ENFERMEDADES

ASOCIADAS CON LA
METILACIÓN DEL ADN

Roger Orozco Rdz.

Definición
La metilación del ADN es una modificación química
covalente que ocurre en los residuos de citosina de las
islas GC en la región promotora de los genes de
mamiferos, mediante la acción de la enzima metil-
transferasa usando como sustrato s-adenil-metionina. Y
comprende un mecanismo potente en el silenciamiento de
la expresión génica.
Introducción
• La metilación del ADN es una modificación epigenética
crucial del genoma, que está involucrada en la regulación
de muchos procesos celulares.

• Estos incluyen:
• El desarrollo embrionario
• La transcripción
• La estructura de la cromatina
• La inactivación del cromosoma X
• La impronta genómica
• La estabilidad cromosómica.
• De acuerdo con estos papeles importantes, se ha
descubierto que un número creciente de enfermedades
humanas está asociado con la metilación aberrante del
ADN.
Metilación del ADN y Cáncer
• Un vínculo entre la metilación del ADN y el cáncer se
demostró por primera vez en 1983, cuando se demostró
que los genomas de las células cancerosas están
hipometilados en relación con sus contrapartes normales.

• La hipometilación en células tumorales se debe

principalmente a la pérdida de metilación de las regiones
repetitivas del genoma, y la inestabilidad genómica
resultante.
• La reactivación de promotores de transcripción después de la
desmetilación también podría contribuir a la regulación
aberrante de genes en el cáncer mediante una interferencia de
la misma o la generación de transcripciones antisentido.

• También se producen efectos específicos de genes de la

hipometilación. Por ejemplo, la familia del antígeno del
melanoma (MAGE) de los genes del cáncer testicular, que
codifican antígenos tumorales de función desconocida, con
frecuencia se desmetilan y se expresan nuevamente en el
cáncer.

• La desmetilación global al principio de la tumorogénesis

podría predisponer a las células a la inestabilidad genómica y
otros cambios genéticos, mientras que la desmetilación
específica de genes podría ser un evento posterior que permita
que las células tumorales se adapten a su entorno local y
promueva la metástasis.
• Se sabe que los genes implicados en la regulación del
ciclo celular, la invasión de células tumorales, la
reparación del ADN, la remodelación de la cromatina, la
señalización celular, la transcripción y la apoptosis se
hipermetilan y silencian aberrantemente en casi todos los
tipos de tumores
La metilación del ADN y los trastornos de
Impronta genética
• La impronta genética es un mecanismo epigenético que regula
la expresión de un determinado número de genes mediante
regiones diferencialmente metiladas.

• Como el resto del genoma, cada individuo tiene dos copias de

estas regiones (loci), una de origen materno, y la otra de
origen paterno, pero en este caso, únicamente una de las dos
se expresa, mientras que la otra se encuentra silenciada y
asociada a la metilación.

• Cada loci regulado por impronta genética se encuentra

asociado al menos a una región diferencialmente metilada
establecida en los gametos, que se mantiene y resiste a la
reprogramación epigenética producida durante el desarrollo
embrionario.
• Beckwith–Wiedemann syndrome (BWS). BWS is predominantly a maternally
transmitted disorder and involves fetal and postnatal overgrowth and a predispo-
sition to embryonic tumours, such as Wilms’ tumour (see online supplementary
information S3 (table)). The BWS locus, at 11p15.5, spans ~1 Mb and includes
• several imprinted genes (FIG. 2a). This large region consists of two independently
regulated imprinted domains39,40,48. The more telomeric domain contains IGF2
and H19, followed by an intervening region with several genes that do not seem
to be imprinted. The second, more centromeric, domain contains the maternally
expressed gene KCNQ1 (potassium volt- age-gated channel, KQT-like subfamily,
member 1; also known as KvLQT1), the paternally expressed KCNQ1 antisense
transcript KCNQ1OT1 (KCNQ1 overlap- ping transcript 1; also known as LIT1),
and several other maternally expressed genes, including CDKN1C. ICR1, which
is located upstream of H19, controls differential expression of the IGF2/H19
domain, and there are also several DMRs upstream of IGF2; ICR2 lies at the 5′-
end of KCNQ1OT1 REFS 43,48,49 . In normal cells, the paternal and maternal
alleles of ICR1 and ICR2, respectively, are methylated, and both contain binding
sites for CTCF31,50.
• Several perturbations of this complex genomic region are associated with BWS.
These include paternal UNIPARENTAL DISOMY (UPD) (resulting in increased
IGF2 and reduced CDKN1C expression), LOI of KCNQ1OT1 in ~50% of cases
that do not involve UPD, and LOI at
• GF2 en ~ 20% de estos casos (ambos dan como resultado la
expresión bialélica de los respectivos genes). Las mutaciones y
translocaciones que involucran al alelo materno representan el resto
de los casos. LOI en ICR2 implica la pérdida de la metilación del ADN
específico de alelos maternos, mientras que en ICR1 el defecto suele
ser la hipermetilación del alelo materno, como se observa en la
mayoría de los tumores de Wilms49,51. Se cree que los defectos en
el dominio impreso centrómero (silenciamiento de los genes
expresados ​por la madre) dan lugar predominantemente al fenotipo
BWS (malformación anatómica) mientras que los defectos en el
dominio impreso telomérico (activación de IGF2 reprimido por la
madre) podrían ser los principales fuerza para la tumorigenosis 52.
La hipometilación de la ICR2 materna y la activación de KCNQ1OT1
causa una marcada disminución de genes que son centroméricos a
esta, como CDKN1C; sin embargo, el mecanismo molecular de esta
regulación no se comprende53. Un modelo es que ICR2 funciona de
forma similar a ICR1, es decir, podría regular, a través de la unión de
CTCF, la capacidad de un potenciador para acceder diferencialmente
a los promotores CDKN1C y KCNQ1OT1 en los dos alelos49.