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Publicación Science 2011 

Elena Crespo
Inés Lozano
Eloísa Salvo
 Candida albicans  hongo comensal que
convive en la piel, mucosas: tracto digestivo,
genitourinario y respiratorio, realizando diversas
funciones y que está controlado por otros
microorganismos

 Cuando hay un desequilibrio


 Candidiasis

 Cuando existe una inmunodeficiencia determinada


 candidiasis mucocutánea crónica
 La CMC se presenta en algunas IDPs como fenotipo
importante de infección

 ¿Qué mecanismos están relacionados con la inmunidad


frente a C.albicans ?

 ¿ Por qué se presenta en determinadas IDPs y qué es lo


que falla en todas ellas?
Se presenta CMC junto con otras infecciones en pacientes con inmunodeficiencia
innata y adquirida de células T ( SCID y HIV)

Las células T tienen un papel importante en la


inmunidad frente a C.albicans
 CMC está presente como única infección o, a veces,
acompañada de Staphylococcus aureus, en:

Síndrome AD-HIES: mutaciones en STAT3


 falta de células T productoras de IL-17

Deficiencia AR CARD9 : deficiencia de CARD9


 disminución de células T productoras de IL-17

Síndrome APECED/APS-I: mutaciones en AIRE


 autoanticuerpos anti-IL17
Th17 cytokines and mucosal immunity
Patricia J. Immunological Reviews 2008

Inborn errors of mucocutaneous immunity to Candida albicans in humans: a role for IL-17cytokines?
A.Puel. Current Opinion in Inmunology 2010
 CMCD : ¿Qué es lo que falla?

 En la enfermedad CMC aislada, sin la presencia de otras


infecciones ni autoinmunidad ni otras IDPs, aun no se
había encontrado la causa

 Por ello deciden hacer este estudio, donde creen que la


CMCD puede ser causada por errores innatos de la
inmunidad IL-17
 Clínica e historial familiar
 Candidato presenta:

- Candidiasis neonatal
- Dermatitis por Staphylococccus aureus
 Estudio genético de los genes candidatos

IL-22, IL-22RA1, IL-10RB, IL-17A, IL-17F,


IL-17RA y IL-17RC

Alteración IL-17RA

Structure and signalling in the IL‑17


receptor family. Nature Reviews 2009
 ¿Esta mutación es rara, común pero no identificada…?

52 etnias 70 controles
100 controles
descendientes de
1052 controles franceses
bereberes

Variante rara
 Análisis fenotípico

 Fibroblastos y PBMCs no IL-17RA

Structure and signalling in the IL‑17


receptor family. Nature Reviews 2009
 Análisis funcional
- Células paciente Análisis del
inmortalizadas SV40 sobrenadante
Estimulación con IL17A, IL17F, IL17AF
IL 6, GRO α
- Células NEMO
- Células paciente
Análisis del
pORF9 vacío
sobrenadante
IL17A, IL17F, IL17AF
- Células paciente IL 6, GRO α
pORF9-WT
 Familia con múltiples casos  Herencia AD con CMCD

 Estudio genético de los genes candidatos


IL22, IL22RA, IL10RB, IL17RA, IL17RC, IL17A y IL-17F

Mutación en uno de los alelos de IL-17F


 Secuencia DNA de IL17F en paciente:
- Mutación: residuo 65 Ser  Leu
- Mutación: residuo 161 HisArg

 Secuenciación IL-17F en 1074 controles:


- Descarta polimorfismo irrelevante

- Residuo Ser65 en la cavidad de la proteína


- Involucrada en la unión de la citocina a su receptor
 Todos los miembros con CMCD  heterozigotos para alelo S65L

 2 miembros aparentemente sanos  heterozigotos para alelo


S65L (III.3 y II.8)

 Heterozigosis S65L  Penetrancia incompleta


 ¿Efectos deletéreos de la mutación?  No

Estudio con proteína mutante IL-17F en células HEK:

- Proteína monomérica IL-17F  correcta


- Formación homodímeros IL-17F (mut-mut y WT–mut) correcta
- Formación heterodímeros IL-17F con IL-17A  correcta

 Sin embargo…:
 no hay unión a IL-17RA en fibroblastos y queratinocitos
 Estimulación fibloblastos y queratinocitos:
 Con homodímeros IL-17F S65L:
 Inducción menor de IL-6 y GRO-α  alelo hipomórfico
 Con heterodímero IL-17F S65L/ IL-17A o con IL-17FWT:
 Inducción menor de IL-6 y GRO-α  alelo dominante negativo

El alelo mutado IL17F S65L estaría produciendo una pérdida


de la función del gen con efecto dominante negativo
 En las IDPs como AD-HIES, deficiencia CARD-9 y APECED,
donde hay fenotipo de infección por CMC, existen defectos
en la inmunidad IL-17

 En la CMCD no existen otras infecciones ni signos de AI


 El análisis de genes asociados con inmunidad IL-17 ha
revelado la existencia de dos tipos de deficiencias en CMCD:
 Deficiencia AR de IL-17RA: se ve suprimida la respuesta a
sus ligandos IL-17A e IL-17F y el heterodímero
 Deficiencia AD de IL-17F: mutación dominante negativa
que dificulta la señalización de IL-17F o el heterodímero IL-
17F/IL-17 A a través de IL-17RA
 La deficiencia de IL-17RA y IL-17F que causa enfermedad
mucocutánea por C. albicans y S. aureus, se corresponde con
el modelo en ratón

 Estos resultados proveen evidencia clínica definitiva del


papel de las citocinas Th17 y sus receptores en la inmunidad
de la mucosa contra C.albicans y S.aureus
¡¡¡ FIN !!!

¿ALGUNA PREGUNTA?

MUCHAS GRACIAS POR


VUESTRA ATENCIÓN… !!!