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Dr Daniel Reyes Chavez

Infectologia- HERM
DEFINICION: RESISTENCIA

 Una bacteria es resistente a


determinado antibiotico
cuando es capaz de
CRECER IN VITRO en
presencia de la
concentracion de la droga
necesaria para inhibir su
crecimiento
.
CONCENTRACION MINIMA INHIBITORIA( MIC):
concentracion mas baja de un antimicrobiano que previene el
crecimiento de un germen in vitro

0.05 0.1 0.2 0.4


0,6
0.8 1.6 3.2
6.3 12.5 25 50

CONCENTRACION BACTERICIDA MINIMA (MBC):


concentracion mas baja de un antimicrobiano que mata un
germen in vitro
Resistencia natural o intrinseca
 Caracteristica propia de una especie bacteriana
 Le confiere resistencia de forma natural como parte de
su herencia genetica .

micoplasma blactamicos
Ausencia de sitio blanco

Gram negativos penicilinas


Impermeabilidad de membrana

klebsiella Produccion natural de enzimas ampicilina


Resistencia adquirida
Informacion genetica adquirida por mecanismos biologicos que alteran el
cromosoma bacteriano, y ocurre
 por DESREPRESION de genes ocultos en el cromosoma bacteriano
 por TRASFERENCIA de genes de resistencia desde otras bacterias a traves
de elementos extracromosomicos (plasmidos, transposones, integrones)
MECANISMOS ADAPTATIVOS USO NO RACIONAL
BACTERIANOS DE ANTIBIOTICOS

presencia de genes (Innatos Lleva a SELECCIONAR


o adquiridos) que GERMENES RESISTENTES ya
CODIFICAN DIFERENTES previamente existentes en una
MECANISMOS que impiden poblacion bacteriana
la accion del antibiotico

RESISTENCIA ANTIBIOTICA
Mecanismos de resistencia

 Alteracion del receptor blanco del antibiotico


 Inactivacion enzimatica del antibiotico
 Disminucion de la permeabilidad a la droga
 Retirada activa de la droga ( eflujo)
 Modificacion del sistema metabolico
GERMENES RESISTENTES EN EL MEDIO HOSPITALARIO :
PROBLEMA TERAPEUTICO

 Stafilococo aureus (MRSA)  Gram negativos productores de


 Enterococo resistente a BLEEs
vancomicina (ERV)  Pseudomona aeruginosa
multiresistente
 Acinetobacter sp
multiresistente
 Enterobacterias productoras de
carbapenemasas

Clostridium difficile
Resistencia en germenes gram
positivos: glicopeptidos
Resistencia a Vancomicina:
Stafilococo aureus
 Primeros reportes de vancomycin-intermediate S.
aureus (VISA) en Japon (1997)

 La deteccion de vancomycin-resistance S. aureus


(VRSA) aparecio el 2002 (Michigan- Pensylvania-
New York) en pacientes en dialisis y con pie diabetico,
desde entonces su incidencia se mantiene baja .Se
documento pasaje de Van A de Enterococo a S aureus
por plasmidos.

 El gran problema epidemiologico es la precensia de


VISA y de hVISA (heteroresistant vancomycin-
intermediate S. aureus ) el cual es definido como la
presencia de una subpoblacion con resistencia
intermedia a vancomicina dentro de una cepa
sensible. Estas cepas se han asociado con falla
N Engl J Med 2003; 348:1342–1347. terapeutica con uso de vancomicina .

J Clin Microbiol 2003; 41:5–14.  Se estima que aproximadamente 1.3% de MRSA son
hVISA , mientras prevalencia de VISA en aislados
clinicos es aun bajo (0–0.09%)
Clin Infect Dis 2008; 46:193–200.
VANCOMICINA

D-LAC D-ALA D-ALA

D-SER D-ALA D-ALA

Fenotipos
de RX
VAN A, VAN B, VAN D D-LAC

VAN C, VAN E, VAN G D-SER

MECANISMO DE ACCION RESISTENCIA


 Para infecciones serias (bacteremia,
Recomendaciones: uso osteomielitis, meningitis, NIH):
Nivel valle serico : 15-20 µ/mL
actual de vancomicina  Para infecciones leves Nivel valle
serico 10 - 15 µ/mL
Administration of the drug
 Dosis requerida : 15-20 mg/kg
 Dosis de carga en pacientes criticos : 25-30 mg/kg
 Dosis siguientes deben ser calculads en base a dosaje
de nivel valle serico
 MRSA con MIC ≥ 2 µ/mL; considerar agentes
alternativos

Monitoring
 Al menos se debe dosar un nivel valle justo antes de
la cuarta dosis a administrar en pacientes con uso
por largo tiempo de vancomicina
 Es innecesario dosar mas de un nivel valle en
tratamientos por < 5 dia y /o cuando se busca solo
nivel valle < 15 mg/L en infecciones menos serias
 Pacientes con largos cursos de terapia con busqueda
de nivel valle de 15-20 mg/L deberian tener
mediciones una vez por semana si se hallan
hemodinamicamente estables

John G. Bartlett. Vancomycin Dosing: Guidance for Clinicians. Medscape. Jun 18, 2010.
Otros antibioticos contra MRSA
 Linezolid  Telavancin
 Daptomicina  Dalbavancin
 Tigeciclina  Oritavancin
 Minociclina  Tedizolid
 Cotrimoxazol  Ceftarolina
 Rifampicina  Ceftobiprol
 clindamicina
Resistencia en germenes gram
negativos: beta lactamicos
RESISTENCIA EN BETA LACTAMICOS

Mecanismo de Accion
RESISTENCIA EN GRAM NEGATIVOS BOMBAS EFLUJO

B LACTAMASAS

PORINAS: MODIFICACION
BETA LACTAMASAS
Beta lactamasa
Antibiotico
betalactamico
Causa principal de
resistencia a los
betalactamicos en
gramnegativos
Hidrolizan el anillo
betalactamico al unirse al
extremo amida, causando
destruccion irreversible del
Residuo de antibiotico
Serina + Estremo
Radical hidroxilo amida
libre

El sitio de accion
enzimatico es un
residuo de serina Acido peniciloico
Sin actividad
antibacteriana
Tipos de beta lactamasas
Cromosomica ( Amp C) Trasmitidas por elementos extracromosomicos
( BLEEs)
BLACTAMASAS EXPECTRO EXTENDIDO (BLEEs - ESBL )

confieren resistencia a Son inhibidas por


todas las penicilinas y ácido clavulánico u
cefalosporinas, otros inhibidores de ß- no resistencia a los
incluyendo las de tercera y lactamasas carbapenemicos y
cuarta generación, asi (tazobactam,sulbactam las cefamicinas
como los IN VITRO
monobactamicos
(aztreonam)

Estan codificadas en plásmidos conjugativos, transposones o integrones


Estan asociadas a otros genes de resistencia (aminoglucósidos , FQ.)
Germenes BLEE, son resistentes a todos los ß-lactámicos ( excepto
carbapenemas, y en ciertas circunstancias a inhibidores de ß-lactamasas).
BETA-LACTAMASAS A
M
Aeromonas/ Acinetobacter
Morganella
P Providencia/P.aeruginosa
TIPO Amp C C Citrobacter freundii
E Enterobacter
S Serratia
 Hidroliza a cefalosporinas de 3ra
generacion, cefamicinas e
Inhibidores de Beta-
lactamasas.siendo sensibles a
carbapenems y cefepime

 NO SON BLEEs (pertenecen al


grupo molecular C)

 Amp C es una enzima inducible


que se expresa a bajos niveles, y se
halla en estado reprimido por un
gen represor (ampD)

 Algunos antibioticos ( Cef 3


generacion, imipenem ) pueden
“desreprimir” enzima ampC,
induciendo una mutacion de
ampD lo cual permite la expresion
de la betalactamasa
CARBAPENEMS

 Terapia de eleccion :germenes BLEEs


 Amplia experiencia con imipenem y
meropenem, limitada con ertapenem y
doripenem
 Ertapenem no actua frente a
pseudomona aeruginosa, y Doripenem
demuestra a la fecha accion mas potente
contra pseudomona
 No olvidar accion frente a anaerobios y
gram positivos incluyendo Stafilococo
sensible a oxacilina
 Resistencia intrinseca: stenotrophomona
maltophila, enterococo faecium
 Efectos adversos: diarreas, vomitos,
cefalea, y convulsiones (imipenen )
Resistencia a carbapenems: Porinas y bombas
de eflujo Meropenen

Imipenem
Imipenem
Meropenen

Porin
Bomba activa OpRD
Outer
MexA-MexB-OprM
membrane

PBP1 PBP2 PBP3 PBP4 PBP7

Cytoplasmic
membrane Penicillin-binding proteins (PBPs)

Livermore DM. Infections in Oncology. 2001;5:1–5.


Carbapenemasas en
el mundo
 En 1996: primer aislado de KPC en un especimen
clinico de K pneumoniae (North Carolina).
 KPCs fue reportado escasamente hasta 2001,
cuando se reporto brotes en New York y New Jersey.[
Ahora se reportan en 27 estados de USA y el
mundo (China, Colombia, Brazil, France,[Israel.
 KPCs aislados en Klebsiella y Escherichia coli,
tambien en Proteus,[Serratia, Salmonella,
Citrobacter.[ incluso Pseudomonas.
 KPC gen identificado en North Carolina : KPC-1.[2]
desde entonces se han identificado variantes KPC-2
a KPC-4.

 NDM-1 es una blactamasa dependiente de zinc


codificado por bla NDM gen y fue descubierta en E
coli en Suecia en un paciente hospitalizado en la
India . Los genes son llevados en plasmidos y ser
trasferidos a otras bacterias (shigela, salmonella y
vibrios)
 En Set 2012 se reporta en San Francisco presencia de
E Coli NDM-1 en animales (perros, gatos)

New York. Clin Infect Dis. 2006;43:e26-28. . Antimicrob Agents Chemother.


2005;49:3018-3020.
Caso de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenem en
Hospital Nacional Arzobispo Loayza. DISA V Lima Ciudad

El 25/10/2013 el Instituto Nacional de Salud (INS)


informó a la Dirección General de Epidemiología
(DGE) un resultado del laboratorio positivo a
Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenem (KPC),
el cual es el primer caso registrado en nuestro país.

Mujer de 54 años que ingresa a emergencia del Hospital Loayza el 05/09/2013, con dx
de azoemia , recibe hemodiálisis, evoluciona con sepsis severa ,ingresa a UCI donde
recibe vancomicina,,meropenem, metronidazol, linezolid, asi como VM, CVC, SV. La
paciente falleció el 19/10/2013.

El 11/10/2013, laboratorio reporta Klebsiella pneumoniae, resistente a quinolonas,


aminoglucósidos, cefalosporinas y carbapenems. La cepa fue enviada al INS donde se
identifica el primer caso de Klebsiella pneumoniae con fenotipo compatible con
carbapenemasa tipo KPC, aislada por hemocultivo.

Boletín Epidemiológico del 27 Oct -02 Nov 2013 Vol 22 – SE No 44


Terapias combinadas
 Colistina puede ser sinergica en combinacion con carbapenems contra KPC
(K. pneumoniae productora de carbapenemasas) Antimicrob. Agents
Chemother. 53, 2133–2135 (2009).
 In vitro se observa favorable respuesta entre uso de colistina y rifampicina
contra KPC. J. Antimicrob. Chemother. 56, 128–132 (2005).
 Uso de tigeciclina en combinacion con carbapenems contra KPC- no
parece conferir ningun beneficio sustancial comparado con tigeciclina
sola. Int. J. Antimicrob; Agents 37, 244–247 (2011).
 Aminoglicosidos pueden ser sinergisticos en combinacion con
carbapenems contra aislados con bajo MIC contra carbapenem. J. Clin.
Microbiol. 48, 2601–2604 (2010).
 Estudios in vitro no favorecen uso de regimenes que combinan colistina con
aminoglicosidos, sin embargo se han reportado manejo exitoso de casos de
bacteriemia y endocarditis con esta combinacion Int. J. Infect. Dis.
13,E295–E298 (2009).