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Evaluación de la reserva ovárica

Dra. Marta Cortelezzi


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Envejecimiento ovárico

mero
de Calidad
ovocitos ovocitaria

Disminución de la
fertilidad
á  
    
|
 
  

    
Factores Eventos Estilo de
genéticos intrauterinos vida

Disminución
acelerada de la MENOPAUSIA
reserva ovárica

32  
13 años
10 % de las mujeres experimentan Envejecimiento Precoz
del ovario
Eur J Obstet necol Reprod Biol. 2004 îpr 15;113(2):126-33.
EDAD

À Menor número de ovocitos


À Menor respuesta a estimulación ovárica
À Disminución de la fertilidad
À Mayor riesgo de aneuploidias
À Menor tasa de implantación
À Menor tasa de embarazos
À Mayor tasa de Abortos
îunque la reserva ovárica declina con la edad es
una función biológica  no solo cronológica

EDAD CALIDAD
OVOCITARIA
Biomarcadores de reserva
ovárica

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Determinaciones basales
FîSE FOLCULîR TEMPRîî-
TEMPRîî- Día 3

MSH
MEstradiol
MSH/LH FSH/LH:< 0,75

MInhibina B

Reprod Biomed Online. 200  eb;8(2):191- .


Reserva ovárica
según SH
Tasa de
Embarazo %
25
acidos vivos

15

10

< 15 15 ± 24,9 >25


*
  "( +,- ×  "

 

SH Cantidad de
ovocitos

Valor predictivo
de reserva ovárica

ertil Steril. 2003 Nov;80( ):11 -1.


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Marcador directo de reserva ová
ovárica

Es considerado un marcador temprano de la disminució


disminución
del pool folicular Welt et al.,
al., 1999
BUEN PRONOSTICO (Respuesta en IV)

Inhibina : Mayor de   pg/ml


SH: Menor de 10 IU/L
Seifer et al.
al. 1997, 1999
Resultados discordantes
Hall et al.,
al., 1999 > nivel de inhibina en las que
embarazaron pero no era significativa
Corson et al.,1999 < o >   pg/ml igual taza de
embarazo
Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel
measure of ovarian reserve.
- '0,123 +4 "
îMH es producido por la cél. de la granulosa de folículos
preantrales  antrales. Los niveles séricos de îMH
correlacionan significativamente con el mero de folículos
antrales (r = 0.77; P < 0.01)  el nmero de ovocitos
captados (r = 0.57, P < 0.01). Juega un importante rol en la
regulación del crecimiento del folículo ovárico. îMH podría
ser usado como un marcador de envejecimiento ovárico.
j '  . * /*
ruijters MJ, Visser Jî, et al
îMH sérico es un buen candidato como marcador de reserva
ovárica. Presenta una expresión estable durante el ciclo
menstrual.
Mol Cell Endocrinol. 2003 Dec 15;211(1-2):85-90.
Test de Clomifeno
îdministración de 100 mg/día de Citrato de
Clomifeno desde el 5º al 9 º día del ciclo.
Medición de FSH en día 3  10
mU / ml
r
P<
P< 0.0001
 0.02


P<
0.02


LH basal
Reserva adecuada Reserva disminuida Respuesta LH
FSH basal
Respuesta FSH
avot et al Lancet, 1987
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Cada célula tiene un


RELOJ BOLO CO.

Los cambios ocurren en


la membrana, organelas 
material genético.

Dr. Haflick and Dr. Moorehead  1962


V  
 


Los radicales libres atacan las membranas celulares.
×   
        
Presencia de cuerpos de inclusión
 
 
   
  pigmentados, que
 


representan productos de desecho
  
  
  intracelular
 
 
8ipofuscinas.
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nterfiere con la habilidad de las células para
  
          comuni
carse, reparar  reproducirse.
Provocan disturbios en la síntesis de Dî, Rî  de
      
proteínas,   ! 

disminue los niveles energéticos 
   

     
destrue    
complejos enzimáticos necesarios en
procesos químicos vitales.
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Dr. îugust Weismann,
1882
V
      


MMitocondria es responsable de la
fuente de energía îTP.

MPor otro lado la mitocondria es target


de la injuria provocada por los
radicales libres

Mutaciones en el genoma de las mitocondrias lleva a una


disminución en el numero de mitocondrias  a una depresión
en la síntesis de îTP.
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Johan Bjorksten,1942.
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À  
  1   

Una vida mas activa  un dieta acorde parece


À   o      
inhibir al menos retrasar ×2
el proceso de
cross-linking.
El entrecruzamiento ocurre cuando las células del S
son incapaces de limpiar el exceso de glucosa en la
sangre. Estas moleculas reaccionan con las
proteínas causando entrecruzamientos  la
formación de radicales libres. Esto ocurre
principalmente en los tendones, huesos  tejido
muscular.
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Teoría neuroendocrina

Esta teoría está basada en la importancia del sistema


neuroendocrino  el complejo sistema bioquímico de
liberación  control de hormonas.
Dr. Vladimir Dilman.
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Cambios en la funcin endcrina tanto" @  de
a nivel .B
los tejidos
'"  como alteraciones en los mecanismos de control
perifricos
de secrecin hormonal.
8   %"  =! " @   "  Lunenfeld
Dr. Bruno
C . 

El SC  SE juegan un rol principal en la cascada de


eventos en la senescencia
îging Male. 2002 Sep;5(3):147-69.
Dr. F. Strollo
SEROTOî
DOPîMî
ORîDREîLî

Disminución del pico de melatonina


 aumento del nadir del Cortisol
a   

Pineal  eje adrenal sufren cambios significativos con la edad


 juegan un rol importante en los sistemas adaptativos del
organismo
Ferrari et al
á" 

Deterioro selectivo del pico nocturno de melatonina,


con ritmo circadiano aplanado.îlteración del sueño
La amplitud de los pulsos de melatonina están
claramente afectados. Se adelanta el pico nocturno

Podría contribuir al aumento


de la secreción de cortisol

 

Π 
    
 
îdrenal

î medida que avanza la edad el Eje adrenal es menos


resilente en respuesta al stress  menos sensible al feed
back negativo que ejercen los glucocorticoides
Cambios en la esteroidogénesis adrenocortical:
îumento de cortisol  Disminución de androgenos

Reducción de receptores a glucocorticoides  alteración


en los mecanismos que regulan el eje Hipotalamo -
Hipofisis-adrenal (HPî)
Mann et al
ë 

 a

À o se observan modificaciones en su nivel plasmático en


la adultez, el que se mantiene estable hasta los 55-60 años.

ÀDisminución del clearance metabólico  prolongación de la


vida media por disminución de la actividad hepática.

ÀRitmo circadiano conservado pero con pulsos de menor


amplitud.

ÀValores mas altos en horas de la tarde ( nadir). En horas de


la noche, se observa un adelanto de fase ( valores mas altos)

Àîlteración en los mecanismos de feedback negativos.


îDREOPîUSî
Caída de los niveles de DHEî  S- DHEî
Disminución de la capacidad de síntesis
de la corteza adrenal Zona Reticularis 5

17- 20 demolasa

Sulfotransferasa
Los niveles de DHEî  DHEî-S son generalmente mas altos
en hombres que en las mujeres en la juventud. Pico máximo
en la década de los ¶20. En el envejecimiento se equiparan,
disminuen 2% por año.

Tanto los valores en el pico nocturno como en el nadir son


significativamente mas bajos. Se pierde el ritmo con pulsos
de menor amplitud.


 

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Cortisol/ DHEî aumenta con la edad

îlteración del SSTEMî MUE Deterioro neurocognitivo


TH1/ TH2 Depresión
îutoinmunidad

îumenta el catabolismo

îteroesclerosis e nsulino resistencia


×
  
Los niveles plasmáticos de H H disminuen
progresivamente a partir de la 4ta década,.

Disminución de los valores de la H H


Disminución lo pulsos de H H con menor amplitud
(frecuencia conservada)
Disminución de la respuesta a HRH
Disminución de la respuesta a la hipoglucemia

Sugiere que el envejecimiento se asocia con:


Disminución en la cantidad de HRH liberada.
Disminución del nº de Receptores hipofisarios al HRH
îumento del tono de la somatostatina
La H se produce en maor cantidad durante el período de
sueño  se secreta en forma de pulsos de amplitud 
frecuencia regulares.

El ritmo circadiano de H H muestra la ausencia del pico


nocturno fisiológico (inducida por sueño), con picos diurnos
alterados en el envejecimiento.
Las alteraciones del sueño,
caracterizadas por la
desaparición de las fases 2  3
no REM del sueño.
Se ha observado en ancianos
que los picos máximos de H H
se expresan en las hs previas al
sueño  an con luz natural.
IGURE 1. Circadian profile of serum cortisol (before and after DXM), GH, and plasma
melatonin in healthy young (open triangles) and elderly (closed circles) subjects, and
in patients with DAT (open circles).
înnals of the ew York îcadem of Sciences 917:582-596 (2000)
9,' ,.|×
ÀReducción del tamaño de la glándula
ÀDisminue el tamaño de los folículos con zonas con atrofia
celular.
ÀDisminución de la captación de odo por la tiroides.
ÀDisminución del clearance del iodo proteico.

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ÀEl nivel plasmático de la tiroxina (T4) no se modifica o
disminue levemente.
ÀLa vida media de la hormona aumenta de 7 a 9 días
À Disminución de la conversión periférica de T4 a T3 con
caída de los niveles de la T3
ÀLa TSH no se modifica así como tampoco su respuesta al
TRH. Se adelanta el pico de TSH
PRL

îumento de la actividad del PF


(prolactin inhibidor factor)
 por ende caída del nivel plasmático de
la prolactina

Se observan valores disminuidos por la


noche
euroendocrine rhthms and sleep in aging men
î. van Coevorden, J. Mockel, E. Laurent, M. Kerkhofs Bélgica

8 H 67-84 años vs 8 H 20-27 años


Cortisol normal, pero con amplitud reducida de los pulsos.

TSH  H H diminuen marcadamente.

PRL  Melatonina disminuen durante la noche solamente.

El aumento circadiano de cortisol, TSH  melatonina ocurren


1-1.5 h mas temprano.

Se observa disminución en la amplitud de los pulsos  no de


la frecuencia de lo mismos.

î  
    260: E651-E661, 1991
×  


 


    

Laboratorio en el
diagnóstico de las
alteraciones tiroideas
 prolactínicas

Dra. Marta Cortelezzi


DSFUCO TRODEî E îLTERîCOES ECO-
REPRODUCTVîS

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HPOTRODSMO
Frecuencia de pulsos de nRH
împlitud pulsos de nRH

îlteración de la esteroideogénesis ovárica


îlteración del metabolismo de îndrógenos  estrógenos

×     


Secresión de P=O

Folículo retrasado en su crecimiento


HPOTRODSMO SHB

HPERTRODSMO SHB
j,; 9,' ,.,×á
El dosaje de T3 no aporta demasiado al
diagnóstico.

La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene


gran valor predictivo de una disfunción
autoinmune tiroidea, an con TSH basal normal.

La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH


basal normal con prueba de TRH/TSH patológica
orienta a la posibilidad de una disfunción tiroidea
Subclínica. (30% de los pacientes)

Sospechar en pacientes con hiperPRL,


dislipemias, retraso puberal, trastornos del ciclo,
infertilidad, esterilidad, depresión.
TSH  înti TPO
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La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH
basal normal con prueba de TRH/TSH patológica
orienta a la posibilidad de una disfunción tiroidea
Subclínica. ( 30% de los pacientes)

La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene gran


valor predictivo de una disfunción autoinmune
tiroidea, an con TSH basal normal.
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ESTUDO DE Lî FUCO TRODEî
îLTERîCO DEL CCLO

LEVE SEVERî FERTLDîD

Dosaje de TSH îTPO


T4
îTPO +
îTPO + TSH >2,5
TSH > 4,5
Prueba de TRH/ TSH
ORMîL
ORMîL
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îORMîL
TRîTîMETO
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COTROL
PROLîCTî
FîRMîCOS QUE îFECTî î Lî
PROLîCTî
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PROLîCTî
RECOMEDîCOES
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HPERPROLîCTEMî
FSOPîTOLO î

Extrahipotalámica
SC nhibición del
îltera Feed back +
Pulsatilidad
nRH HPOTîLîMO
nRH

nterfiere con
la acción de HPOFSS
LH  FSH
FSH LH
Disminue la
producción
OVîRO
de P=O
HPERPROLîCTEMî
îlteraciones del eje adrenal

Estimula el eje adrenal con posible aumento de


DHEî-S por aumento en la sulfoquinasa.

Disminución de SHB

nhibición de la 5 alfa reductasa


Variantes moleculares de PRL

Diversidad de acciones biológicas

Sinha Y, Endocr Rev 16:354-369, 1995


PROLîCTî
Formas moleculares

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VîRîTES MOLECULîRES DE PRL
Características
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ORMAS MOLECULARES DE PRL
en suero

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VîRîTES MOLECULîRES DE PRL

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 "
MACROPROLACTINA
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Está presente en ambos sexos  en niños


También durante el embarazo
Baja afinidad por el Receptor de PRL
Baja îctividad Biológica.
Maor vida media
Debido a su alto PM no es capaz de atravesar la
pared de los capilares sanguíneos.
Larrea F  col JCEM,1989
18 ± 42 % de las
HPERPROLîCTEMîS
son MîCROPROLîCTîS
Fahie-Wilson M, Soule S !""6  *$/5#585#3
Olukoga î, Kane J !""" | #!/!!"8!5%
Leslie H, Courtne C, Bell P, 511!9 | '
3%/56$*856$%
PRECPTîCO CO PE
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PE permite separar la forma libre del


inmunocomplejo
PRECPTîCO CO PE
RECUPERîCO
VERî  Col
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á " Eá15' ;'8áE

 /E5' á19 <'1+,1: /E

î > recuperación > PRL nativa

< MîCROPRL
Zona ris

Vieira  col encuentran que el 42% de estos pacientes


presentan macroprolactina por cromatografía.

- Por la presencia de dímeros de PRL ( big PRL) en


maor proporción.

2Por la presencia de 2 poblaciones en concentraciones


equivalentes.

- nterferencias metodológicas

Clin Chem 44:8,1998


PRECPTîCO CO PE
Es una técnica inespecífica para separar
inmunocomplejos, de fácil realización, poco
costo rápida  eficaz.
Correlaciona con la cromatografía en sephadex
100.
Es considerada un método de Screening.
Existen interferencias del PE en algunas
técnicas de inmunoensao.
Es importante remarcar que la reactividad de la
macroPRL varía con las diferentes marcas
comerciales disponibles ho en día.
The mpact on Clinical Practice of
Routine Screening for Macroprolactin.
îconsejan utilizar un valor absoluto post
PE
Recomiendan el uso del test de
Los pacientes con macroPRL no pueden
screening de rutina en todas las
diferenciarse de los hiperprolactinémicos
pacientes con hiperprolactinemia
por sus manifestaciones clínicas
solamente.
Reduce el uso de imágenes  prescripción
farmacológica innecesarias.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 îpr 5
×  


 


    

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. á  5"((
La aceleración del generador de pulsos de nRH
representa un defecto intrínseco  evidencia su
instalación pre-puberal.

Bebes de bajo îDREîRCî


Peso al nacer EXî ERîDî PCO
5. % "×! 
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;5
îumento en la frecuencia  amplitud de
los pulsos de LH.

Bioactividad de LH 3 veces superior en


PCO.

LH Bioactiva/inmunoreactiva aumentada.

LH a expensas de soformas mas


básicas
DHEî-S î4 îndrostenodiona E1

PROîDRO EOS T=O E2

îromatasa

Camino
metabólico
1%

T=O aumentada es el mejor marcador hormonal(70%)

î4 îndrostenodiona aumentada. (53%)

T=O  î4 îndrostenodiona

80 % de VîLOR Dî OSTCO


MîRCîDOR DE OR E
îDREîL
T=O libre + T=O unida a la îlbmina:

T=O BODSPOBLE
á &" "1%

TESTOSTEROî

Hígado
Piel T=O
5| REDUCTîSî

DHT=O

3| Diol glucurónido
En aunas
Glucemia/ Insulina basal :

Menor de  , Resistencia
Insulínica
Menor de 7.0 índice til en las adolescentes

Debe ser completado con TTO  perfil lipídico


para evaluar riesgo. Evaluar periódicamente

€Sensibilidad 95%
€Especificidad 85%
45"| "á &
1

 / 

j á1

Glucosa/18 x Insulina
22,

Mayor de 2 - 2, RI

Correlaciona con el Clamp euglucémico


Test de tolerancia oral a la glucosa

Se realiza la prueba en aunas a las 8 hs.


Se realizan extracciones de sangre en el
BîSîL, 30¶, 60¶ 120¶  180¶ post ingesta de 75 g
de lucosa diluida en 250 cc de líquido a tomar
en 10´- 20¶, sin dieta previa.
Con dosajes de lucemia e nsulina en
todos los tiempos

Segn OMS:

lucemia: < 140 mg/dl a las 2 hs


nsulina : < 100 uU/ml a las 2 hs
×j2<    
," 
Se sugiere su utilidad en pacientes no obesas
con PCO.
Valor de corte: 35 nmol/L

Ventaja:

Baja variación biológica intraindividual


Un valor bajo de SHB está asociado con
maor riesgo de ECV  sería un marcador de
riesgo independiente para desarrollar Diabetes
tipo 2

Se lo propone como Marcador integral de R


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