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EMBARAZO Y ENFERMEDADES

REUMATICAS AUTOINMUNES

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO


SINDROME DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIPIDO
DR. PEDRO C. RIVADENEIRA CARDENAS
FISIOLOGÍA DEL EMBARAZO
 El volumen intravascular incrementa de 30
a 50%
 El embarazo genera un estado pro-
trombótico.
 Anemia por hemodilución en el tercer
trimestre del embarazo
 Trombocitopenia hasta en un 8%
 El eritema facial y palmar pueden simular
eritema malar
 Sensibilidad articular pueden confundirse
con artritis por LES.
Salmon et al J Clin Invest 2004;114:15-17
Wong et al Postgraduate Med J. 2001;77:157-65
INMUNOLOGÍA DEL EMBARAZO NORMAL
 Unidad uteroplacenta: Citocinas TH1 IFN- alfa, TNF
alfa, IL-2.

 Unidad fetoplacenta :citocinas TH2: IL-4, IL-6, IL- 10.


Inhibición de TH1.

 TH2 TH1
 Puerperio TH1  TH2 

Endocrinol Dis Clin North Am1995;24:187-205.


Embarazo Postparto

Corticoesteroide  
Prolactina  
Estrógenos  

Progesterona  
FNT alfa  
IL-12  
Interferón   
IL-4  

IL-10  
A noninflammatory pathway for pregnancy
loss: innate immune activation?
TNF-alpha is a critical effector and a target for

therapy in antiphospholipid antibody-induced

pregnancy loss

Berman J, Girardi G, Salmon JE.


J Immunol. 2005 Jan 1;174(1):485-90.
LA MADRE CON LES
Fertilidad y LES

 La fertilidad en pacientes con LES es


normal.
 2.0 a 2.4 embarazos por paciente,
remisión y actividad.
 Tiempo para la concepción : 6 meses de
inactividad.
Fraga A, et al, 1974
Lockshin et al 1989;32:665-70
Singh et al. Kidney Intern
2000;58:2240-54
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A
LA BAJA FERTILIDAD
 Las irregularidades menstruales con ciclos
anovulatorios :
 Periodos de actividad de la enfermedad
 Tratamiento con esteroides a dosis altas

 Insuficiencia renal crónica.

 La falla ovárica : es una causa infertilidad

 Amenorrea permanente posterior al uso de


ciclofosfamida (CFM), es 11-59%.
 Edad de la paciente, dosis acumulada

• Lockshin et al 1989;32:665-70
• Singh et al. Kidney Intern 2000;58:2240-
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FACTORES BIOLÓGICOS EN LES Y
EMBARAZO

 Prolactin and gonadal hormones during pregnancy in


systemic lupus erythematosus.

 Steroid Hormones and disease activity during pregnancy


in systemic lupus erythematosus.

Jara, et al. J Rheumatol 1991;18:341-9


Doria A, et al. Arthritis Care and Res 2002;47:201-9
Steroid hormones and disease activity during
pregnancy in systemic lupus erythematosus.

1. En pacientes con LES, los niveles de estradiol,


progesterona y DHEAS estuvieron significativamente
reducidos comparado con controles.

2. Estos cambios probablemente se deben a insuficiencia


placentaria.

3. La consecuencia de estas alteraciones puede ser una


disminución de la repuesta inmune humoral, relacionada a
un cambio en el balance estrogeno/ androgeno, que puede
explicar la remisión de la actividad del LES observada en el
tercer trimestre del embarazo.
PRONÓSTICO MATERNO

 Controversia :
 En LES existe un mayor riesgo de recaída durante el
embarazo.
 Estudios retrospectivos vs Estudios prospectivos :

 Lockshin et al, Mintz et al, y Urowitz et al : no


encontraron incremento en la incidencia de
recaída cuando se compararon con controles.

 Wong et al, Petri et al y Ruiz Irastroza et al :


mayor incidencia de recaídas en pacientes con
LES.
Hallazgos discordantes :
 Diferencias en poblaciones estudiadas
 Variación : definición de recaída
 Frecuencia de recaída : 20 al 60% (52% en
HECMLR)
 Rango entre 0.06 a 0.136 recaídas paciente año .
SEVERIDAD DE LA RECAÍDA

Recaida Nùmero Prednisona


Tiempo (%)

1-0 leve 8 (30) 4.4  9mg

1.5-2 Moderada 16 (59) 13..3  11.9mg

3.0 Severa 3 (11) 43.0  25.2


mg

Petri et al RDCA 1997


LES Y EMBARAZO: COMPLICACIONES GRAVES

1. Trombocitopenia severa, abortos a repetición:


3 pérdidas fetales
2. LES severo tratado con plasmaferesis. 2 pérdidas fetales.
3. Anemia hemolítica severa: 3 casos sin pérdida fetal
4. TB: 2 casos de muerte materna y fetal
5. Hipertensión arterial
6. Toxoplasmosis: 2 pérdidas fetales
7. Vasculitis-meningoencefalitis: 1 Muerte materna
8. Vasculitis, hemorragia y pneumonitis pulmonar: 1 muerte
materna y 1 pérdida fetal.
9. Hipertensión arterial pulmonar: 1 muerte materna
10. Mielitis transversa: 1 muerte materna
11. Hipertrigliceridemia, pancreatitis: 2 pérdidas fetales
12. Síndrome de HELLP: 1 muerte materna
PRONÓSTICO FETAL Y MATERNO EN
PACIENTES CON NEFROPATÍA LÚPICA

 Pacientes : 26 embarazos en 16 pacientes

 Nefritis lúpica inactiva , Función renal normal


 Preeclampsia 30% (7), (2) Acls. Prematuros 30% (7)
 23 recién nacidos
 Complicaciones 30% : HAS
 Retardo en el crecimiento : 16% (4)

 Antecedentes de HAS se asoció a retraso en el

crecimiento p=0.07
 Recaida renal : 6 meses Postparto 9%. Embarazo 9%

Conclusiones :
 Pacientes con NL inactiva y función renal normal tienen
buen pronóstico.
 Complicaciones frecuentes: preeclampsia, prematurez,
retardo en el crecimiento.
Julkunen et al Act obstet Gynecol Scand 1993:72:258-63
NEFROPATÍA LÚPICA Y EMBARAZO

 Pacientes : 68 embarazos en 53 pacientes


 Controles: 68 pacientes con LES sin embarazo

 Mediciones: Actividad y deterioro renal en 2 años


 Nefropatía lúpica activa: 44.6% pacientes vs 41.9%
controles.
 Creatinina sérica sin deterioro: 82.7% vs 72%

Conclusiones :
Pacientes con LES y embarazo presentan alteraciones
similares en la actividad y en el deterioro de la
función renal que las pacientes sin embarazo.

Tandon A, et al. Arthritis Rheum 2004


CLINICA DE EMBARAZO Y LES
HECMN LA RAZA

21 pregnant patients with lupus nephritis

Active at onset (n=6) Remission at onset (n=15)

Active Relapse n=3 Remission n=12

Fetal loss n=3, Fetal loss n=0,


Pre-eclampsia n=3 Pre-eclampsia n=0

Ramos A & Jara LJ, Arthritis Rheum 2000(ACR)


LES-EMBARAZO-PRE-ECLAMPSIA
PRONÓSTICO OBSTÉTRICO Y FETAL

 Las pacientes con LES tienen un mayor riesgo de presentar


complicaciones durante el embarazo.
 Preeclampsia 5 a 38%
 Factores de riesgo:
 Recaida : renal

 Hemorragia pulmonar, pericarditis, endocarditis,


deterioro de la funcion renal y la presencia simultànea
de preeclampsia.
 Identificaciòn de factores de pronóstico favorable para el
embarazo :
 Inactividad de la enfermedad de cuando menos 6 meses antes
de la concepción
 Ausencia de hipertensión

 Ausencia de nefropatìa

 Ausencia de aCLs

 Embarazos previos normoevolutivos

Singh et a Kidney Intern 2000;58:2240-54


FACTORES DE RIESGO

 Factores de riesgo fetales :


 Pérdida fetal previa (2° y 3° T)

 Prematuros

 Retardo en el crecimiento

 Tiempo de evolución de LES

 Tratamiento inmunosupresor durante el

embarazo
 aCLs y Síndrome de anticuerpos

antifosfolípido
 GMN activa en el embarazo (p=0.012)

 HAS (RCIU)
TERAPIA ANTIRREUMÁTICA
DURANTE EL EMBARAZO

 Considerar el efecto de fármacos sobre


la ovulación, embarazo (primer
trimestre) y lactancia.
TERATOGENICIDAD
 Categoría A: Sin riesgo teratogénico (RT) en estudios
controlados en mujeres.
 Categoría B: Sin RT en estudios no controlados y en
modelos animales o RT en animales, no confirmado en
humanos.
 Categoría C: RT en animales y en estudios no
controlados en mujeres o sin estudios en animales ni
mujeres (valorar riesgo/beneficio).
 Categoría D: RT en humanos pero beneficio en
situaciones de riego vital
 Categoría X: RT en humanos y animales. RT>beneficio
 Inscripción M: RT asignado por laboratorio
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
AINES (B y D)

 Atraviesan la barrrera fetoplacentaria.


 Diclofenaco, sulindaco, naproxen, salicilatos e
indometacina.
 En el primer trimestre puede alterar la concepción.
 Provocan trabajo de parto prolongado.
 Incremento en el cierre prematuro del conducto
arterioso: 7 a 50 %
Daño a la función renal fetal.
 No incrementa el riesgo de malformaciones congénitas.

Epidemiologic Rev 1990;12:108.


AINES
RECOMENDACIONES

 Suspender AINEs antes de ovulación.


 Primer trimestre contraindicado.
 Dosis intermitente.
 En el segundo y tercer trimestre se puede utilizar.
 Suspender AINEs 6 a 8 semanas antes del término del
embarazo.
 No hay suficiente información para indicar AINES

clásicos o inhibidores de Cox-2 en el trabajo de parto


pretermino.
Rheumatology 1996;23:1045-9.
Cochrane Database Syst Rev. 2005
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
CORTICOSTEROIDES (B)

 Prednisona, prednisolona y Metilprednisolona son


metabolizadas por la placenta (11-Hidroxigenasa)

 El feto está expuesto solo al 10% de la dosis materna.

 En modelos de animales pueden causar paladar hendido.

 Bajo peso al nacer en humanos.


Las complicaciones maternas son las mismas que las
presentadas en las mujeres no embarazadas.

La incidencia de supresión suprarrenal e infecciones en


el feto es muy baja.

Arch Intern Med 2000;160:610-9


RECOMENDACIONES

 Uso rutinario de Calcio y vitamina D

 Usar dosis bajas.

 Retrasar 4 horas la lactancia, después de la


administración del medicamento.

Arch Intern Med 2000;160:610-9


Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
Antimaláricos (C)

Propiedades de los antimaláricos:

 Moduladores inmunológicos.

 Agentes antiinflamatorios.

 Anti agregantes plaquetarios.

 Agentes que disminuyen el colesterol.


Semin Arthritis Rheum 1993;23:82-91
ANTIMALÁRICOS

Estudio clínico controlado:


 20 pacientes con LES y embarazo.

 Se aleatorizaron para recibir HCQ o placebo.

 SLEPDAI similar al inicio en ambos grupos (0-

3:5,4-11:5 en grupo HQC; 0-3: 8 ,4-11: 2 en el


grupo placebo)
 El grupo con HCQ no tuvo recaídas.

 El grupo HCQ mejoró el puntaje de


SLEPDAI( P=0.038)

Levi, et al, Lupus 2001;10:401-4.


ANTIMALÁRICOS

 Experiencia de médicos seleccionados en el


uso de fármacos antimaláricos.
 98 expertos en Lupus realizaron cuestionario.
 67% maneja 4-5 pacientes embarazadas con
LES al año.
 El 69% usaba antimaláricos.
Conclusión: La mayoría de los expertos de
lupus continuan AM durante el embarazo.

J Rheumatol 2002;29:700-6
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
CITOTÓXICOS

Fármaco Riesgo FDA Malformaciones Retardo en


congénitas crecimiento
intrauterino
Azatioprina D Esporádico Si
Clorambucil D Si -
Micofenolato de C
Mofetilo
Ciclosporina A C Si Si
Metrotexate X Si Si

Ciclofosfamida D Si Si
SULFASALAZINA

 Cruza la barrera placentaria.

 No causa incremento en incidencia de


alteraciones fetales o abortos espontáneos.

 Se puede usar en el embarazo.

Arch Intern Med 2000;160:610-9


LEFLUNOMIDE (X)

 Inhibidor de la síntesis de pirimidina.

 En animales : incrementa el riesgo de muerte fetal o


efectos teratogénicos.

 Se debe suspender 2 años antes de la concepción.

 Colestiramina 8 gr, 3 veces al día por 11 días.

 Arch Inter Med 2000;160:610-9


ETANERCEPT E INFLIXIMAB
(B)
 Es desconocido su efecto en embarazo.

 Se recomienda el uso de anticonceptivo durante su uso.

 En caso de que se use, suspender la lactancia.

 No se ha informado malformaciones en niños


expuestos a ET or IN, pero el número de pacientes es
pequeño

Arch Intern Med 2000;160:610-9


Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
Anticoagulantes en
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

 Aun no existe esquema de tratamiento 100% eficaz.

 Heparina de bajo peso molecular mas aspirina con


Prednisona 40 mg diarios mas aspirina.

 Tasas de supervivencia fetal fue similar en ambos


grupos: 75%.

 Mayor morbilidad materna con el uso de prednisona.

 Am J Obstet Gynecol 1992;166:1318-1323.


SINDROME DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLIPIDOS

 Preconcepción : conocimiento de riesgos.

 Determinación de niveles de anticardiolipinas.

 Inicio de aspirina
®:
ACL sin trombosis, primigestas.

 Lancet 1999 354:810-816


SÍNDROME DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLIPIDOS

 Heparina

 Mujeres con antecedentes de trombosis deben


recibir tromboprofilaxis.

 Riesgo de osteoporosis.

 Heparina de bajo peso molecular : disminuye


riesgo de trombocitopenia y osteoporosis.
SINDROME DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLIPIDOS

 Mujeres con anticuerpos solos, no hay


evidencia de beneficio.

 Mujeres con pérdidas fetales: Heparina más


aspirina ® hasta la semana 34
SÍNDROME DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLIPIDOS

 Prednisona y aspirina ® no es mas efectivo en


prevenir las pérdidas fetales.

 Incremento en el riesgo de prematuridad.

 New Engl J Med 1997;337:148-153.


SÍNDROME DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLIPIDOS

La activaciòn del complemento es necesaria para la


pèrdida fetal y retraso en el crecimiento inducido por
ACL.
Holers VM , et al J Exp Med 2002;195:211-20

Esto obliga a revalorar el papel de la inflamaciòn


placentaria en la pèrdida fetal asociada a SAAF: placenta
con vasculìtis, villitis.
Estudio prospectivo de AAN y ACL en mujeres
embarazadas con LES y SAAF.

 Objetivo: Estudiar las variaciones de los AANs y ACL en el


embarazo del LES y SAAF durante la terapia para prevenir
pérdida fetal y analizar la relación con el resultado del
embarazo.
 Se estudiaron 30 pacientes y 15 controles.
 15 con LES y 15 con SAAF ( 7 primarios y 8 secundarios)
 AAN, anticuerpos inmunoespecìficos, Anti-DNA, ACL IgG e IgM
durante primero, segundo y tercer trimestre.

 Tratamiento: Prednisona 40 mg dìa primer mes, descenso 10


mg cada mes hasta 5 mg, mas AAS, heparina en SAAF.
Salaraz-Pàramo M, Jara LJ, et al. Rheumatol Int 2002 .
Estudio prospectivo de AAN y ACL en mujeres
embarazadas con LES y SAAF.

 AAN presentes durante el embarazo en LES y SAAF secundario.

 En LES pueden aparecer los títulos de ACL.

 Disminución o desaparición de los títulos de ACL , correlacionó con


mejoría en sobrevida fetal en pacientes con SAAF primario y
secundario con pérdida fetal previa. (RR: 0.67)

 Pérdidas fetales 2 pacientes con LES activo (NL y HP) asociado a anti-
dsDNA y ACL.

 No hubo complicaciones graves por el uso de esteroides, heparina o


AAS.
Salaraz-Páramo M, Jara LJ, et al. Rheumatol Int 2002
Efficacy of oral bromocriptine in protecting the
postpartum systemic lupus erythematosus patients
from disease relapse

Yang XY, et al. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2003


CONCLUSIONS

1. This is the first clinical assay of BRC in


SLE and pregnancy
2. BRC could be beneffic to protect patients
of disease activity , PRM and preterm
delivery
3. This findings support hypothesis about
PRL like promotor in clinical activity and
SLE pregnancy outcome
Conclusiones

 El embarazo en pacientes con LES y SAAF sigue


siendo un embarazo de alto riesgo.
 La identificación de los factores de riesgo y la
monitorización de las pacientes garantiza un
embarazo sin complicaciones.
 Durante el embarazo la tendencia es utilizar
pocos fármacos.
 AINEs, analgèsicos, hidroxicloroquina,
sulfasalizina, azatioprina, aspirina, heparina y
prednisona.
 Trabajo en equipo multidisciplinario: Binomio
madre-hijo.