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FÁRMACOS

ANTIPSICÓTICOS
Psicose
 Psicose - estado no qual o indivíduo perde o
contato com a realidade.

Exemplos de estados psicóticos :


– desordem bipolar
– psicose anfetamínica
– psicose pós-parto
– depressão maior
– esquizofrenia

– Esquizofrenia é a mais importante das psicoses


Medicamentos ( Drogas ) que podem induzir
(exacerbar) surtos psicóticos
• Anfetamina
• Cocaina
• Maconha
• Corticóides
• Digitálicos
• Indometacina
• Pentazocina
TRANSTORNOS PSICÓTICOS
• Transtornos do humor ( depressão maior e
mania).
• Demência com características psicóticas.
• Delírio.
• Psicose induzida por substâncias químicas.
• Esquizofrenia.
Delírio
Definição : Crença com grande convicção,
apesar de fortes evidências em contrário,
que pode ocorrer na esquizofrenia,
episódios maníacos e depressão psicótica.

Tipos : ciúmes, culpa, grandiosidade,


persecutório , etc.
Esquizofrenia
 Transtorno psiquiátrico crônico e
incapacitante, de natureza complexa com
manifestações múltiplas e quadro clínico
variável .

 Não há consenso se é uma única unidade


patológica ou um conjunto de disfunções com
diversas etiologias.
Critérios Diagnósticos para
Esquizofrenia*
Alucinações
Delírios
Fala desorganizada
Embotamento afetivo
Déficit cognitivo
Anedônia
⃰ Dois ou mais sintomas por um período
mínimo de 6 meses ,acompanhados de
disfunção social/ocupacional
Subtipos de Esquizofrenia

Hebefrênica
Catatônica
Paranóide
Não diferenciada
HISTÓRICO
• Kraepelin (1856-1926) : Demência precoce
(hebefrênica, catatônica, paranóide).

• Bleuler (1857-1936) : Esquizofrenia


(divisão da mente).

• Crow em 1980 : Subtipos com sintomas


positivos ( alucinação, delírio ) e sintomas
negativos (embotamento afetivo, pobreza
discursiva ).
Esquizofrenia
 Observa-se nestes pacientes distúrbios da
percepção e integração da realidade.
Pacientes podem se apresentar com manifestações
variadas em que predominam:

• Sintomas Positivos: delírios,alucinações,agitação


psicomotora, fala e comportamento desorganizados,
afeto incoerente.

• Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da


produção e fluência do pensamento (alogia) e da
produção da fala, anedonia, embotamento afetivo e
prejuízo da cognição.
Sintomas Positivos Sintomas Negativos Sintomas Cognitivos
Pensamentos Embotamento afetivo Dificuldade de
persecutórios atenção
Alucinações Anedonia Prejuízo da
memória
Desorganização do Alogia Dificuldade em
pensamento tomar decisões
Delírios
Esquizofrenia
 prevalência de 1% na população geral.

 fator hereditário :
prevalência de 10% nos filhos de pai ou
mãe esquizofrênica.

prevalência de 40 % nos filhos quando


ambos ( casal ) possuem a doença.

48% de concordância entre gêmeos


univitelinos e 14% em bivitelinos
(fraternos).
Ocorrência
Primeiro episódio - adolescentes ou adultos
jovens de ambos os sexos, mais cedo nos
homens que nas mulheres.
Raramente se iniciam após 40 anos de
idade.

Sintomas prodrômicos –depressão,


isolamento, falta de cuidados pessoais.

Episódios se tornam recorrentes ao longo


da vida predominando delírios (90%);
alucinações auditivas (50%); visuais (15%).
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
Anormalidades durante a gestação/parto:
 Doenças respiratórias durante o segundo
trimestre de gestação.
 Hipóxia neonatal.
 Baixo peso ao nascimento.
 Observou-se alterações neuropsicológicas
em crianças que mais tarde irão desenvolver
sintomas psicóticos após a maturação neural.
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

 Abordagem neuroanatômica ( causa ou


consequência?)
– aumento do tamanho ventricular.
– diminuição do córtex pré-frontal e
hipocampo - diminuição do tamanho dos
neurônios.
– cérebros de esquizofrênicos : 30 - 50% de
diminuição na expressão de mielina no
córtex pré-frontal e hipocampo.
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

Abordagem genética
• Vários loci genéticos conferem susceptibilidade
à ocorrência de esquizofrenia

– deleção cromossoma 22q11 - 20 - 25% de


incidência de esquizofrenia – sítio que expressa
enzima COMT.
– cromossoma13q32 - receptor 5-HT2A.
– cromossoma 6p22.3 - SNP do gen disbindina.
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

Abordagem genética
• Polimorfismo no gene responsável pela
síntese da COMT , diminuiriam síntese da
enzima com consequente aumento da
dopamina ( DA ) .
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

 Abordagem bioquímica
Hipótese Dopaminérgica: Evidências

 Jean Delay & Pierre Deniker - prometazina e


clorpromazina (antipsicótico) diminuem a ação da DA
e melhoram sintomas psicóticos e produzem efeitos
neurológicos semelhantes à doença de Parkinson.
 Anfetamina: aumenta a DA e exacerba os sintomas
da esquizofrenia : administração prolongada em
doses elevadas > produz efeitos semelhantes aos
sintomas positivos da esquizofrenia
– ensaios de interação fármaco-receptor – mostram
correlação entre afinidade pelo receptor
dopaminérgico e efeito antipsicótico.
Potência clínica correlaciona-se com a afinidade
pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2
D2 Dopamine receptors
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese dopaminérgica

Aumento da atividade dopaminérgica

Esquizofrenia
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
Hipótese Serotoninérgica : Evidências

• Efeitos alucinógenos ,semelhantes a


esquizofrenia,após administração do LSD,
(agonista parcial de receptores 5-HT),.

• Antipsicóticos atípicos* - bloqueio 5-HT > D2

• * segunda geração
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese serotoninérgica

Aumento da atividade serotoninérgica

Esquizofrenia
TRATAMENTO SINTOMÁTICO DA
ESQUIZOFRENIA
Antipsicóticos

Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou


outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por
agitação e perda da razão.
ANTIPSICÓTICOS - HISTÓRICO
 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da
prometazina
 1940 - prometazina – tratamento da agitação de
pacientes psiquiátricos
 1949 - 1950 - Laborit & cols – observaram que
clorpromazina - potencializa efeito anestésico; diminui
o alerta e a motilidade; produz sedação - “hibernação
artificial”
 1951 - Paraore & Sigwald – utilizaram a
clopromazina para tratamento de doenças
psiquiátricas
 1952 - Delay Deniker – classificaram o efeito da
clorpromazina como efeito antipsicótico.
CLASSIFICAÇÃO
Antipsicóticos Típicos ( 1a geração)
– FENOTIAZÍNICOS:
 alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina
 piperazínicos: flufenazina,trifluperazina,
perfenazina
 piperidínicos: tioridazina, mesoridazida

– BUTIROFENONAS : haloperidol, droperidol

– TIOXANTENOS : clorprotixeno; tiotixeno

– INDOLONA : molindona

– DIFENILBUTILPIPERIDINA : pimozida

– DIBENZOXAZEPINA : loxapina
Farmacodinâmica
Receptores Bloqueados:
D1 D2  5HT2A H1 Musc

Fenotiazínicos
Alifáticos (Clorpromazina) ++ +++ +++ + ++ ++

Piperazínicos (Flufenazina) + +++ ++ + ++ ++

Piperidínicos (Tioridazina) + ++ +++ ++ - ++

Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/-

Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ +++ + ++ ++


Classificação, doses e efeitos adversos dos
antipsicóticos típicos ( primeira geração)
Classe Composto Dose diária Sedação Hipotensão
oral (mg)

Fenotiazinicos

a.Alifáticos a. Clorpromazina 200-800 +++ +++

b.Piperidinicos b.Tioridazina 150-600 +++ +++

c.Piperazinicos c. Flufenazina 2-20 + +


Perfenazina 8-32 ++ +
Trifluoperazina 5-20 + +
Butirofenonas Haloperidol 2-20 + +

Tioxantenos Tiotixeno 5-30 ++ ++

Difenilbutilpiperidina Pimozida 2-6 + +


Medicamentos mais utilizados
antipsicóticos típicos ( primeira geração)
FÁRMACO REFERÊNCIA® SIMILAR GENÉRICO

Clorpromazina Amplictil® Longactil® Cloridrato de CPZ

Flufenazina Diserim® Flufenam® Cloridrato...

Tioridazina Melleril® Unitidazin® Coridrato...

Haloperidol Haldol® Halo® Haloperidol

Droperidol Inoval® Droperdal® Droperidol

Tiotixeno Navane® xxx Tiotixeno

Trifluoperazina Stelapar® Stelazine Dicloridrato...

Pimozida Orap® xxx Pimozida


CÓRTEX

NÚCLEO ACUMBENS
LIMBICO
ESTRIATO
FRONTAL

ÁREA TEGMENTAr VENTRAL

NÚCLEO ARCUATO
TUBÉRCULO
OLFATIVO

EMINÊNCIA MÉDIA
Via DA Origem / Função Bloqueio
Inervação

Nigrostriatal S.nigra / Movimentos Alterações no movimento


Striatum involuntários
Mesolimbico Mesencéfalo / Comportamento Melhora sintomas psicóticos
Áreas límbicas motivacional

Mesocortical Mesencéfalo / Cognição,comuni- Melhora sintomas psicóticos


Córtex frontal cação e socialização

Tuberoinfundibular Hipotálamo / Liberação prolactina Aumento de prolactina


Hipófise
Assinale a afirmativa correta: Os antipsicóticos do grupo
dos fenotiazinicos provocam sedação e hipotensão por
bloquearem respectivamente receptores:

a) Serotonérgicos e dopaminérgicos.

b) Dopaminérgicos e serotonérgicos.

c) Dopaminérgicos e gabaérgicos.

d) Histaminérgicos e alfa adrenérgicos.

e) Colinérgicos e histaminérgicos.
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
( SEGUNDA GERAÇÃO )
CLASSIFICAÇÃO
Antipsicóticos Atípicos ( 2ª geração)

– BENZAMIDAS : Sulpirida

– DIBENZAPINA : Clozapina

– BENZISOXAZOL : Risperidona

– TIENOBENZODIAZEPINA : Olanzepina

– OUTROS : Aripiprazol ; Quetiapina ; Ziprasidona


Antipsicóticos atípicos : doses e efeitos adversos
Classe Composto Dose diária Sedação Hipotensão
(mg)
Benzamidas Sulpirida 300-1200 - -
Dibenzapina Loxapina 60-100 + +

Benzisoxazol Risperidona 2-8 ++ +++


Tienobenzodiazepina Olanzepina 5-10 + ++
Outros Aripiprazol 10-15 +++ ++
Ziprasidona 80-160
Quetiapina 300-500
Medicamentos no mercado
Fármaco Referência ® Similar® Genérico

Aripiprazol Abilify® Aristab® Aripiprazol

Clozapina Leponex® Pinazan® Clozapina

Olanzapina Olazofren® Axonium® Olanzepina

Quetiapina Seroquel® Queropax® Fumarato de Quetiapina

Risperidona Risperdal® Riss® xxx

Ziprasidona Geodon® xxx Cloridrato de Ziprasidona

Sulpirida Equilid® Dogmatil® Sulpirida


Antipsicóticos Atípicos (2a geração)

Antagonistas dos receptores:

- serotoninérgicos 5-HT2A
- dopaminérgicos D1 e D2
- colinérgicos muscarínicos
- adrenérgicos alfa1 e alfa2
- histaminérgico H1

Efeitos associados a relação :


Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A
EFEITOS RELACIONADOS A OCUPAÇÃO
DE RECEPTORES D2 / 5HT2A

 neurolépticos típicos : ocupação > 75% em


D2 nos gânglios da base = efeitos
antipsicóticos e risco de efeitos extra-
piramidais.

 neurolépticos atípicos : ocupação equilibrada


( 50% D2 e 50% 5HT2A ) = efeitos
antipsicóticos e poucos efeitos
extrapiramidais.
Antipsicóticos Atípicos

 menor risco de efeitos adversos neurológicos


(discinesias).
 melhor eficácia em relação aos sintomas
negativos.
 eficaz em pacientes que não respondem aos
antipsicóticos típicos.
 maior ganho de peso.
 opção no primeiro episódio.
Farmacocinética dos Antipsicóticos

 Meia vida - t½ = média de 20 - 40 horas

• administração intra-muscular de formas de


liberação lenta - aumenta t½

– Ex. : flufenazina
– oral - t½ = 20 horas
– forma de liberação lenta - t½ = 7 - 10 dias
Efeitos adversos
Efeitos adversos neurológicos
Distonia aguda:
– sintomas : espasmos musculares - face,
pescoço, língua, costas, crises
oculogíricas.

– risco máximo de aparecimento - 1 - 5 dias


- em 2 a 5% dos usuários.

– Tratamento: fármacos anticolinérgicos


(difenidramina) e benzodiazepínicos
(diazepam)
Efeitos adversos neurológicos
Acatisia
– sintomas : sensação subjetiva de aflição e
desconforto; necessidade de ficar em movimento.
– risco máximo de aparecimento : 5 - 60
dias em 20 a 40% dos usuários de antipsicóticos
potentes de 1a geração
– tratamento :
• redução da dose ou mudança de medicação.
• benzodiazepínicos e propranolol
Efeitos adversos neurológicos

 Pseudoparkinsonismo :
– Sintomas: acinesia, rigidez muscular, máscara
facial, marcha arrastada
– risco máximo de aparecimento: 1-3 semanas
– incidência - 15 %- 30% dos pacientes,
dependendo do fármaco utilizado.
– tratamento
• ajuste da dose
• fármacos anticolinérgicos (difenidramina)
Efeitos adversos neurológicos

Tremor perioral
– variante tardia do Pseudoparkinsonismo

 Tratamento :
• fármacos anticolinérgicos.
Efeitos adversos neurológicos
Discinesia tardia : movimentos
involuntários anormais ( bucal, orofacial ) de
ocorrência tardia ( prevalência 15 a 35% ).
– prevenção :
• utilizar a dose mínima do antipsicótico.
• tempo de tratamento adequado.
• optar por antipsicóticos de 2a geração.
– tratamento :
• suspensão do fármaco.
• fármacos anti - parkinsonianos agravam.
• introduzir clozapina.
Efeitos adversos neurológicos

 Síndrome neuroléptica maligna (10%


mortalidade) :
– sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão
arterial instável, aumento da creatinina quinase
– tratamento
• suspender o fármaco
• tratmento de suporte
• administrar urgente dantrolene e bromocriptina
Outros efeitos adversos
• amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da
libído e ginecomastia ( sistema tuberoinfundibular ).

• aumento do apetite e obesidade.

• boca sêca, perda da acomodação visual, constipação e


retenção urinária ( efeitos anticolinérgicos ).

• hipotensão ortostática, impotência ( bloqueio alfa ).

• hepatite tóxica ( fenotiazinicos 2% ).


Outros efeitos adversos
 Discrasias sanguíneas :
– clorpromazina
• leucopenia (1:10.000 pacientes)

– clozapina
• agranulocitose (1-2% dos pacientes)
Outros efeitos adversos
Pele :
– Ex.clorpromazina

 urticária e dermatite (5% dos pacientes)


 fotossensibilidade
USOS CLÍNICOS

• ESQUIZOFRENIA.
• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA.
• FASE MANÍACA DA PMD.
• SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida)
• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA
SENIL.
• DELÍRIUM TREMENS.
USOS CLINICOS ( cont.)

 DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos


movimentos involuntários
 ANTI-EMÉTICO
 TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS
(clorpromazina)
 NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)
Uso na gestação e lactação
• Estudos apontam menor risco utilizando
haloperidol ao invés da clozapina.

• Alguns estudos em lactantes condenam uso


de clozapina.
Um paciente tratado há vários anos com um antipsicótico típico
(haloperidol) começou a apresentar alguns movimentos
bastante incômodos: protrusão de língua, movimentos coreiformes
rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua,
tronco e extremidades. Além disso, ele notou que suas mamas
estavam crescendo (ginecomastia). Seu médico resolveu mudar a
medicação para clozapina e pediu a ele que fizesse monitoramento
sanguíneo com frequência.
•Que síndrome caracteriza o conjunto de sintomas
motores descritos acima?
a) Distonia.
b) Parkinsonismo.
c) Epilepsia.
d) Acatisia.
e) Discinesia tardia.