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Pénfigo.

DR. MIGUEL CHÁVEZ M.


UPAO
 El pénfigo es una enfermedad ampollosa
autoinmune órgano-específica, poco frecuente,
que afecta a la piel, mucosas y anejos,
caracterizada histopatológicamente por acantolisis,
inducida por la presencia de autoanticuerpos
patogénicos frente a diversas proteínas
desmosómicas.
 Dos tipos principales: pénfigo vulgar y pénfigo
foliáceo (PF, pemphigus foliaceus).
 Pénfigo vulgar: ampollas flácidas en la piel y
erosiones en membranas mucosas. pénfigo
foliáceo: lesiones cutáneas descamativas y con
costras.
Epidemiología

 Pénfigo vulgar: enfermedad rara, más frecuente en


judíos y personas con antepasados del
Mediterráneo.
 Se ha calculado que la incidencia en Jerusalén es
de 16 casos por millón, en tanto que en Francia y
Alemania es de 1.3 casos por millón.
 Pénfigo foliáceo: trastorno infrecuente, pero
endémico en zonas rurales de Brasil (fogo
selvagem), y la prevalencia puede llegar a 3.4%.
 Edad de inicio. Entre los 40 y los 60 años; la variante
brasileña también afecta a niños y adultos jóvenes.
 Género. La enfermedad muestra incidencia igual
en varones y en mujeres, pero en Túnez y Colombia
hay predominio de mujeres con pénfigo foliáceo.
 El comienzo y desarrollo del pénfigo depende de la
interacción entre los factores genéticos
predisponentes y los factores inductores del mismo,
que condicionan una respuesta inmunológica del
individuo contra los desmosomas epidérmicos.
Factores genéticos.

 Se ha observado una asociación entre los


antígenos de los complejos mayores de
histocompatibilidad y el pénfigo. Se piensa que los
genes del HLA de clase II tienen un papel
importante en la inmunopatogenia del pénfigo.
 Se ha demostrado que en el PV predominan los
alelos HLA-DR4 (DRB1*0402, DRB1*0406), HLA-DR14
(DRB1*1401, DRB1*1405) y HLA-DQ1 (DQB1*0503) en
grupos étnicos diferentes. En los judíos askenazi con
pénfigo predomina el antígeno HLA-DR4, de los
cuales el 95 % portan el alelo DRB1*0402.
 Se encontró una fuerte asociación entre el PF no
endémico y los alelos del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) de clase II, sobre todo
con los alelos DRB1*0102 y DRB1*0404. Estos
resultados están en concordancia con aquéllos
observados en el PF endémico, donde se ha
observado una asociación con DRB1*0102,
DRB1*0404, DRB1*1402 y DRB1*140629.
Factores desencadenantes.

 Fármacos.
 La mayor parte de los medicamentos capaces de
inducir pénfigo suelen tener un grupo tiol (–SH) en su
molécula o contienen un enlace disulfuro que
potencialmente es capaz de liberar grupos tiol.
 El tiempo transcurrido entre la administración del
medicamento y la aparición de la enfermedad
puede ser desde pocas semanas hasta varios
meses, siendo el periodo mayor para los
medicamentos del grupo tiol.
 Clásicamente se ha descrito una sintomatología
semejante al PF o eritematoso, relacionada con
medicamentos del grupo tiol. Los casos de PV son
cada vez más frecuentes y se asocian con
fármacos del grupo no- tiol.
 La mayoría den los casos mejoran al suspender la
medicación responsable, pero aproximadamente
una tercera parte de los inducidos por d-
penicilamina necesitan tratamiento esteroideo
para controlar la enfermedad.
 algunos fármacos inducirían una verdadera
acantolisis bioquímica, mientras que otros
desencadenarían una acantolisis inmunológica.
 La acantolisis bioquímica se ha relacionado con
fármacos del grupo tiol, que produciría una
alteración bioquímica directa de la superficie
celular del queratinocito que impide la adhesión
celular. En la acantolisis inmunológica el
medicamento formaría un neo antígeno con la
subsiguiente aparición de anticuerpos.
 Factores hormonales
 Se ha especulado con la posibilidad de que
factores hormonales modulen la aparición o el
curso del pénfigo, basados en algunos casos que
han sufrido exacerbación del mismo en el
embarazo o su aparición en el mismo.
 Radiación ultravioleta.
 Se ha demostrado que la exposición a la luz UVB de
la piel sana en el fogo selvagem y PV promueve la
acantolisis con el depósito de IgG y C3 en los
espacios intercelulares
 Dermatitis de contacto.
 Existen algunas publicaciones de casos de pénfigo
que se desarrollan después de una dermatitis de
contacto a diversos productos. Inicialmente fue
descrita en relación con el contacto con el ajo,
también se ha puesto en relación con otras
sustancias como determinados pesticidas, fenoles y,
recientemente, tiuranes e imiquimod. El mecanismo
patogénico propuesto es una acción directa de la
sustancia desencadenante, que es capaz de
producir una alteración en la superficie cutánea,
con la formación de neoantígenos.
 Infecciones .
 Numerosos estudios han tratado de demostrar la
relación entre las diversas infecciones y el pénfigo.
Los virus han sido los agentes más implicados y con
las técnicas de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) se ha sugerido que el virus del
herpes simple, el virus de Epstein-Barr, el
citomegalovirus y últimamente el virus herpes
humano tipo 8 pueden ser capaces de inducir o
exacerbar el pénfigo en sujetos susceptibles.
 Las infecciones por estafilococos, Proteus vulgaris y
Pseudomonas en relación con el PV parecen más
bien una complicación del mismo.
 En el PF endémico, el factor desencadenante es la
picadura (o picaduras repetidas) de moscas del
género simulium.
 El pénfigo paraneoplásico (PPN) se asocia sobre
todo a neoplasias como la enfermedad de
Castleman, sarcomas dendríticos foliculares,
timomas y otros linfomas no-Hogdkin, habiéndose
descrito también casos esporádicos asociados a
otros tumores.
Patogenia.
Los anticuerpos

 Para que se produzcan anticuerpos patogénicos,


se requiere una interacción entre los linfocitos T y B
antígeno-específicos, la cual se adquiere, de forma
selectiva, a través de la asociación del receptor del
linfocito T y el complejo mayor de
histocompatibilidad. Los linfocitos T CD4+ activados
expresan CD154, que se une al CD40 de los
linfocitos B, estimulando en estos la producción de
anticuerpos.
 En cualquier tipo de pénfigo, los anticuerpos
predominantes son los IgG4, aunque en el PF
endémico también parecen tener un papel
relevante la IgE y la IgM. Cuando la enfermedad
esta´ activa, la mayor parte de los anticuerpos se
fijan a epítopes calcio-dependientes, que son los
patogénicos.
La cascada inflamatoria

 Es conocido que los linfocitos T están regulados por


el timo para que presenten tolerancia a los
antígenos propios (tolerancia central) y también por
los linfocitos T reguladores (tolerancia periférica).
Pacientes con predisposición genética pueden
tener linfocitos T autor reactivos frente a
desmogleínas sin desarrollar la enfermedad, al
funcionar correctamente los procesos reguladores.
 Parece que los efectos de los linfocitos T supresores,
mediados por los T reguladores, estarían disminuidos
en los PV, junto con una anormal supresión de los T
helper.
 Las personas con una predisposición genética a los
pénfigos o que están en contacto con factores
ambientales desencadenantes pueden tener
anticuerpos antidesmogleína sin desarrollar la
enfermedad, lo que se debería a la intervención de
los linfocitos T reguladores.
 la regulación del sistema inmune en los pacientes
con pénfigo e indican que el delicado balance
entre los linfocitos autor reactivos y las células T
reguladoras podría ser un elemento clave para
determinar si un individuo producirá auto
anticuerpos patogénicos y desarrollará un fenotipo
de pénfigo o no.
 Hoy se piensa que probablemente los anticuerpos
antidesmogleína se unen a esta en la pared celular
(fuera de los desmosomas). Esta unión antígeno-
anticuerpo provocaría la internalización de esos
complejos antígeno-anticuerpo y una progresiva
depleción de desmogleínas en la pared celular y,
consecuentemente, en los desmosomas, con lo
que estos perderían capacidad cohesiva para
mantener adheridos los queratinocitos
Manifestaciones clínicas

 El pénfigo vulgar suele comenzar en la mucosa de


la boca y transcurren meses antes de que
aparezcan las lesiones de la piel. Con menor
frecuencia aparece una erupción aguda y
generalizada de ampollas desde el principio. No
hay prurito, pero sí ardor y dolor en las zonas con
erosión. Las lesiones dolorosas y muy sensibles de la
boca pueden impedir la ingestión adecuada de
alimentos. Surgen epistaxis, ronquera, disfagia,
debilidad, malestar general y pérdida de peso.
Lesiones cutáneas.

 Se advierten vesículas y ampollas de contenido


seroso, flácidas que se rompen con facilidad y son
exudativas; aparecen en la piel normal dispersas,
sin orden y circunscritas. También hay zonas de
afectación localizada, por ejemplo en la boca o en
un área cutánea circunscrita, o generalizadas de
distribución irregular. Las erosiones extensas sangran
fácilmente y surgen costras, particularmente en la
piel cabelluda. Las ampollas se rompen con gran
facilidad y por ello hay sólo erupciones dolorosas en
muchos pacientes.
 Signo de Nikolsky. Desalojamiento de epidermis de
aspecto normal mediante una presión lateral con el
dedo, muy cerca de las lesiones, lo que produce
una erosión.
 Membranas mucosas. Rara vez se identifican
ampollas; erosiones de la boca (Sección 35) y de
vías nasales, faringe y laringe, vagina.
 El pénfigo foliáceo no incluye lesiones de la mucosa
y comienza con alteraciones descamativas y
encostradas sobre una base eritematosa, en un
principio en áreas seborreicas.
 Lesiones de la piel. Muy a menudo en la cara, la
piel cabelluda, la mitad superior del tórax y el
abdomen. Se observan erosiones descamativas
costrosas sobre una base eritematosa. En la
enfermedad temprana o localizada, hay una
delimitación clara en áreas seborreicas; puede
permanecer localizada o evolucionar y llegar a una
enfermedad generalizada y eritrodermia exfoliativa.
La lesión inicial también es una ampolla flácida,
pero rara vez se le identifica por su ubicación
superficial.
Tratamiento

 Glucocorticoides. Administración de 2 a 3 mg de
prednisona/ kg de peso corporal hasta que se
interrumpa la formación de nuevas ampollas y
desaparezca el signo de Nikolsky. Luego se
disminuirán en forma rápida las dosis a cerca de la
mitad de la inicial, hasta que el paciente esté
prácticamente sin trastornos, para seguir con una
etapa de disminución muy lenta de la dosis hasta
llegar a una cantidad de sostén mínima eficaz.
 Administración concomitante de inmunodepresores: Los inmunodepresores se
administran de manera simultánea, por su efecto de ahorro de glucocorticoides:
 Azatioprina, a razón de 2 a 3 mg/kg de peso corporal hasta que el enfermo esté
totalmente asintomático,
 Metotrexato, por vía oral o IM en dosis de 25 a 35 mg/semana. Se hacen los mismos
ajustes de dosis
 Ciclofosfamida, 100 a 200 mg al día. Se disminuye hasta llegar a dosis de sostén de 50
a 100 mg/ Día
 Micofenolato de mofetilo. 1 g dos veces al día.
 Plasmaféresis, junto con glucocorticoides e inmunodepresores.
 Inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immunoglobulin) en dosis altas (2
g/kg cada 3 a 4 semanas) porque tiene efectos de ahorro de glucocorticoides.
 Rituximab (anticuerpo monoclonal contra CD20); actúa en linfocitos B, que son los
precursores de los plasmocitos productores de auto anticuerpos. La administración
intravenosa una vez por semana durante 4 semanas logra efectos impresionantes en
algunos enfermos, y cuando menos remisión parcial en otros. Pueden observarse
infecciones graves.
Penfigoide bulloso (ampollar) (BP)

 Enfermedad autoinmunitaria bullosa por lo común


de ancianos.
 Lesiones papulosas o urticarianas pruriginosas, con
grandes ampollas tensas.
 Ampollas subepidérmicas con eosinófilos.
 Identifi cación de C3 y de IgG en la membrana
basal de la epidermis; autoanticuerpos séricos de
tipo IgG contra la membrana basal.
Epidemiología

 Edad de inicio. De los 60 a los 80 años.


 Género. La incidencia es igual en varones y en
mujeres y no muestra predilección por raza alguna.
 Incidencia. Es la enfermedad auto inmunitaria
ampollar más común. En Alemania y Francia la
incidencia es de 7 casos por millón. Es un trastorno
mucho más frecuente en personas muy ancianas.
Etiología y patogénesis

 Después de la interacción del auto anticuerpo con


el antígeno BP [BPAG1 (BP230) y BPAG2 (colágeno
de tipo XVII)] en los hemi desmosomas de los
queratinocitos basales, se activan el complemento
y los mastocitos, hay atracción de neutrófilos y
eosinófilos
Manifestaciones clínicas

 El trastorno suele comenzar con una erupción


prodrómica (lesiones urticarianas o papulosas) y en
cuestión de semanas o meses evoluciona hasta la
aparición repentina de ampollas en una erupción
generalizada. Al principio el prurito es moderado o
intenso; luego, las lesiones erosionadas son muy
sensibles. No hay síntomas de orden general,
excepto en casos de enfermedad diseminada y
grave.
 Lesiones de la piel. Las lesiones eritematosas,
papulosas o de tipo urticariano pueden anteceder
a las ampollas con un intervalo de meses. Las
ampollas son pequeñas o grandes, tensas, con su
porción superior firme, ovales o redondas;
aparecen en la piel normal, en la eritematosa o la
urticariana y contienen líquido seroso o
hemorrágico. Las lesiones son localizadas o
generalizadas, a menudo dispersas, pero a veces
agrupadas con disposición arciforme y serpiginosas.
 Sitios de predilección. Axilas, cara interna de muslos,
ingles y abdomen, caras flexoras de antebrazos,
piernas (a menudo como manifestación inicial) y
son generalizadas.
 Membranas mucosas. Prácticamente sólo en la
boca (10 a 35%); son menos graves y dolorosas y se
rompen con menor facilidad que en el caso del
pénfigo.
Datos de laboratorio

 Dermopatología.
 Microscopia habitual. Se advierten neutrófilosen fila
india en la unión dermoepidérmica; en la dermis
papilar hay eosinófilos y linfocitos; se observan
ampollas subepidérmicas.
 Microscopia electrónica. Se advierte separación de
los planos de unión, es decir, se produce en la
lámina lúcida de la membrana basal.
 Inmunopatología. Se identifican depósitos lineales
de IgG en las zonas de la membrana basal.
También se advierte C3, que puede aparecer
incluso sin IgG.
 Suero. En 70% de los pacientes, por medio de IF se
detectan anticuerpos de tipo IgG circulantes
contra la membrana basal, y sus concentraciones
no guardan relación con la evolución de la
enfermedad. Los autoanticuerpos reconocen dos
tipos de antígenos.
 BPAG1 es una glucoproteína de 230 kDa que
muestra gran homología con la desmoplaquina I y
es parte de los hemidesmosomas. BPAG2 es un
polipéptido transmembrana de 180 kDa (colágeno
de tipo XVII).
Tratamiento.

 Prednisona sistémica, con dosis iniciales de 50 a 100


mg/día que se continúa hasta que ceden los síntomas,
sola o en combinación con 150 mg de azatioprina
diarios para inducción de la remisión y 50 a 100 mg
para la fase de sostén; en casos resistentes al
tratamiento, usar IVIG y plasmaféresis.
 En casos más leves, administrar sulfonas (dapsona), en
dosis de 100 a 150 mg/ día. En los ancianos son
eficaces e inocuas dosis bajas de 2.5 a 10 mg
semanales de metotrexato oral. Para casos muy leves
y recidivas locales, se pueden obtener beneficios con
glucocorticoides tópicos o la aplicación de tacrolimús.
Se ha informado que en algunos casos la tetraciclina +
nicotinamida son eficaces.