HOSPITAL UNIVERSITARIO DR.

JOSÉ ELEUTERIO GONZÁLEZ UANL

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Dra. Cynthia del C. Díaz R1A Asesora: Dra. Norma López ME

Historia 

Opio: Papaver somniferum. 

Opio, láudano, elixir paregórico, mandrágora, etc. 

Deriva del nombre griego que significa ³jugo´, se obtiene del exudado lechoso de la amapola o adormidera Papaver somniferum.

Historia 

1806, el químico alemán Friederich Sertürner aisló por primera vez el principio activo del opio: morfina. 1898 se introduce la heroína (diacetilmorfina). 1938 se sintetiza la meperidina por la industria alemana. 1940 se introducen los antagonistas de los receptores de los opioides, naloxona y naltrexona.   

Historia 

1961, el citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizado en los laboratorios Janssen de Bélgica. 1974 se sintetiza e introduce el sufentanilo. 1976 se introduce el alfentanilo.  

Terminología 

Opiáceos: sustancias derivadas del opio: la morfina, la codeína y congéneres semisintéticos y sintéticos. Opioide: agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y sintéticos. Narcótico: palabra griega que significa ³estupor´. Sustancias que son motivo de abuso y generan fármacodependencia.  

Terminología 

Terenius, Wahlstrom y Hughes, describieron la presencia en cerebro de una sustancia endógena que parecía comportarse como un ligando de los receptores opioides. Sistema neuroquímico compuesto por receptores y sustancias transmisoras. Péptidos Opioides Endógenos: con secuencia de aminoácidos similar en su molécula. Derivan de tres prohormonas:
Proopiomelanocortina (POMC) Proencefalina (Proencefalina A) Prodinorfina (Proencefalina B)  

Terminología
Proopiomelanocortina (POMC)  Lóbulo anterior de hipófisis y núcleo infundibular del hipotálamo.  Tres endorfinas:
endorfina E endorfina F encefalina.

Terminología
Proencefalina (Proencefalina A)  Asta dorsal, sustancia gris periacueductal, núcleo del rafe magno.  Aparato digestivo y médula suprarrenal.

Terminología
Prodinorfina (Proencefalina B)  Lóbulo anterior de la hipófisis y núcleo supraóptico del hipotálamo.  De ella derivan las dinorfinas.

Distribución de Péptidos Opioides Endógenos 

Sintetizados en los cuerpos neuronales. A nivel de la terminación axonal, los péptidos son almacenados en vesículas y liberados en respuesta a ciertos estímulos. Su producción es mediada por retroalimentación negativa inhibitoria.  

Receptores Opioides 

El efecto en las células nerviosas que transmiten el dolor, donde la liberación de la sustancia transmisora del dolor o sustancia P se inhibe ANALGESIA. 

 

Los receptores Mu 22% Los receptores Delta el 35% Los receptores Kappa el 42%

Receptores Opioides 

Sitios específicos con los cuales interactúan los agonistas opioides endógenos y exógenos y sus antagonistas para exhibir sus acciones y efectos clínicos.

Receptores Mu 

Localización:
Láminas superficiales de la médula I (Zona marginal de Waldeyer). Medula II (sustancia gelatinosa) Sustancia gris periacueductal. Núcleo dorsal y mediano del rafe. Corteza (capas I y III). Hipocampo. Tálamo.

Receptores Mu

Receptores Mu 

La morfina y otros agonistas producen analgesia por interacción con los receptores mu
Analgesia más profunda. Depresión respiratoria. Dependencia física Bradicardia. Miosis. Reducción de la motilidad gastrointestinal. Sensación de bienestar y placer (euforia).

Receptores Mu 

Mu-1.
Alta afinidad Analgesia. Miosis, náusea/vómito, retención urinaria y prurito. Los ligandos endogenos son las encefalinas. 

Mu-2.
Baja afinidad Depresión respiratoria. Euforia, sedación, bradicardia, íleo y dependencia física.

Receptores Kappa 

Analgesia a nivel raquídeo. Localización: Capas profundas de la corteza. Médula espinal (capas I y II) Nivel supraespinal  Núcleo accumbens  Hipocampo  Tálamo.
Dinorfina A es el ligando endógeno más selectivo.  

Receptores Kappa 

A nivel de la médula espinal, producen miosis y depresión respiratoria, efecto sedante. Efectos psicotomiméticos disfóricos:
Sensaciones de desorientación. Miedo. Ansiedad. Despersonalización. 

Receptores Delta 

Localización:
Láminas medulares I, II, IV. Nivel supraespinal  Sustancia gris periacueductal.  Núcleos trigeminal y solitario.  Sistema límbico. Médula suprarrenal. Tracto urinario. Pulmón Intestino. 

Encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores delta.

Receptores Delta 

Delta 1. Agonista: el compuesto sintético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) Antagonista: el naltrindol. Delta 2. Agonista: La deltorfina es un agonista que se fija preferentemente. Antagonista: el análogo benzofurano del naltrindol (NTB). 

Receptores Delta 

La estimulación de los receptores delta produce:
Analgesia.

Efectos de potenciación a nivel de los sitios supraespinales.

Antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de los sitios raquídeos.

Receptores Opioides

Q
Ligando endógeno Agonista Antagonista Naltrexona Endorfina-B Morfina Fentanilo

H
Encefalina DPDPE Deltorfina Naloxona Naltrindole

O
Dinorfina Buprenorfina Pentazocina

Otros Receptores Opioides 

Receptor épsilon:
Especificidad por la beta endorfina (ligando endógeno). Exhibe acciones similares al receptor mu. Involucrado al sistema inmunitario. 

Receptor sigma:
Excitación y disforia, con pobre efecto analgésico. Sus acciones no son antagonizadas por la naloxona. Son los receptores para la fenciclidina, también conocido como polvo de ángel o PCP.

Características de Receptores Opioides
Mu
Sistema efector Ligando endógeno Analgesia Supraespinal Espinal Periférica Depresión respiratoria Miosis Reducción motilidad digestiva Sedación Euforia Disforia Dependencia Agonista Antagonista

Delta
Proteína G Encefalinas ---++ ++ --++ --------Morfina Naloxona

Kappa
Proteína G Dinorfina A Hiperalgesia ++ ++ --+ + ++ --+++ + Pentazocina Naloxona

Proteina G Endorfina +++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ +++ --+++ Morfina Naloxona

Receptores Opioides
Acción Analgesia Supraespinal Analgesia Espinal Función Respiratoria Tracto GI Sedación Subtipo de Receptor
Q1, H1, H 2, O3 Q1, H2, O1 Q2 Q2, O Q, O

Efecto Agonista Analgésico Analgésico Disminuyen Aumentan Aumentan

Efecto Antagonista Ninguno Ninguno Ninguno Disminuyen Ninguno

Clasificación de los Opioides
OPIOIDES
Clasificación Funcional Clasificación Potencia Clasificación Química

Clasificación de los Opioides 

Opioides Naturales (Alcaloides del Opio) Fenantreno: 
 

Morfina Codeína Tebaína

Bencilisoquinolina: 


Papaverina Noscapina

Clasificación de los Opioides 

Opioides Semisintéticos: Derivados de la morfina: 
 

Dihidrohidroximorfinona Dihiidromorfina Heroína (diacetilmorfina)

Derivados de la tebaína: 


Buprenorfina Oxicodona

Derivados de la codeína: 

Tramadol

Clasificación de los Opioides 

Opioides sintéticos: Morfinanos: 
  

Fenilpiperidinas: 
   

Levorfanol Nalbufina Naloxona Naltrexona

Meperidina Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil

Fenilheptilaminas: 


Metadona Propoxifeno

Clasificación Funcional de Opioides
AGONISTAS PUROS Morfina Codeína Heroína Oximorfona Oxicodona Levorfanol Petidina Fentanilo Sufentanilo Metadona Tramadol AGONISTAS ANTAGONISTAS Nalorfina Nalbufina Butorfanol Pentazocina AGONISTAS PARCIALES Buprenorfina ANTAGONISTAS PUROS Naloxona Naltrexona

Agonistas Puros
Efectos Centrales
Sedación Disminuye la respuesta psicomotora Analgesia Disminuye o eleva la temperatura Depresión respiratoria Tórax leñoso o en madera Inhibición del centro de la tos Miosis Náusea y vómito Acción Neuroendócrina (disminución de producción de testosterona).

Morfina Fentanilo Tramadol

Periféricos
Disminuye motilidad GI Bradicardia Rubicundez Incremento del tono del músculo detrusor Reducen flujo renal

Agonistas - Antagonistas
Nalbufina  

Agonistas sobre receptores Kappa Antagonistas sobre receptores Mu

Pentazocina

Efectos receptores Kappa
Disforia Cansancio Somnolencia Desorientación Embriaguez Mareo Vértigo Ansiedad Nerviosismo

Agonistas Parciales 

Buprenorfina

Afinidad por receptores Mu Menor actividad intrínseca que la de los agonistas puros. Buprenorfina es 25 veces más potente que la Morfina. También afinidad por receptores Kappa.   

Antagonistas
Efectos 

Bloquean acciones de los opioides endógenos y exógenos. Revierten efectos de los agonistas y agonistasantagonistas.

Hipercortisolemia Sudación Bostezos Ansiedad Confusión 

Naloxona Naltrexona

Clasificación por potencia de Opioides

Agonistas y Antagonistas de receptores opioides
Fármaco AGONISTAS Morfina Fentanilo Agonista Agonista Agonista débil Agonista débil Mu Delta Kappa

AGONISTAS- ANTAGONISTAS Buprenorfina Nalbufina ANTAGONISTA Naloxona Antagonista Agonista parcial Antagonista Agonista

Propiedades Farmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicos opioides
Fármaco Vol. Central distribución (L/Kg)
0.23 0.12 0.85 0.1 ND 0.2 0.45

Vol. distribución (L/Kg)
2.8 0.9 4.6 2.5 0.39 2.8 4.8

Cl (ml/kg/min)
15.5 7.6 21.0 11.3 41.2 17.2 23.1

T½ (min)

Morfina Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo Remifeltanilo Buprenorfina Nalbufina

134 94 186 149 16 184 222

Artículo Revisión ³Investigación Clínica 2000´

FÁRMACOS OPIOIDES
Es indispensable que el manejo de opioides se regule a través de mecanismos estrictos de control, a fin de evitar daños al paciente.

Mecanismo de Acción 

Analgésicos opioides endógenos encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Analgésicos exógenos naturales. morfina y codeína Analgésicos opioides semisintéticos Buprenorfina Analgésicos opioides sintéticos fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo.   

Mecanismo de Acción 

Ocupación y activación de receptores opioides situados en el SNC Hiperpolarización de la membrana secundaria a un aumento de la conductancia de K (postsináptico) y a una inhibición de la liberación de neurotransmisores por alteración de los canales de Ca. (Presináptico) 

Transmisión normal del dolor

Mecanismo de acción de la morfina

Mecanismo de Acción 

Nivel Presináptico: Inhiben la liberación de la substancia P. Inhiben la liberación de dopamina, noradrenalina y acetilcolina en el SNC. 

Nivel Postsináptico: Disminuyen actividad de la adenilciclasa. Inhiben el disparo eléctrico espontáneo inducido por la estimulación nerviosa nociceptiva y por la inyección de glutamato. Reducen la velocidad de la descarga neuronal Inhiben la despolarización postsináptica

Farmacocinética 

El metabolismo de primer paso (a nivel hepático), reduce el total de fármaco, mediante conjugación con el ácido glucurónico en el hígado originando metabolitos activos e inactivos. Através del citocromo P450 entre un 70 a 80%. Se eliminan por vía urinaria. 

Farmacocinética 

Distribución:

Mediante el volumen plasmático hacia tejidos siguiendo la ruta según la perfusión del órgano 

Tejidos altamente perfundidos (cerebro,hígado, riñones, corazón y pulmón). Tejidos con perfusión intermedia (intestinos y músculos) Tejidos pobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo).  

Vías de Administración
Subcutánea  Intramuscular  Intravenosa  Oral  Nasal Epidural, Intratecal  Intraarticular.  

Acciones Farmacológicas 

Efectos cardiovasculares
Con dosis elevadas y opioides que producen liberación de histamina. Hipotensión. Bradicardia sinusal. En cardiópatas aumentan concentraciones plasmáticas de catecolaminas. Disminuyen el tono simpático y aumentan el tono vagal.

Acciones Farmacológicas 

Acciones sobre la ventilación
Deprimen la respiración. Aumento de la presión del

CO2 arterial y alveolar.
Disminuyen la respuesta a la hipoventilación y a la hipoxia.

Acciones Farmacológicas 

Sistema nervioso central
Analgesia. Somnolencia. Cambios del estado de ánimo y embotamiento mental. En ausencia de hipoventilación disminuyen el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal

Acciones Farmacológicas 

Fenómenos neuroexcitatorios Nistagmo
Movimientos oculares inespecíficos a la flexión de una extremidad y actividad tónico-clónica de una o varias extremidades. Miosis (punta de alfiler)

Acciones Farmacológicas 

Termorregulación
Alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor. La temperatura corporal suele disminuir un poco. Una dosificación crónicamente alta puede incrementar la temperatura corporal

Acciones Farmacológicas 

Sistemas gastrointestinal, renal y vías biliares
Alteran la actividad del esfínter esofágico inferior. Retrasan el vaciado gástrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) y periféricos (receptores opioides del plexo mientérico y las terminaciones colinérgicas) Aumentan la presión del esfinter de ODDI (coledocoduodenal) aumentan la incidencia de náuseas y vómitos, por efecto de estimulación de la zona de quimiorreceptores del área postrema de la médula.

Acciones Farmacológicas 

Sistema genitourinario.
Retención urinaria por aumento del tono del esfínter vesical , mas frecuente en pacientes ancianos. Descenso de la contractibilidad uterina.

Acciones Farmacológicas 

Sistema endocrino
Disminuyen concentraciones de testosterona y cortisol en el plasma. Modifican las respuestas neuroendocrinas y metabólicas al estrés.

Acciones Farmacológicas 

Efectos sobre el aparato reproductor
Pueden prolongar el trabajo de parto Atraviesan la barrera placentaria y la madre adicta puede causar adicción en el neonato. Depresión respiratoria fetal.

Acciones Farmacológicas 

Efectos sobre la musculatura esquelética y la unión neuromuscular
Altas dosis el fentanilo por vía IV puede producir rigidez, apareciendo con dosis de 80-200 mg/kg. Rigidez torácica (tórax en madera).

Acciones Farmacológicas 

Efectos sobre la piel
Dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. Enrojecimiento la piel de cara, cuello y parte alta del tórax. Urticaria. Prurito.

Morfina 

Efectos: analgesia, sedación, cambios afectivos, náusea vómito, prurito, cambios en el diámetro pupilar
INICIAL >50 Kg 10 a 30 mg c/ 3 a 4 hrs. > 50 Kg y ancianos reducir dosis o aumentar intervalo (200 mg c/ 3 a 4 hrs.) 2 a 5 mg c/5 a 30 min 2 a 5 mg (no sobrepasar 10 mg en 24 hrs) 0.l2 a 1 mg en una dosis única. 4 a 8 mg c/4 a 6 hrs. 3 a 5 mg, seguido de 0.1 a 0.7 mg/h, luego 1 a 2 mg/día MANTENIMIENTO

VIAS Oral

Intravenosa

Epidural

Intratecal

Morfina 

Metabolismo: Hepático por glucoroconjugación Eliminación renal Vida media de 3 horas Máximo efecto a los 90 min VO, 45 min IM. 30 IV Contraindicaciones:
Íleo Paralítico. EPOC Asma agudo. Arritmia cardiaca Hipovolemia. Enfermedades biliares.    

Fentanilo
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Sintético de la fenilpiperidina Agonista Q. Analgésico-opioide potente (80 veces más potente que la morfina) Liposoluble, atraviesa barrera hematoencefálica. Metaboliza por hidroxilación e hidrólisis aromática en hígado Dosis analgésica 1-2 mcg/kg intubación 2-10 mcg/kg AG 50-150 mcg/kg Dosis elevadas: rigidez muscular, depresión cardiaca Reduce el CAM en un 50%.

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Sufentanilo 

Analgésico opioide sintético fenilpiperidínico. Hidrosoluble con potencia de 7 a 10 veces mayor que la del fentanilo. 2000 a 4000 veces más potente que la morfina. Opioide más liposoluble prolongada eliminación.    

Dosis de 0.3 hasta 1 mcg/kg para inducción. Mantenimiento con 0.35 mcg/kg/hr Reduce el CAM de un 50 a 80%.  

Alfentanilo 

Opioide sintético, agonista puro. Potencia de acción: décimo respecto a la del fentanilo. Dosis de inducción de 130 a 245 mcg/Kg para procedimientos de 30 a 60 min. En México se carece de este fármaco.   

Remifentanilo 

Opioide sintético. Agonista selectivo de los receptores Mu. Efecto es de 10 a 15 minutos. Metabolismo por esterasas plasmáticas y tisulares. Vida media de 3 a 10 minutos. Eliminación renal.
Inyección en bolo 1mcgr/kg Infusión 0.5 a 1 mcgr/kg/min   

INDUCCIÒN

MANTENIMIENTO Oxido Nitroso Isoflurano CAM .5 Propofol

0.5 a 1mcgr/kg 0.5 a 1 mcgr/kg 0.5 a 1 mcgr/kg (100 mcg/kg)

Tramadol 

Analgésico de acción central Dosis: 50-500 mg. por día las formas orales, y 100-400 mg. Por dia la forma inyectable diluida en solución para infusión Efectos secundarios: diaforesis, mareos, nausea, vómito, sequedad de boca, fatiga, confusión (si se administra de forma lenta) si se administra de forma rápida puede ocurrir bochornos, diaforesis y taquicardia  

Buprenorfina 

Opiáceo semisintético muy lipófilo derivado de la Tebaína. Agonista parcial de receptores Mu y antagonista de receptores Kappa en el SNC y tejidos periféricos. Dosis de 0.3 mg es equianalgésica con 10 mg de morfina I.M. 2/3 partes se elimina por heces. Vida media de eliminación entre 1.2 y 7.2 horas. Usos en casos de dolor intenso, quirúrgicos, traumático, oncológico.     

Nalbufina 

Agonista/antagonista. Derivado de Fenantrenos. Inicio de acción 5-10 minutos Vida media: 2 a 5 hrs Administración vía parenteral por escasa biodisponibilidad oral. Dosis: I.M., I.V. o subcutanea 10 mg. cada 3-6 hrs. Dosis máxima: 20 mg. D.U. y hasta 160 mg.dosis total diaria. Efectos colaterales: sedación disforia, diuresis.       

Naloxona 

Antagonista puro. Orden de afinidad Q > H > O Efectos: analgesia, depresión respiratoria, miosis, hipotensión, prurito, hipertensión en vías biliares, estreñimientos, retención urinaria. Vida media corta de 64min. 1960: antídoto específico para intoxicación por opioides.
Dosis inicial: 5 a 10 mcg/Kg IV. (hasta 10 mg). Infusión: 2.5 mcg/Kg/hr. Postoperatorio: 0.1 mg, con intervalos de 2 a 3 min.     

 

Bibliografía
1. Opioides, Uso clínico en el Alivio del Dolor, Godínez Cubillo, Editorial PyDesa, México, D.F., 2009. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Stoelting, segunda edición, Editorial J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1991. Anesthesia, Ronald D. Miller, M.D., 6ta Edición. Farmacología de los agonistas y antagonistas de los receptores opioides , Villarejo-Díaz M, cols, Educación en la Investigación Clínica 2000; México, D.F.

2.

3. 4.

GRACIAS«.

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