Linfomas no Hodgkin

Guadalajara Jalisco
Dr Guillermo E. Juárez López
 LINFOMAS

EXPANSION
NEOPLASICA DE
CELULAS
LINFOIDES QUE SE
PRESENTAN COMO
MASAS TUMORALES
EN GANGLIOS Y
ORGANOS
LINFOIDES (BAZO).
CLASIFICACION DE LOS
LINFOMAS

 LINFOMAS NO
HODGKIN

 ENFERMEDAD DE
HODGKIN
(CELULA DE REED
STERNBERG)
INCIDENCIA DE LOS
LINFOMAS NO HODGKIN
 Representan el 4 %
de todos los tumores
malignos.
 Aumenta su
incidencia con la edad
 Más frecuente en el
varón
 Ha ido en incremento
50 %
LINFOMAS NO HODGKIN
ETIOLOGIA

 AGENTES INFECCIOSOS
Epstein Barr - Linfoma Burkitt
Herpes virus tipo 8 - Kapossi
HTLV - 1 - Linfoma-Leucemia T
Helicobacter pylori - Linfoma MALT

 ESTADOS DE INMUNODEFICIENCIA
Congénitos
Adquiridos: SIDA, post-transplantes, ciclosporina.
LINFOMAS NO HODGKIN
ETIOLOGIA
 ALTERACIONES
AUTOINMUNES

 FACTORES
AMBIENTALES
Químicos: quimioterapia,
benzeno, radiaciones, etc.

 ALTERACIONES
CITOGENETICAS
MECANISMOS DE DESARROLLO DE LAS
NEOPLASIAS LINFOIDES

 Alteración genética que

transtorne los mecanismos de
regulación y limitación de
crecimiento.
 Acúmulo anormal de células
de un mismo nivel de
diferenciación.
 Creando un bloqueo primario
en la diferenciación y
apoptosis
LINFOMAS
Características clínicas
LINFOMAS NO HODGKIN
 Diseminación difusa, por
vía sanguínea.
 Presentación extranodal
frecuente (desfavorable)
 Síntomas sistémicos
menos comunes
LINFOMAS
Características clínicas
 Más frecuentemente involucra
nódulos linfáticos periféricos y
mesentericos, sangre y anillo de
Waldeyer.

 Enfermedad múltiple
clínicamente (hasta 2 tipos)

 Curación rara en los linfomas de

bajo grado.
LINFOMAS
MANIFESTACIONES CLINICAS
 Linfadenopatia - 80%
 Síntomas sistémicos - 20 - 30%
Fiebre, diaforesis, perdida de peso 10%.
 Tumor extranodal - 20%
Anillo de Waldeyer
Tracto gastrointestinal
Glándulas salivales
Tiroides
Testículo
Hueso
Piel
Mama
AFECCION EXTRANODAL
LINFOMAS NO HODGKIN
SISTEMA DE ESTADIFICACION DE ANN ARBOR

 SINTOMAS A: Ausencia de fiebre, diaforesis o

perdida de peso
 SINTOMAS B: Fiebre inexplicable, mayor de 38°C,
diaforesis nocturna, perdida de peso de más del 10% de
peso corporal en los últimos 6 meses.
 ESTADIO CLINICO: Se establece en base a la historia
clínica, examen físico y estudios de laboratorio y
radiología.
 ESTADIO PATOLOGICO: Basado en las áreas
involucradas establecidas por biopsia.
 SUBESTADIO E: Enf. extranodal, localizada.
 LINFOMAS NO HODGKIN
SISTEMA DE ESTADIFICACION DE ANN ARBOR

 ESTADIO I - Restringida a una área de

nódulos linfáticos
 ESTADIO II - Dos o más áreas de
nódulos involucrados en
un lado del diafragma
 ESTADIO III - Involucración linfática en
ambos lados del
diagfragma.
 ESTADIO IV - Afección a hígado,
médula, enfermedad
extranodal extensa.
Fletcher, Diagnostic histopathology of tumors, 2d Ed. Rosai and Ackermans, Surgical Pathology, 2004
Fletcher, Diagnostic histopathology of tumors, 2d Ed. Rosai and Ackermans, Surgical Pathology, 2004
LINFOMAS NO HODGKIN
Características clínicas y patológicas
BAJO GRADO
 Curso clínico indolente
 Sobrevida relativamente larga
 No son curables con
quimioterapia
 Patrón de crecimiento no
destructivo.
 Respeta sitios privilegiados
 Involucra medula ósea y sangre
periférica
 No transplantable.
ALTO GRADO
 Curso clínico agresivo
 Sobrevida corta sin tratamiento
 Larga remisión (curación con
quimioterapia)
 Patrón de crecimiento
destructivo.
 Presencia de atipias celulares
 Invade sitios privilegiados
 Autónomos
 Transplantable en huéspedes
inmunodeficientes.
LINFOMAS NO HODGKIN
CLASIFICACION HISTOLOGICA
(WORKING FORMULATION 1982)

RESPUESTA AL
CINETICA CELULAR EDAD TRATAMIENTO

GRADO Reproducción celular Adultos Regular

BAJO lenta (células maduras)

GRADO Reproducción celular Adultos y Buena

INTERMEDIO rápida (células inmaduras) Niños (Curable)

GRADO Reproducción celular Adultos y Buena

ALTO muy rápida (células Niños (Curables)
inmaduras)
 Clasificación A favor En contra

Formulación de trabajo Facil de usar, porque está basado La mayoría de las categorías son
puramente en morfología heterogéneas.
(predominantemente tamaño celular

No considera el linaje celular

El pronóstico por grupos (bajo, grado

intermedio y alto grado) se basó en
manejos entre los 60´s y 70´s

Las curvas de supervivencia en los

diferentes linfomas no muestran una
buena separación

Desde su introducción se han

reconocido por lo menos un 20%
más de nuevas entidades
 Clasificación A favor En contra

Kiel Caracteriza muchas entidades La clasificación es principalmente

bioloógicas reelevantes para linfomas nodales, por lo que no
es aplicable a linfomas extranodales

Algunas categorías no son

reproducibles

No reconoce el linfoma leucemia de

células-T adultas

No reconoce neoplasias de células

NK
 Friedrich Miescher (1844-1895)
 Acidos nucleicos
 Estudios de la com-
posición de células
linfoides-pus y esperma
de salmón
 Aisló la “nucleína” en
1869 (H,O2,N y P)
 Publicación 1871
 Sin enbargo creía que la
proteínas eran las
moléculas de la herencia
Theodor Boveri ( M-1915)

 Experimentos en óvulos de
erizo de mar - teoría
cromosómica de la herencia.
 “los tumores deben de
originarse por una segregación
anormal de cromosomas a las
células hijas”
 Libro - 1914 -”El Origen de
los Tumores Malignos” (Zur
Frage der Entstehung
Malignen Tumoren)
Predicciones de Theodor Boveri
1914
 Puntos de restricción del ciclo celular(Hemmungseinrichtung: mecanismos
inhibitorios)
 Genes supresores tumorales (Teilungshemmende Chromosomen)
 Oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que se amplifican durante el
desarrollo tumoral.
 Progresión tumoral de benigno a maligno con cambios secuenciales de
cromosomas estimulatorios del crecimiento y pérdida de cromosomas
inhibitorios del crecimiento.
 Origen clonal de los tumores
 Mosaicismo genético
 Predisposición del cáncer por herencia de cromosomas (genes) que no son
capaces de suprimir la malignidad
 El papel de la cicatrización e inflamación en la promoción tumoral
 Pérdida de la adhesión celular en metástasis
 Sensibilidad de las células malignas a la Radioterapia

Balmain A. Nature Reviews Cancer Oct 2001,vol1

Peyton Rous (1879-1970)
Virus Tumorales

 Patólogo americano N.
Baltimore, E-Johns Hopkins
 T-U.Michigan y en el Instituto
Rockefeller
 Descubrió un virus que inducía
tumores en pollos, en 1911-
(sarcoma de Rous - v-src)
 Premio Nobel en 1966 por el
estudio de virus tumorales.
F. Griffith 1928
 Experimento con neumococos en ratones .
 Principio transformante ?
 OT Avery ,C.McLeod y M McCarthy
1944
 Principio
transformante ? Oswald Avery
 DNA era el causante canadiense
del paso de un recibió el
carácter hereditario Premio Nobel
en 1944
 Demuestran que el Molécula de
DNA es el portador los genes
de la información en DNA
experimentos de
bacterias
 Beadle y Tatum (1941)
 Funcionamiento de los genes?
 Experimentos de mutaciones
con esporas de hongos con
exposicion a Rayos X para
obtener mutaciones
 Beadle : “los genes son el
molde del que se copian las
enzimas y éstos dirigen el
metabolismo que depende la
vida de la célula” gene-enzima
 PN en 1958 por “el descubri- George W. Beadle Edward L Tatum
miento de los genes actúan
como eventos químicos” -
expresión de los genes
 Watson y Crick 1953
 Estructura 3D del DNA
 bases para el conocimiento de su
duplicación.
 Premio Nobel 1962

Francis Crick James D. Watson

Maurice Wilkins
 Factores de crecimiento

Premio Nobel 1986

Stanley Cohen Rita Levi Montalcini

estudios EGF 1959 Estudios NGF 1953
Baltimore,Temin y Dulbecco

 Transcriptasa inversa o
RNA dependiente DNA
polimerasa (1970)
 Premio Nobel en
Medicina y Fisiología
1975 por “sus
descubrimientos
concernientes con la
interacción entre los
virus tumorales y el
material genético de la
célula”
Arnold Levine
Descubridor de proteína
p53 en 1979

Conferencia AACR 2001: Regulación de apoptosis mediada por p53

 Bishop - Varmus

Descubrimiento del
origen celular de los
oncogenes retrovirales
Premio Nobel 1989

Concepto de proto-
oncogene

Michael Bishop Harold Varmus

Stehelin D,Varmus H.E. Bishop M ,Vogl P.K.

DNA related to the transforming gene (s) of avian sarcomas viruses
is present in normal avian DNA . Nature 1976;;260:170
 Transduccion de Señales
Proteinas G

Proteínas G y su
papel en la trans-
ducción de señales
Premio Nobel 1994

Alfred Gilman Rodbell Martin

 Elizabeth Blackburn
Co-Descubridora de la Telomerasa- Universidad de San Francisco en 1985

Conferencia en la AACR 2001

 Cáncer de Mama BRCA1

Mary Claire King

1990
 Ciclo Celular

Leland Hartwell Timothy Hunt Paul Nurse

Premio Nobel 2001, por el descubrimiento de los reguladores
clave del ciclo celular
 “Héroes” anónimos

Drosophila Caernorhabditis elegans Mus musculus -

Melanogaster Ratón desnudo
Human Genome Project - 30,000 genes

Human Genome Cancer

Microarrays
Linfomas no Hodgkin clasificación REAL 2000 (Revised European American
Linphoma classification)

NEOPLASIAS DE CÉLULAS B

Precursor del neoplasia de células B

Linfoma/leucemia de precursor de células B

Neoplasias de células B maduras

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño
Leucemia prolinfocítica de células B
Linfoma linfoplasmocitario
Linfoma de zona marginal esplénica
Leucemia de células peludas
Mieloma de células plasmáticas
Plasmocitoma solitario de hueso
Plasmocitoma extraoseo
Linfoma extranodal marginal de zona de células B de tejido linfoide asociado
con mucosa (MALT)
Linfoma nodal marginal de zona de células B
Linfoma folicular
Linfoma de células del manto
Linfoma difuso de células grandes B
Linfoma de células grandes B, mediastinal (tímico)
Linfoma de células grandes B intravascular
Linfoma primario en líquidos
Linfoma/leucemia Burkitt

Proliferaciones de células B de potencial maligno incierto

Granulomatosis linfomatoidea
Desordenes linfoproliferativos, polimorfos, post-transplante
NEOPLASIAS DE CÉLULAS-T Y NK

Neoplasias precursoras de células-T

Linfoma/leucemia linfoblástica precursor-T
Linfoma de células blásticas NK

Neoplasias de células maduras-T y NK

Leucemia prolinfocítica de células-T
Leucemia linfocítica de células-T grandes granulares
Leucemia de células NK agresiva
Leucemia/linfoma de células-T adultas
Linfoma extranodal de células NK/T tipo nasal
Linfoma de células-T tipo enteropatía
Linfoma de células-T hepatoesplénico
Linfoma de células-T subcutáneo tipo paniculitis
Micosis fungoides
Síndrome de Sezary
Linfoma de células grandes anaplásico cutaneo primario
Linfoma de células-T perférico no especificado
Linfoma de células-T angioinmunoblástico
Linfoma de células grandes anaplásico

Proliferación de células-T de potencial maligno incierto

Papulosis linfomatoidea

Fletcher, Diagnostic histopathology of tumors, 2d Ed. Rosai and Ackermans, Surgical Pathology, 2004
Inmunohistoquímica del cáncer

 Muy probablemente no existe otra técnica que

haya revolucionado tanto el campo de la
patología en los ultimos 50 años.
 El método original concebido por Coons
utilizaba marcadores fluorescentes.
 Actualmente se han desarrollado varias técnicas
de las cuales dos son las más importantes:
– Método de complejos inmunes peroxidasa-
antiperoxidasa
– Técnica inmunoenzimática de avidin-biotina

Rosai and Ackermans, Surgical Pathology, 2004

Inmunohistoquímica del cáncer
metodología

 Se recomienda fijar el tejido en formol

amortiguado por 24 horas
 Inicialmente se estudian cortes de tejido
embebido en parafina teñido con H y E
 Se selecciona el o los marcadores a utilizar
 Se recomienda utilizar controles positivos
y negativos

Susan C. Lester, Surgical Pathology, 2006

Inmunohistoquímica del cáncer
controles internos
 S100: nervios normales, melanocitos y células de Langerhans en
epidermis, cartílago, algunas células mioepiteliales, anexos cutáneos
 Receptores de estrógenos y progesterona: células normales
luminales en ductos y lóbulos mamarios
 CD31, FVIII: endotelio vascular
 C- kit: células madre
 Músculo liso Alfa-actina: paredes de vasos sanguineos, células
mioepiteliales en mama
 Vimentina: vasos sanguineos, células estromales
 Queratina de alto peso molecular: epitelio escamoso
 Queratina de bajo peso molecular: epitelio glandular
 CD15: leucocitos polimorfonucleares

Susan C. Lester, Surgical Pathology, 2006

Inmunohistoquímica del cáncer
Aplicaciones

 Componentes celulares
 Antígenos leucocitarios
 Hormonas y receptores hormonales
 Agentes infecciosos
 Componentes de inmunoglobulinas
 Componentes de tejido extracelular
 Oncogenes y productos oncogénicos
 Antígenos de proliferación nuclear
Differential diagnosis in surgical pathology
Inmunohistoquímica del cáncer
evaluación de estudios de inmunohistoquímica

 Localización de la tinción:
– Nuclear: ER, TTF-1, P63, Myf4, Ki-67 (MIB-
1)
– Membrana: EMA, HER-2/neu, e-cadherina,
cadenas lambda
– Citoplasmática: actina, queratina
– Estromal: amiloide, beta microglobulina,
calcitonina, cadenas lambda

Susan C. Lester, Surgical Pathology, 2006

 Inmunohistoquímica del cáncer
Antígenos leucocitarios
Antígenos leucocitarios utilizados comúnmente en tejidos en parafina
 Células T
– CD1a: timocito; también marca células de Langerhans
– CD3: marcador de células - Pan – T que marca la tinción del citoplasma y la membrana
– CD5: marcador de células - Pan – T también expresado por algunos linfomas de células B
– CD43: marcador de células - Pan – T también expresado por algunos linfomas de células B
– CD45RO (UCHL – 1), CD4, CD8: marcadores de células T
 Células B
– CD20: marcador de células - Pan – B
– Cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulina: usadas para demostración de clonabilidad en
neoplasma de células B
 Mieloide
– CD15 (LeuM1): Antígeno Pan mielóide que también marca células de Reed-Sternberg y enfermedad
de Hodgkin
 Monocito/ histiocito
– CD68, HAM56
 Asesino natural
– CD57 (Leu7)
 Megacariocito
– CD41
 Activación antigénica
– CD30 marca linfoma de células grande anaplásica y células de Reed-Stemberg y enfermedad de
Hodgkin
 clasificación A favor En contra

REAL/WHO Enfatiza en distintas entidades Con frecuencia son necesarios

biológicas definidas por una estudios de inmunohistoquímica para
combinación de aspectos clínicos, su clasificación
morfológicos, inmunofenotípicos y
aspectos genotípicos.
Puede facilitar desarrollo de nuevos
tratamientos dirigidos a aberraciones
específicas de tipos de linfoma
individual

Alta reproducibilidad diagnóstica (del La lista de entidades sin agrupación

80 al 90% en la mayoría de las dificulta el aprender esta
categorías clasificación

Relevancia clínica con aspectos Algunas veces hay dificultad para la

distintivos y curvas de supervivencia clasificación si la información clínica
con buena separación es incompleta o no la hay

La lsita de entidades y sus

clasificaciones pueden ser facilmente
actualizadas con nuevos datos
disponibles
 FACTORES PRONOSTICOS
ADVERSOS

1) Dependen de las características del tumor

 Características biológicas del tumor

Alteraciones citogenéticas, subtipo histológico,
inmunofenotipo, síntomas B
 Carga tumoral
Estadio III y IV, masas voluminosas, DHL y
ácido úrico
 Número de sitios afectados
FACTORES PRONOSTICOS
ADVERSOS

2) Dependen de las características del paciente

 Edad (mayor de 60 años), enfermedades previas,
estado general, tolerancia a la quimioterapia
3 ) Dependientes del tratamiento
 Tipo de tratamiento , combinaciones, dosis e
intensidad , experiencia del Hospital que trate al
paciente.
Muchas gracias.