RECEPTORES DE MEMBRANA,

SEGUNDOS MENSAJEROS Y
VÍAS DE TRANSMISIÓN DE
SEÑALES
 CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN

El mecanismo básico requiere

Señal
extracelular
un ligando (molécula
señalizadora) que se une a su
receptor (molécula receptora)
que convierte la señal
Señal extracelular en una señal
intracelular
intracelular (transducción +
molécula efectora).
Este proceso es denominado
transducción de la señal y
puede ocurrir de varias
formas.
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
Características de la cascada de señalización:
1. Transferencia física de la señal (RECEPTORA) del sitio de recepción
– membrana plasmática o citosol – hacia la maquinaria celular donde ocurrirá la
respuesta.
2. Transformación de la señal (TRANSDUCTORA) en forma molecular con
propiedad de provocar una respuesta.
3. Amplificación de la señal (EFECTORA) de una forma suficiente para provocar la
respuesta, de modo que muy poca cantidad de moléculas es suficiente para
provocar una respuesta en la célula.
4. Distribución de la señal (INTEGRADORA) hacia varios sitios en el interior de la
célula con el fin de influenciar diversos procesos simultáneamente.
5. Cada etapa del proceso de señalización podrá ser modificada o
alterada (MODULADORA) por otros factores mientras se produzca la señal.
COMUNICACIÓN CELULAR

 Uniones estrechas ( gap junctions)

 Comunicación local
 Paracrina
 Autocrina
 Neuromodulatores
 A larga distancia
 Química
 Eléctrica
UNIONES ESTRECHAS
Transfiere las señales químicas y
eléctricas
Se encuentran en corazón, músculo liso e
intestino
Usualmente no necesitan la liberación de
moléculas señalizadoras.
 La transducción se completa cuando una
molécula señalizadora (ligando) anclada
en la membrana de la célula señalizadora
se une a la molécula receptora (receptor)
situado en la membrana de la célula diana.
 Dos modalidades de contacto directo:
célula-célula y célula - MEC.
 SEÑALES AUTOCRINAS Y PARACRINAS

PARACRINA = una sustancia (mediador local) es secretada por una células

y actúa localmente en células vecinas Ej: Factores de Crecimiento y
mediadores Inflamatorios
AUTOCRINA = una sustancia es secretada por una célula y actúa en la
misma célula
 SEÑALIZACIÓN NEURONAL
 La transducción de señales se da a través de axones y las
moléculas efectoras se liberan en las sinápsis ( paracrina).
 La señal se transmite a través de axones como un impulso eléctrico
que se convierte en la sinápsis en una señal química conocida como
neurotransmisión (neurotransmisores).
 COMUNICACIÓN A DISTANCIA
Señalización endocrina

 Moléculas señalizadoras
son transportadas a través
del sistema circulatorio y
actúan sobre células dianas
alejadas.
 Moléculas señalizadoras:
hormonas.
 Las hormonas son
reconocidas por proteínas
específicas (receptores) en la
membrana plasmática, en
citoplasma o en el núcleo.
 SEÑALIZACIÓN
PARA/AUTO/ENDOCRINA. EJEMPLOS

 Regulación mediante cambios de niveles de constituyentes de la

sangre (liberación de insulina regulada por [glucosa]sangre)
(endocrina)

 Mastocitos secretan histamina -> dilatación de arteriolas locales

flujo sanguíneo local ( paracrina)

 Prostaglandinas ->secreción de prostaglandinas de las células

vecinas ( paracrina) pero también en las células iniciadoras de
la respuesta (autocrina) -positive feedback
HORMONA, NEUROTRANSMISOR,
MOLÉCULA PARACRINA O
AUTOCRINA

Proteína en la membrana, citosol o

núcleo

Mecanismo para convertir las señales

externas en señales intracelulares

Mecanismo intracelular para incrementar el

impacto de la unión de un ligando a su
receptor
¿Porqué motivo?
Respuesta depende del tipo celular y
podría variar en dos células distintas
respondiendo al mismo ligando
 SEÑALIZACIÓN Y RESPUESTA CELULAR
Generalmente, las células necesitan múltiples señales para una
determinada respuesta.

supervivencia
Las respuestas se relacionan con:
 Supervivencia y/o
metabolismo normal.
Proliferación
 Proliferación
 Diferenciación
 Motilidad
Diferenciación
 Muerte celular

Muerte
SEÑALIZACIÓN Y RESPUESTA
CELULAR
 En un momento dado hay multitud de señales siendo
transmitidas a través de uno o varios de estos sistemas
de comunicación

¿Como se consigue la especificidad de la respuesta?

¿Porqué un mismo ligando tiene diferentes efectos en diferentes tejidos ?

• Muchas moléculas señalizadoras se unen a proteínas receptoras

(receptores) en la superficie celular donde convierten la información
mediante el proceso de transducción de la señal.
• Moléculas señalizadoras hidrofóbicas (testosterona) o moléculas
señalizadoras gaseosas (óxido nítrico, monóxido de carbono) pueden
atravesar la membrana plasmática.
MOLÉCULAS SEÑALIZADORAS
Las moléculas señalizadoras son
Hidrofílicas y no tienen la habilidad
de difundir a través de la membrana.
Necesitan de un receptor
de superficie celular que genera una
señal intracelular en la célula diana.

Algunas moléculas señalizadoras

Hidrofóbica (hormonas) pueden
difundir a través de la membrana y
unirse a receptores intracelulares
localizados en el núcleo o en el
citoplásma de la célula diana.
 Hormonas hidrofóbicas
Hormonas esteroideas atraviesan la MP y se unen a receptores
intracelulares en el citoplasma.
• El complejo esteroide-
receptor migra hacia el
núcleo donde actúa como un
complejo regulador del gen
activando la transcripción
génica.
estradiol testosterona • Existen receptores
cortisol intranucleares para las
hormonas esteroides.
• Esteroides, tiroxinas,
vitamina D3 y ácido
tiroxina retinóico).
 cortisol

Memb. plasmatica

Receptor
Intracelular Cambio
conformacional
activa la proteína
receptora

Complejo
Esteroide-receptor
migra al núcleo
CITOSOL

NUCLEO

Gen diana
activado
DNA

Complejo TRANSCRIPCIÓN
esteroide-receptor se une a la
RNA
región reguladora del gen diana
y activa la transcripción
ÓXIDO NÍTRICO (NO) Y MONÓXIDO DE CARBONO
• Producido en las células endoteliales, por el estímulo de la liberación de
la acetilcolina en las terminaciones nerviosas de los vasos.
• Difunde rápidamente por el endotelio hasta alcanzar la musculatura lisa
del vaso
• Relaja la pared vascular con el aumento del flujo sanguíneo y [O2] en los
órganos (corazón,SNC).
• Óxido nítrico se une directamente a una enzima intracelular (guanilato
ciclasa) con respuesta rápida e inmediata.
 RECEPTORES
Receptores tienen dos funciones:
• Unir el ligando (hormona u otra molécula usada para transmitir
la señal)
• Transformar el mensaje del ligando en una respuesta celular
Clasificación de receptores de membrana :
1. Canales operados por ligando (p.ej. interacción nervio-músculo)
2. Integrinas ligadas al citoesqueleto – activan enzimas intracelulares o altera la
organización del citoesqueleto (p.ej.coagulación, reparación de heridas, o
reconocimiento celular en sist. Inmune)
3. Enzimas – receptores que tienen actividad enzimática pueden ser quinasas (
tirosina quinasas) o nuceótido monofosfato ciclasas ( adenilato ciclalas
:factores de crecimiento o insulina)
4. Receptores acoplados a proteínas G – familia de receptores compleja ligados
a una molécula transmisora conocida como proteína G( capaz de hidrolizar
GTP) ( p.ej. muchas hormonas, pigmentos visuales, neurotransmsores); Gs
vs. Gi
 Transducción de la Señal – Mecanismos generales

ligando + receptor = transducción / respuesta

1.ligando + receptor intracelular = transcripción génica /

síntesis proteica

2. ligando + canales iónicos = potencial membrana x citosol /

muchas

3. ligando + proteína G (enzimas ± canales iónico) = 2º

mensajeros / muchas

4. ligando + receptor enzimático = fosforilación / muchas

La unión activa el receptor
de membrana

Receptor responde
activando las proteínas
efectoras (quinasas)

Las proteínas efectoras

activan segundos
mensajeros que amplifican la
señal
Los segundos mensajeros
cambian la actividad
enzimática (quinasas) o
abren canales iónicos, o
aumental el Ca2+
intracelular (activa otras
quinasas)
 Receptores - Canales Iónicos

Transmisión rápida a través de sinapsis (SNC)

Señal química (neurotransmisor) señal eléctrica
Flujo de iones a través de la membrana (Na+, K+, Ca+2, Cl-)
Gradiente electroquímico potencial de membrana
Ca+2: puede alterar la actividad de muchas enzimas.
Receptores Acoplados a Proteínas G

Ligando + receptor
Extensa familia de receptores de
superficie (proteínas o péptidos)
unidos a Proteína G trimérica.

Proteína G Receptor: proteína con 7 pasos en la mp.

Proteína G: a, b y g
(a-GDP/ actividad hidrólisis GTP)
Enzima ± CI
Toxina colérica: a-GTP activa
(Na+/H2O luz intestinal)
Transducción visual, olfato,
hormonas y neurotransmisores.
2º mensajero
 SEÑALIZACIÓN POR RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Ligandos que tienen poteínas

G acopladas al receptor
incluyen: acetilcolina, adenosina,
angiotensina, bradikinina,
calcitonina, colecistokinina, gatrina,
dopamina, GABA, glucagón,
histamina, melatonina, hormona
paratiroidea, vasopresina, oxitocina,
etc

Las proteínas G tienen 3

subunidades que interaccionan y
cambian su actividad cuando el R
cambia de conformación tras unirse
al ligando, transformando GDP en
GTP. Cuando el GTP está unido,
una de las subunidades atrae la
Adenilato ciclasa activándola. Las
prot G pueden también activar
directamente canales protéicos y
otras proteínas.
La activación de enzimas efectoras
mediante la activación
de proteína-G trimérica conlleva la
síntesis de 2º mensajeros
Los 2º mensajeros en la cascada de señalización de la transducción de la señal
amplifican y modulan la señal en las diferentes vías de señalización.

Amplificación de la
señal

Regulación e
interacción con otras
vías señalizadoras
La respuesta celular al AMPc es variable y depende del tipo de
célula.
Puede producir respuestas rápidas y lentas
FOSFOLIPASA C (PL-C)
La liberación de Ca2+ a partir del RER mediado por el IP3
puede regular diversas funciones celulares.
Ca2+ como segundo
mensajero
 RESUMEN.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROT G.
 Receptores con Actividad Enzimática

1.-Receptores con actividad enzimática intrínseca.

2.- Receptores de tipo tirosina-quinasa

Factores de crecimiento: respuesta lenta expresión génica.

Crecimiento, proliferación, diferenciación, supervivencia celular.

Adhesión y migración celular: cáncer.

Receptores de membrana:
actividad enzimática.
asociados a complejos con actividad
enzimática (quinasas).
1.Receptores con Actividad Enzimática intrínseca

Estructura y activación
1.a.-GUANILATO CICLASA
 El óxido nítrico (NO) se une a la guanilato ciclasa
soluble desencadenando una respuesta rápida.
GMPc interviene en la señal local vía NO.
 1.b.-Asociados a proteínas con actividad Tir-quinasa

No presentan zonas catalíticas, no se asocian PG ni canales

iónicos.
Asociados a proteínas Tir-quinasa no receptoras(NRPTK) receptores
asociados a NRPTK: unión a proteínas con actividad Tir-quinasa

 Src: dominios SH1-SH4

(antígenos de superficie)
Janus: Jak1-Jak3
(activación por citoquinas)
FAK: asociada a
integrinas
Características:
 Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
PDGF
Hormonas TGF-b Otros mitógenos Citoquinas
Mitógenos
Otros estímulos

Tipos de
receptor

Dominios Dominio Tirosina quinasa

Ser/Treo Tir- quinasa citoplasmatica
quinasa JAK, Src

Proteínas G
heterotrimericas Adaptadores Factores de
Factores de transcripción
Transcripción STATs
Smads RAS
EFECTORES
EFECTORES
EFECTORES
 Proteínas con actividad Ser-treo quinasa

TGF-b1

Proliferación y diferenciación
RII RI Celular:
Smad2/3
 Angiogénesis
+  Reparación tisular
 Desarrollo
Smad2/3 P
Smad4
Fibrosis
Smad2/3 P
Smad4
 Proteínas con actividad Ser-treo quinasa

MATRIZ EXTRACELULAR

COLAGENOS
LAMININA FIBRONECTINA
MEC
a b
Receptor: Integrinas

Integrin Linked Kinase (ILK)

( ser/treo quinasa)
ILK
-
paxilina

+ GSK-3b
Thr 308 MOVILIDAD
P PROLIFERACIÓN
Ser 473 P CELULAR
Akt/PKB
ORGANIZACIÓN
CITOESQUELETO
CONTROL SUPRESIÓN
TRANSCRIPCIÓN
ACTINA APOPTOSIS
Proteínas con dominios Tir-quinasa.
Activación de RAS
Regulación cruzada entre diversas rutas de señalización
(cross-talk)

Las rutas de señalización no son cascadas lineales independientes sino que

existen puntos de conexión entre cascadas de señalización

Las conexiones entre rutas es el mecanismo que utiliza la célula para la

integración de señales que generaran una respuesta celular.

INTEGRACIÓN:

La generación de una respuesta biológica requiere la integración

de múltiples rutas de transducción de señales
 Interacción y regulación de las vías de señalización –

cruzamiento + convergencia

Activación de ambos R-PG y los R-Tir-quinasa originan múltiples 2º mensajeros

que, a su vez, activan o inhiben varias otras moléculas efectoras.
La misma respuesta celular podrá estar inducida por varias vías de
señalización.
La interacción de diferentes vías de señalización permiten un control
extremadamente fino de las funciones en las células.
La señalización celular está caracterizada por eventos de cruzamiento y
convergenciade la señal.
Efecto de convergencia y cruzamiento
en las Vías de Señalización
 Molécula señalizadora

Receptor acoplado Receptor

a proteínas G Tirosina
quinasa

Proteína G Proteína G Fosfolipasa C Grb2 PI3-quinasa

RAS-GEF
Adenilato ciclasa IP3 Diacilglicerol
PI(3,4,5)P3
RAS

MAP-kinasa-kinasa-kinasa
AMP cíclico PDK1
MAP-kinasa-kinasa

proteínas reguladoras de genes otras proteínas diana

Modulación de la señal
1. A nivel de receptor: saturación, especificidad y competición
Agonistas = moleculas o drogas que reproducen la respuesta normal al ligando; se unen
y activan un receptor
Antagonistas = moleculas o drogas que se oponen a la acción del ligando; se unen y
bloquean un receptor

2. Isoformas de receptores para el

mismo ligando. Diferentes
afinidades

3. El número de receptores puede

ser disminuído o aumentado
dependiendo de la concentración
de ligando.
¿Cómo se termina la señal?

Alterando la actividad del R:

• Degradación del ligando
• Separación del ligando del R
• Eliminación del complejo R-Ligando

Alterando parte de la vía de señalización:

• Defosforilación de proteínas dianas (fosfatasas)

• Bombeando Ca2+ fuera del citoplasma
• Inactivación de proteínas activadas por proteínas G