complejos
inmunes ß2GPI Mecanismo fisiopatológico de la trombogénesis
y posibles dianas terapéuticas
Liberación de
citoquinas
proinflamatorias

Células plasmáticas
dendriticas y
monocitos

Aumenta formación
de trombos Tabaco

Descenso de ON
Célula de superficie endotelial

Elevación de
PP2A N Engl J Med 2013;368:1033-44. DOI: 10.1056/NEJMra1112830
Blood 2014 124: 475-476. Pag 611-612. doi:10.1182/blood-2014-06-576983
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Trombosis
Morbilidad del
arterial o embarazo
venosa

Clínica
relacionada OTRAS
con los ac aPL

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 trombosis

• El riesgo aumenta cuantos más anticuerpos positivos se detecten, sobre todo con el AL.
• TROMBOSIS VENOSAS > trombosis arteriales

• LOCALIZACIÓN:
• Trombosis venosas (AL): TVP en venas de pantorrilla. También pero menos
frecuentemente: venas renales, las venas hepáticas, axilar, subclavia, retiniana, senos
cerebrales y vena cava.
• Trombosis arterial (aCL IgG o IgM): vasos cerebrales. También pero menos
frecuentemente: arterias coronarias, renales y mesentéricas y oclusiones de bypass.

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 trombosis

• ACV isquémico:
• Sospecha de SAF: pac. jóvenes sin F.R. para ECV.
• Sd. Sneddon: ACV + livedo reticularis (ac aPL)
• Por: trombosis in situ o embolismos de origen cardíaco (ETT o ETE)

• EVENTOS TROMBÓTICOS RECURRENTES:

• Se relacionan sobre todo con los ac. anticardiolipina (aCL)  > mortalidad

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 Morbilidad del embarazo

• Muerte fetal después de las 10 semanas de gestación

• Prematuridad debida a:
• Preeclampsia severa
• Insuficiencia placentaria
• Múltiples pérdidas embrionarias (<10 semanas de gestación)

Ac. aPL + Preeclampsia

SAF
Ac. aPL + Sd. HELLP (Hemólisis, CATASTRÓFICO
elevación de enz. hepáticas y trombopenia (Trombosis o aborto
relacionados con el embarazo) espontáneo)

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 Clínica relacionada con el los ac apl

LIVEDO NEFROPATÍA DE
VALVULOPATÍAS TROMBOCITOPENIA
RETICULARIS LOS AC APL

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 Síndromes neurológicos no acv

Déficits
neurológicos
• Desde hallazgos sutiles
hasta la AGT
• Se asocia con lesiones de la
sustancia blanca
• No relación con
enfermedad previa del SNC
Lesiones en
sustancia blanca
• Lesiones hiperintensas en la
RMN
• Sugestivas de vasculopatía
• Difíciles de distinguir de las
lesiones de la Esclerosis
Múltiple
• Esclerosis lúpica: LSB +
LES o SAF
Otras
• Epilepsia
• Psicosis
• Corea o hemibalismo
• Mielopatía transversa
• Sodera neurosensorial
• Hipotensión ortostática
• Migraña

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Manifestaciones hematológicas
Trombocitopenia
• De las + frecs.
• 50,000-140,000
• No impide las complicaciones trombóticas
•Microangiopatía
AL y ac aCL trombótica
Microangiopatía trombótica + ac aPL se observan en:

• PTT/SHU: 33%
• SAF catastrófico: 23%
• Fracaso renal agudo: 15%
•Hemorragias
Hipertensión maligna: 13%
• Sd. HELLP: 4%
• Debe sospecharse la presencia de ac anti-
protrombina en pacientes con LA conocido que
tienen además niveles bajos de protrombina y
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presenta complicaciones hemorrágicas en vez de
 Manifestaciones cardiovasculares
ENFERMEDAD
VALVULAR:
• St válvula mitral
• Engrosamientos
valvulares
• Nódulos y vegetaciones
no bacterianas
• Insuficiencia o estenosis
• Títulos altos de ac aPL
tipo IgG
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA:
• Relación entre SAF y CI
controvertida
• Ac aCL IgG presentes en el
20% de CI
• Ac anti β2GP1: 30% angina
inestable
• Relación entre el Sd.cardíaco
X y el SAF
• Ac. aPL no IgG no aumentan
el riesgo de IAM.
OTRAS:
• Trombos intracardíacos
• Derrame pericárdico
• Miocardiopatía
• Embolias en pacientes con o
sin endocarditis infecciosa
• Reestenosis prematura de
los bypass coronarios
• Enf. vascular periférica
• Ecocontraste espontáneo
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 Manifestaciones cutáneas
Livedo reticularis
• Círculos completos
• Más frecuente: 26%
• Se asocia con:
• Lesiones arteriales
• Trombosis múltiple
• Eventos isquémicos cerebrales u oculares
• Estados fisiológicos

Livedo racemosa • Red violácea con círculos irregulares o rotos

• Menos frecuente
• En estados de enfermedad
• Más propensos a vasculitis cutánea demostrada por
biopsia
• Más jóvenes y en ♂
• Más frecuentes las artralgias
• Mayores niveles de PCR
• Anticuerpos contra los complejos protrombina-
fosfatidilserina.
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 Manifestaciones cutáneas
Púrpura trombocitopénica: 4%

Necrosis digital: 8%
Anetodermia (pérdida
de tejido elástico): 2%

Úlceras
postflebíticas: 5%
Hemorragias en astilla: 5%
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 OTRAS

 Poco frecuente  Infartos

 TEP (1/3 con TVP
previa)  HTPulmonar
 Hemorragia alveolar
 Alveolitis fibrosante
 SDRA
 HTP no tromboembólica
 Pueden afectarse:
capilares glomerulares,
arterias y venas de
cualquier tamaño
 Silente o
 FRA o FRC con proteinuria
 Hígado: trombosis
venosa portal  Sd.
Budd Chiari. Enf.
hepática veno-oclusiva
HTPortal, cirrosis,
infarto hepático

 Amaurosis fugax
 Trombosis de vena
 Oclusión A y V retiniana  Osteonecrosis
adrenal 
 NOIA (neuropatía óptica  Cambios
 Infarto hemorrágico
isquémica anterior) asintomáticos en
bilateral 
 Ac aPL  FdR para alt. cabeza femoral
 Insuficiencia adrenal
Vaso-oclusivas
 24% ac aCL o LA.
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 SOSPECHA
• Aparición de uno o más eventos trombóticos o tromboembólicos, que no se
explican de ninguna otra manera.
• Una o varias morbilidades del embarazo
• Trombocitopenia o prolongación de alguna de las pruebas de coagulación
que no se explica de otra manera (como por ejemplo: el TTPa).

Hª CLÍNICA E. FÍSICA P. COMPLEMENTARIAS

• Naturaleza y frecuencia de ETE • No patognomónicos de SAF • Iniciales

• Resultados de embarazos • Manifestaciones cutáneas • Adicionales
• F.R. trombosis (livedo reticularis, isquemia • De confirmación
• Anamnesis por aparatos digital…) • Otras
• TVP, lesiones neurológicas…
 P. COMPLEMENTARIAS
¿Y en el paciente anticoagulado?
INICIALES:
• Ac. aCL tipo IgG e IgM mediante ELISA
• Ac. aCL tipo IgG e IgM mediante ELISA
• Ac.
• Ac. Anti B2GP1
Anti B2GP1 tipo
tipo IgG IgG
e IgM e IgM
mediante ELISA.mediante ELISA
¿Sólo SI ac. aCL y el LA negativos?
• Prueba del anticoagulante lúpico (LA) mediante la prueba de Russell y el TTPa
• NO anticoagulante lúpico
CONFIRMACIÓN:

• Si test previos +  repetir a las 12 semanas

• ¿Por qué?  La elevación transitoria de los ac aCL tipo IgG e IgM, así como la postividad del LA
puede ocurrir entre el 6-10% de individuos sanos e infecciones.

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 P. COMPLEMENTARIAS
OTROS:
Si test previos - y persiste Si trombosis y test
alta sospecha de SAF iniciales -
Falso negativo
• Ac. aCL y anti ß2GP1 tipo IgA.

Ac. Anti-protrombina, antifosfatidilserina,
antifosfatidilinositol (no rutinarios por no
estar estandarizados y se conoce poco sobre su
significado.
Diagnóstico alternativo
Pruebas de detección de trombofilias
adquiridas o hereditarias: a) Si trombosis
venosa y ac aPL- y b) Factor V de
Leiden o deficiencia de proteína C.

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 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterios de Sapporo (1999)

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 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterios de Sapporo (1999)

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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

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 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Algunas consideraciones:

• El riesgo de fenómenos tromboembólicos, así como la confianza en el diagnóstico puede

aumentar con los niveles de ac aPL y con el Nº de test diferentes positivo para detectar ac
aPL. Por cada 10 unidades que aumentaban la IgM o IgG del ac aCL se aumentaba
entre un 5-7% el riesgo de tromboembolismo.

• Sólo el 59% de los pacientes que cumplían los criterios de Sapporo cumplían
también los de Sydney.

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 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

¿Y con los que NO cumplen criterios?

• Reevaluación clínica y de laboratorio
• Valorar gravedad clínica
• Valorar potencial riesgo de eventos recurrentes

Hallazgos clínicos: Hallazgos de laboratorio:

• Enfermedad valvular cardíaca
• Livedo reticularis
• Trombocitopenia
• Nefropatía
• Manifestaciones neurológicas
• Ac aCL tipo IgG o IgM o ac anti B2GP1 en niveles en el
rango entre 20 y 39 GPL o MPL unidades (más bajos).
• Ac aCL tipo IgA y ac anti B2GP1 tipo IgA
• Ac antifosfatidilserina y antifosfatidiletanolamina
• Ac antiprotrombina y ac anti complejo fosfatidilserina-
protrombina.

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 Criterios diagnósticos SAF CATASTRÓFICO

Algoritmo diagnóstico del SAF

catastrófico (SAFC) en
pacientes con SAF o ac aPL
persistentemente positivos

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Algoritmo diagnóstico del SAF ≥3 trombosis nuevas de
órganos en menos de 1
catastrófico (SAFC) en pacientes semana
SI
sin Hª de SAF o ac aPL
SI
persistentemente positivos
No, pero nueva
aPL # 1
trombosis de 2
positivo
órganos
SI NO

Microtrombosis Otra aPL #1

con biopsia explicación Positivo
SI NO
SI SI NO
aPL #2 aPL #2 Microtrombosis Otra
positiva Positivo No SAFC
con biopsia explicación?
SI NO SI NO SI NO
NO SI
SAFC Probable Probable
No SAFC aPL #2 aPL #2
definitivo SAFC SAFC
NO Positivo Positivo Microtrombosis
No SAFC
con biopsia
Reevaluación Microtrombosis SI NO
de aPL Reevaluación
con biopsia SI NO SI NO
de aPL
aPL #2
SI Probable
No SAFC No SAFC No SAFC positivo
No SAFC
SAFC
aPL #2 SI NO
positivo
NO No SAFC No SAFC
SI NO
Reevaluación Reevaluación
Probable No SAFC de aPL de aPL
No SAFC
SAFC
Reevaluación
de aPL
Reevaluación
de aPL
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Estas condiciones
Trombosis venosa pueden distinguirse del SAF por la falta de
test positivos para los ac aPL o que no se confirme la
positividad a las 12 semanas.

El estudio de trombofilias no está justificado en pacientes

que sólo presentan trombosis arteriales, ya que las
Trombosis arterial
trombofilias normalmente cursan con trombosis venosas en
vez de arteriales.

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 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Trombosis arterial y venosa (simultánea o secuencial):

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 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Microangiopatías trombóticas:

Los ac aPL pueden coexistir con otras

enfermedades y tener un efecto sinérgico
en el desarrollo de eventos clínicos
Otros F.R. para trombosis:

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 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Historia Previa Trombosis Anticuerpos Esquistoci Fibrinóge

típicos tos no
SAFC SAF Vasos grandes/pequeños aPL Presente Normal/alto
previo/LES/cáncer/gestación

PTT Cáncer/no Vasos pequeños Anti-ADAMS-13 Presente Normal/alto

HELLP Gestación Vasos pequeños Ninguno Escasos Normal/alto

SEPSIS Infección Vasos grandes y Ninguno Escasos Normal/bajo

pequeños
CID Infección/cáncer Vasos pequeños Ninguno Escasos Normal/bajo

TIH Exposición a heparina Vasos grandes/pequeños Anti-HP4 Escasos Normal/alto

R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707

TRATAMIENTO
 TRATAMIENTO
Pilar del tratamiento:
• HEPARINA  AVK (warfarina) largo tiempo

Problemas:
• Mecanismo de acción poco selectivo (inhibición de los fact. II, VII, IX y X)
• Interacciones con fármacos y alimentos (Cit. P450)
• Estrecho margen terapéutico
• Necesidad de monitorización
• Alteración de algunas pruebas de coagulación (TP o INR) por la presencia de ac aPL (AL).

Inhibidores de la Trombina
Necesidad de nuevos fármacos NACOs
Inhibidores del factor Xa

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

TRATAMIENTO

VENTAJAS:
• Dosis fijas
• Efecto anticoagulante predecible
• No requiere monitorización
• No interacciona con alimentos o
alcohol
• Escasas interacciones
medicamentosas

No hay estudios finalizados

Med Clin (Barc). 2013;141(11):487-493

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO

RAPS
trial
Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp152–156
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
 TRATAMIENTO
RAPS trial (The Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome trial DOI 10.1186/ISRCTN68222801)

Tipo de estudio No inferioridad, prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado.

Objetivo principal Demostrar la no inferioridad del Rivaroxabán con respecto a la Warfarina

Objetivos secundarios Tasas de sangrado

Recurrencia de trombosis
Efectos adversos graves
Calidad de vida

Población Pacientes con SAF +/- LES, con TVP/TEP previo, en tto con Warfarina (INR:
2-3) 6m. previos

Randomización Seguir con Warfarina (INR: 2-3) / Rivaroxabán 20 mg/d (15 mg/d si IR)

Seguimiento 6 meses

Inicio Noviembre 2012

Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp152–156
Final Enero 2015 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
 TRATAMIENTO
Recomendaciones Task Force 2014 de los NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NAOs):

La warfarina u otros AVK siguen siendo el pilar del tratamiento

anticoagulante

Los NAOs pueden utilizarse: con el primer ETEV o ETEV recurrentes

en pacientes sin anticoagulación o anticoagulados pero a dosis
infraterapéuticas y sólo si existe alergia/intolerancia conocida a
los AVK o no se consigue un control adecuado

No existen datos para recomendarlos en ETEV en pac. en tto

anticoagulante a dosis terapéuticas o en trombosis arteriales
 TRATAMIENTO
Recomendaciones Task Force 2014 de otros ANTICOAGULANTES MAYORES
DISTINTOS A LA HEPARINA O A LA WARFRINA:

• Inhibidores indirectos del Factor Xa: Fondaparinux, Idraparinux, Idrabiotaparinux y

Danaparoide
• Inhibidores directos de la trombina no orales: Argatroban, Lepirudina y Bivalidurina

Podrán utilizarse Fondaparinux, Danaparoide y

Argatroban en pacientes con SAF que desarrollen
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

 TRATAMIENTO
ANTICOAGULACIÓN
Pero…
¿Cuánto tiempo?
• En el SAF definido  Indefinido
• Si ha habido un factor precipitante  hasta que desaparezca dicho factor

¿Y Antiagregación?
• Con aspirina  No hay consenso. Sólo si está indicado por F.R.C.V.
• Clopidogrel  NO. No hay estudios

¿Mismo tto para trombosis arterial y venosa?

• Trombosis VENOSA  Heparina y después AVK (INR: 2-3)
• Trombosis ARTERIAL  AVK (INR: 2-3) + Aspirina (81 mg/día) o sólo AVK (INR >3)
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
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 TRATAMIENTO
HIDROXICLOROQUINA

¿Qué es?: antimalárico que también se utiliza en A.R. o L.E.S. por su acción antiinflamatoria

Efectos:
• Reduce el grado de extensión y el tiempo de los trombos
persistentes
Acciones:
• Revierte las propiedades trombogénicas de los ac aPL
• Antiinflamatorio
• Revierte la activación plaquetaria mediada por ac aPL
• Inmunomodulador
• Disminuye la unión de los complejos ac-B2GP1 a la bicapa
• Efectos metabólicos
de fosfolípidos y a los sincitiotrofoblastos
• Restaura la expresión de la Anexina A5
• Inhibe receptores Toll-like

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

 TRATAMIENTO
HIDROXICLOROQUINA

Recomendaciones Task Force 2014:

Recomienda el uso de la Hidroxicloroquina en todos los pacientes

con L.E.S. y ac aPL positivos

En prevención primaria de trombosis en pacientes con ac aPL pero

asintomáticos y sin otra enf. autoinmunitaria: no hay consenso

Deberá considerarse como tratamiento adyuvante en casos

refractarios dado que puede reducir el riesgo de trombosis en modelos
animales, dado sus múltiples acciones y su buen perfil de seguridad

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

 TRATAMIENTO
HIDROXICLOROQUINA

Resultados:
• Recurrencia de trombosis venosa en 6 pac (30%) en grupo control
frente a 0 en gupo ACO + HCQ
• Complicaciones:
Tipo de estudio 10% en cada
Prospectivo, grupo  sangrados menores
no aleatorizado

Conclusiones:
Objetivo Evaluar su papel en la prevención secundaria de trombosis en
• Aunque a prioricomparación
parece que con la
la anticoagulación
HCQ asociada estándar
a ACO estándar
reducen la recurrencia
Población de SAF
40 pacientes con ETEV, dadas
1º, con las limitaciones
algún ETEV previo, sin Hª de del
estudio (pequeño tamaño
eventos muestral,
obstétricos no aleatorizado,
o arteriales, en tto previo con no
ACOestudio
(INR: 2-3)en
pacientes con insuf. renal o hepática…) no se pueden sacar
Grupos de tto 20 pac ACO + HCQ / 20 pac sólo ACO
conclusiones, siendo necesarios nuevos ensayos controlados y
aleatorizados 36
Seguimiento que confirmen estos resultados.
meses
 TRATAMIENTO
ESTATINAS

¿Qué es?: potente inhibidor de la síntesis del colesterol a través de la vía del mevalonato

Acciones:
• Antiinflamatorio
• Inmunomodulador
• Regulador de la ONSE
• Propiedades antitrombóticas
Efectos:
• Correción de la dislipemia
• Reducción del factor tisular
• Reducción de la expresión de células de adhesión celular
• Menor muerte fetal
• Reducción del tamaño del trombo

Recomendaciones Task Force 2014:

A pesar de su perfil antiinflamatorio y de regular a la baja el estado

protrombótico de los pacientes con SAF, no recomiendan la
administración de las Estatinas en ausencia de hiperlipidemia.
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
 TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B

Función de las células B: reconocimiento y presentación de antígenos, producción de

anticuerpos  desarrollo, reactivación y persistencia de enf. autoinmunitarias

Fármacos principales
• Rituximab  Ac mc quimérico anti CD20 utilizado en:
• LNH de células B y LLC
• Otras enfermedades reumatológicas como: A.R., Granulomatosis con poliangeitis
(Granulomatosis de Wegener) y PAM.

• Belimumab (Belnysta ®)  inmunoglobulina recombinante humana tipo IgG que actúa:

• Bloqueando la señal principal para la supervivencia de las células B en las primeras
etapas de su desarrollo
• Disminuyendo la supervivencia de las células B autorreactivas

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

 TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B

RITUXIMAB: RITAPS trial

Tipo de estudio Estudio piloto, fase II, no controlado, no aleatorizado

Conclusiones:
Objetivo principal Evaluar la seguridad de Rituximab en pacientes con ac aPL + manif. clínicas que no
son criterios clínicos de SAF
• La seguridad de Rituximab en pacientes con ac aPL positivos es
Objetivos secundarios Evaluar el efecto de Rituximab en el perfil de ac aPL
consistente/similar allaperfil
Evaluar eficacia de seguridad
de Rituximab en las ya conocido
manifestaciones de (respuesta
clínicas Rituximab
completa, parcial, no respuesta, recurrencia)
• A pesar de que no produce cambios sustanciales en el perfil de los
ac aPL, puede ser
Población efectivo
Pacientes en+ controlar
con ac aPL trombocitopenia,algunas,
valvulopatías,aunque no todas,
úlceras cutáneas,
nefropatía de los ac aPL o alteraciones cognitivas
de las manifestaciones clínicas que no son criterios clasificatorios del
SAF.
Método 2 dosis de Rituximab, cada una de 1000 mg, una el día 1 y otra el día 15

Seguimiento 12 meses
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):464-71. doi: 10.1002/art.37759
 TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B

Recomendaciones Task Force 2014:

Los inhibidores de las células B pueden tener un papel en

los pacientes con SAF difíciles de tratar, posiblemente
en aquéllos con manifestaciones hematológicas,
microtrombóticas y microangiopáticas.

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

 TRATAMIENTO
INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO

Papel del complemento (C5a) en el SAF:

• Inflamación vascular Dianas: C5a o C5aR
• Reclutamiento y activación de neutrófilos  expresión factor tisular.
• Activación de monocitos y células endoteliales  trombosis
Fármacos: Heparina (anticoagulante y efectos inhibidores del complemento)
ECULIZUMAB (ac mc humanizado recombinante)  inhibe la activación de C5 al
unirse a él. Indicación  HPN
Recomendaciones Task Force 2014:

La inhibición del complemento podría tener un papel como tratamiento

adyuvante o como tratamiento principal en pacientes con SAF
refractario al tratamiento anticoagulante, pero se necesitan más
estudios antes de que se pueda recomendar de forma generalizada
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
 TRATAMIENTO
TERAPIA PEPTÍDICA

Dianas: Dominios I (el principal implicado en la patogenicidad) y V de la Β2GP1

Estudios in vitro/animales:
• Sobre el Dominio I  delecciones o mutaciones del mismo impiden la unión de ac anti Β2GP1.
• Sobre el Dominio V  octapéptido CKNKEKKC  inhiben la unión de los ac a la cardiolipina.
Similar al péptido
Recomendaciones TIFI
Task del CMV:
Force 2014:
• Inhibidor de la trombosis en ratones, reduciendo también el tamaño del trombo.
En •laInhibe
actualidad
la unión de ninguno de estos
la Β2GP1 a la célula endotelial.péptidos está listo para
su uso en humanos por la falta de estudios, pero es una de
Estudios en humanos: no
las potenciales terapias futuras.

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

 TRATAMIENTO
VITAMINA D

Importancia:
• El déficit y la insuficiencia son relativamente frecuentes en las enf. autominues
• En el SAF: 10-50%  deficiencia (<15 ng/mL), 70%  insuficiencia (15-30 ng/mL).
• Niveles bajos de vitamina D  se correlacionan con trombosis arterial y venosa y con
SAF obstétrico.

Funciones de la Vitamina D sobre las enf. autoinmunes: inhibir la expresión del Factor
Tisular mediada por la Β2GP1.

Recomendaciones Task Force 2014:

Todos los pacientes con ac aPL positivos, con déficit o insuficiencia

de Vitamina D deben ser tratados con suplementos
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
 TRATAMIENTO
OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696

TRATAMIENTO
SAF CATASTRÓFICO
 TRATAMIENTO
SAF CATASTRÓFICO
Va dirigido a:
ACO
Tratamiento y prevención de trombosis
Anticoagulación
• +
Inicialmente HEPARINA (inhibe la trombina, favorece la fibrinólisis, inhibe la activación del

•
GC
complemento y la unión de ac a su diana en la superficie celular) En la UCI: vía I.V.
Cuando el paciente esté estable  AVK (Warfarina)

+
Supresión de la cascada de citoquinas
Inmunosupresores  GLUCOCORTICOIDES (inh factor nuclear NF-kB, mediador del SIRS) y
Recambio plasmático
CICLOFOSFAMIDA (inh síntesis de DNA en las céls del SI)

y/o
Inmunoglobulinas i.v.  bloquea ac patológicos, aumenta su excreción, inh CD8, inh Compl…
Recambio plasmático

IgIV
Inhibidores de células B  RITUXIMAB  en casos refractarios o en recaídas

R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707

TAKE-HOME MESSAGES

• El SAF se caracteriza por trombosis venosa o arterial y/o morbilidad en

el embarazo en pacientes con ac aPL persistentemente positivos.
• EL SAF Catastrófico se caracteriza por la asociación de Enfermedad
trombótica generalizada + FMO.
• Para el diagnóstico: Criterios de Sydney 2006.
• El eje del tratamiento del SAF es la anticoagulación.
• El tratamiento del SAF Catastrófico deberá ser anticoagulación +
glucocorticoides + recambio plasmático o inmunoglobulinas i.v. o
ambos, planteándose el Rituximab en casos refractarios o en recaídas