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Docencia e
Investigación
Psicofarmacológi
ca
Dr Fernando L González
Dr Fernando L González
La Plaza 2 de septiembre 2017
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Múltiples estudios relacionan la depresión
con una respuesta inflamatoria anormal
Dr Fernando L González
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Razones de la presentación
El estrés y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias conducen a
Neuroinflamación .
Los receptores de glucocorticoides del hipocampo (GR) y los del eje
hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (HPA) tienen interacciones
cercanas con citoquinas pro-inflamatorias y Neuroinflamación
En condiciones patológicas, los niveles de citoquinas aumentan 100
veces sobre condiciones normales
Si se altera la homeostasis la microglia secreta citoquinas pro-
inflamatorias, Quimiocinas y oxidantes reactivos
La exposición prenatal a citocinas pro-inflamatorias lesiona la
Dr Fernando L González
memoria espacial, produce pérdida neuronal y gliosis en el
hipocampo
La enfermedad de Crohn Enfermedad coronaria ( Zellweger et al.,
2004 ) y Artritis reumatoidea ( Margaretten et al., 2011 ),
aumentan la depresión
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Efecto del tratamiento conjunto de Am J Psychiatry 173:8,
irss y estatinas población danesa August 2016
Dr Fernando L González
causa , por depresión por intentos
suicidas y mortalidad por cualquier
causa
• Análisis de regresión de Cox
The Effect of Concomitant Treatment With SSRIs and
Statins: A Population-Based Study
Dr Fernando L González 4
irss y estatinas
estatinas : efectos antinflamatorios directos no
mediados por su actividad hipocolesterolémica Am J Psychiatry
173:8, August
Consultas depresión Consultas cualquier causa 2016
The Effect of
Concomitant
Treatment With
SSRIs and
Statins: A
Population-
Based Study
Dr Fernando L González
lovastatina -fluoxetina =12.8 ( SD=6.3 )
Evidencia robusta en la
Lovastatina placebo = 8.2 ( SD=4.0 )
t=3.4, P<.001). eficacia de la combinación!
5
Estatinas : antinflamatorios ?
Am J Psychiatry 173:8,
August 2016
efecto antiinflamatorio
Reducen proteína C-reactiva
altamente sensible (hs-CRP)
Reducen la secreción de las
interleuquinas proinflamatorias
IL-6 e IL-1
Dr Fernando L González
Acción inmunomoduladora
Acción antioxidante
Dr Fernando L González 6
Objetivos :
Conocer la relación inflamación depresión
Dr Fernando L González
Conocer los factores predisponentes relacionados
Respuestas
inflamatorias
Desafíos inmunológicos desmesuradas o
Estrés prolongadas
Resultados negativos
Microbios patógenos
Inflamación persistente
Mala alimentación
Síntomas depresivos duraderos
Factores predisponentes Más respuestas desmesuradas
Adiposidad Empeoramiento de enfermedades
Antecedente de depresión concomitantes inflamatorias
mayor
Estrés a comienzos de la vida
Predisposición genética
Dr Fernando L González 8
Legado evolutivo y sesgo inflamatorio
Dr Fernando L González
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Un concepto emergente en la psiconeuroinmunología a
finales de la década de 1980: El sistema inmunológico
necesita el cerebro
Robert Dantzer MD Anderson Cancer Center
Department of Symptom Research Houston
Dr Fernando L González
IL-
6
Al igual que cualquier otro sistema fisiológico en el cuerpo, el sistema inmunológico necesita
el cerebro para hacer lo que tiene que hacer y ser regulado
Esto es posible porque el cerebro tiene un "inmunotrópico" que le permite percibir y
representar lo que sucede , usando moléculas de comunicación celular inmune (citoquinas)
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Depresion e inflamación
Th2 Th1
Inflammation, Glutamate,
Anti-inflamatorio Macrófagos and Glia in Depression: A Literature
Review By Leah McNally, BS, Zubin
Bhagwagar, MD, PhD, and Jonas
Hannestad, MD, PhD
Dr Fernando L González
Interferon-γ
TNF
IL-1
IL-2
depresión
IL-6
PCR
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Macrófagos y depresión Smith 1991
Dr Fernando L González
alfa, utilizadas terapéuticamente [por ejemplo, en la hepatitis y la
EM] causan síntomas depresivos severos en alrededor del 40% de
los pacientes de otro modo no deprimidos
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STRESS
Childhood trauma
Vías inflamación
Genetic factors depresión
Depression
apoptosis
Hypercortisolaemia Pro-inflammatory
cytokines Neuronal
Astrocyte
apoptosis
apoptosis
Reduced neuronal Induction of IDO
repair
Dr Fernando L González
Increase in La inflamación crónica aumenta las
[reduced bcl-2 neurotoxinas que, junto con las
Quinolinic acid in
and BDNF] citoquinas y los glucocorticoides
microglia aumentan la apoptosis
Impaired neural function
DEMENTIA Dr Fernando L González 13
cascada inflamatoria y plasticidad neural
Dr Fernando L González
especies reactivas del de GLU. Disminuyen
nitrógeno y del factores neurotróficos.
oxígeno ERN y ERO
activa astroglía .
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Kynurenine pathway in the brain
depressed
La inmunoreactividad microglial del ácido quinolínico agonista del
receptor de glutamato de N-metil-D-aspartato (NMDA) en la
corteza cingulada anterior subgénica (sACC),
la corteza cingulante anterior y corteza cingulada pregenual (p
de 12 deprimidos se analizó mediante inmunohistoquímica y se
comparó con su expresión en 10 sujetos de control sanos.
Resultados
depresión aumento significativo de la densidad de células
QUIN-positivas en el sACC (P = 0,003) y el aMCC (P = 0,015)
en comparación con los controles.
Por el contrario, los recuentos de células positivas a QUIN en el
pACC no difirieron entre los grupos (P = 0,558). Las pruebas
post-hoc mostraron que los hallazgos significativos se
atribuyeron a MDD y estaban ausentes en BD. (Steiner, Myint, Guillemin et al, paper under preparation)
Citoquinas Miller: Psychosom Med,
Volume 67(5). September/October
2005.679-687
Dr Fernando L González
Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
Reparación tisular.
terapéuticos y antagonistas en enfermedades inmunes e
inflamatorias
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Citoquinas y depresión
Trastorno depresivo mayor (DSM-IV) Comportamiento de enfermedad Yirmiya, Brain
Res, 1996,
Estado de ánimo deprimido Estado de ánimo deprimido 711, 163-174
Pérdida de interés / anhedonia Pérdida de interés / anhedonia
Cambios en el apetito / peso Anorexia
Insomnio / hipersomnia Patrón de sueño alterado
Retraso psicomotor / agitación Reducción de la actividad locomotora
Fatiga / anergia / apatía Letargo
Disminución de la concentración Alteraciones cognitivas
Inutilidad o culpa
Dr Fernando L González
Pensamientos suicidas
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señales inflamatorias inducidas por
estrés al cerebro
•Las citoquinas pueden activar las neuronas
aferentes primarias (eg, el nervio vago).
Dr Fernando L González 18
depresión y sistema inmune
TNF-
Dr Fernando L González
Tras la exposición al Estresor la sensibilidad
disminuyo (marcado con una flecha ).
En los controles aumentó la sensibilidad
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Interferon alfa y cíngulo anterior
"modificador de la respuesta biológica". Anterior Cingulate Activation and
se clasifica como citoquina Error Processing During Interferon-
leucemia de células pilosas, melanoma maligno, sarcoma Alpha Treatment
de Kaposi , linfoma folicular no Hodgkin
Depresión Mayor
Dr Fernando L González
inflamación
IFN-α (n = 10) desempeño de tareas y la activación de regiones
cerebrales parietales y occipitales infectados con VHC (n = 11). Capuron L et al.
IFN-α exhibieron una activación significativa en la parte dorsal de la Biol Psychiatry 2005 ;
corteza cingulada anterior (ACC), que se correlacionó altamente con el 58: 190-996
número de errores relacionados con la tarea.
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Estrés temprano e inflamación
Dr Fernando L González 21
Optimismo e inflamación
Dr Fernando L González
El análisis posterior de esta muestra investigó la
relación entre el optimismo y los cambios
inducidos por el estrés en la inmunidad y el
estado de ánimo
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Optimismo : influencia en la inflamación
Felicidad y respuestas al estrés del fibrinógeno
Fibrinogen
Steptoe A et al.
Proc Natl Acad Sci U S A
. 2005;102(18):6508-6512.
g/L
Se muestra el aumento medio del fibrinógeno plasmático después de estrés mental ajustado por sexo,
edad, grado de empleo, IMC, tabaquismo, fibrinógeno basal y GHQ
Las diferencias en las respuestas al estrés del fibrinógeno fueron significativas (P = 0,011).
Dr Fernando L González 23
Pregunta 1
Dr Fernando L González
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Microbiota intestinal humana
Contiene más de 1000 especies y 7000 subespecies, 40000
Evrensel A, et al. Clin
bacterias Psychopharmacol
Neurosci 2015
Lactobacillus y Bifidobacterium: glutamato monosódico (GABA)
Escherichia coli, Bacillus, Saccharomyces: Noradrenalina Candida,
Streptococcus, E. coli, Enterococcus: Serotonina Bacillus, Serratia:
Dopamina
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Lactobacillus acidophilus: expresión receptores canabinoides
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Estrés temprano y microbiota en ratas
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Ratones Gem Free
Respuesta intensa del eje HPA al estrés que revierte con
bifidobacterium infantis en fases tempranas Sudo N, et al. J Physiol 2004 *
BDNF en hipocampo y corteza cerebral Lyte M. PloS Pathog 2013
Dr Fernando L González
colonización intestinal
Anomalías en el funcionamiento del eje intestino- Microbiota -cerebro
subyacen en los problemas de sociabilidad
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Cuando la barrera se lesiona……
Savidge TC. Front Cell Neurosci 2016 *Kelly JR, et al. Front Cel Neurosci 2015
Dr Fernando L González
Cambios en plasticidad neuronal: 2014
BDNF
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Biomarcadores inflamatorios en
depresión Inflammation: Depression Fans the Flames and Feasts on the Heat
Janice K. Kiecolt-Glaser, Ph.D., Heather M. Derry, M.A., Christopher P. Fagundes, Ph.D.
Dr Fernando L González
Aumento confiable en la depresión mayor
arIL-1 relacionado con la depresión en muestras clínicas y comunitarias
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Pregunta 2
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Maltrato infantil inflamación y depresión 1
Dr Fernando L González
21 pacientes con DM sin antecedentes IL-1β es una de las citoquinas
de trauma en la infancia. más informadas
22 controles sanos sin episodio traumático . PCR aumentada
Los adultos con malos tratos o negligencia en la infancia presentan un aumento
Del riesgo de inflamación y depresión
31
Arch Gen Psychiatry.
2008;65(4):409-415.
doi:10.1001/archpsyc.65.4.409
Cohorte
Maltrato infantil de los 3 a los 11 años
Rechazo materno , disciplina severa ,
abuso físico , abuso sexual
Proteina C Reactiva fibrinógeno y células blancas
totales
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Maltrato infantil inflamación y depresión 2
Elevated Inflammation Levels in
Depressed Adults With a History
of Childhood Maltreatment
Arch Gen Psychiatry. 2008;65(4):409-
415. doi:10.1001/archpsyc.65.4.409
Dr Fernando L González
Tamaño del efecto
Factores de inflamación elevados : Deprimidos y maltratados vs control
Proteina C reactiva aumentada Factor inflamación 0,48
Fibrinógeno aumentado PCR 0,29
Glóbulos blancos aumentados Fibrinógeno 0,40
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Maltrato infantil inflamación e hipocampo 3
Control estrés
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Efecto neurotóxico de glucorticoides (aumento de sensibilidad neuronal)
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Obesidad inflamación y depresión
Enfermedad inflamatoria crónica de baja intensidad
Mirsoian A, et al:
Adiposity induces lethal cytokine
storm after systemic administration
of stimulatory immunotherapy
regimens in aged mice. J Exp Med
2014; 211: 2373–2383
Dr Fernando L González
Los adipocitos producen y secretan IL-6 y FNTα
la grasa abdominal es una fuente inflamatoria
mayor grasa corporal aumento respuesta inflamatoria por estrés
Relación entre el índice de masa corporal y el nivel de PCR en adultos (r = 0,36)
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Enfermedad Física inflamación y depresión
Enfermedades concomitantes
Dr Fernando L González
El número y la gravedad de los trastornos inflamatorios o enfermedades
inflamatorias concomitantes influyen en la inflamación y el riesgo de depresión
el riesgo aumenta aún más por el dolor y las alteraciones del sueño que a
menudo se producen en conjunto con las enfermedades concomitantes
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Depresión : riesgo inflamatorio y
cardiometabólico
1 LDL
DEPRESIÓN 2. Presión arterial
3. Glucemia “Five-years risk of
cardiac mortality in
relation to ….”
ESTRES 4. Resistencia a insulina Lespérance, Circulation :
2002;
105:1049-1053
Dr Fernando L González
Adultos mayores deprimidos aumentaba la grasa visceral , mientras que
los adultos no deprimidos perdían grasa visceral
De los genes que se “encienden ”en el envejecimiento más de la mitad
regulan los procesos inflamatorios
Aumento de citoquinas proinflamatorias
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Ejercicio inflamación y depresión
• deportistas niveles más bajos de biomarcadores inflamatorios
• las reducciones en la inflamación otorgan una posible explicación para los beneficios
antidepresivos del ejercicio
• El ejercicio reduce los niveles de citoquinas proinflamatorias en el tejido adiposo.
Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ,
e
t al: The anti-inflammatory
effects of exercise: mechanisms
and
implications for the
preventionand
treatment of disease. Nat Rev
Immunol 2011; 11:607–615
Dr Fernando L González
• La acumulación de lípidos está relacionada con la inflamación por sobrecarga de nutrientes.
• El ejercicio reduce la inflamación al disminuir la acumulación de lípidos en el hígado y el
músculo.
• Los efectos antiinflamatorios pueden estar mediados por la inhibición de la señalización de
TLR y IL-1.
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Pregunta 3
Dr Fernando L González
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Aplicabilidad clínica
tratamientos
tratamiento omega 3
Differential immunomodulation with longchainn-3 PUFA
in health and chronic disease.
Proc Nutr Soc 2007;66:237–259
SijbenJWC,Calder PC:
Dr Fernando L González
•Mejoran la plasticidad neuronal por aumento
del factor neurotrófico.
•Afectan la expresión génica al ligarse a
receptores nucleares de transcripción que
permiten la duplicación del omega-3.
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Ω3 en depresión
“Omega-3 fatty acid in mood disorders Parker,2006; 163:969-978
Competencia por sistemas de ciclo-oxigenasa
Riesgo Aumento
inhibidor no útil como
hemorragia eventos
competitivo de la monoterapia o en cardiovascula
enzima combinación con Gastro res
Dr Fernando L González
ciclooxigenasa-2 antidepresivo
(cox 2) intestinal
AINES inhibidores
de la cox 1 cox 2.
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Eficacia en depresión resistente
Effect of Anti-inflammatory
Treatment on Depression,
Depressive Symptoms, and Adverse
Effects
A Systematic Review and Meta-
analysis
of Randomized Clinical Trials
Ole Köhler, MD; Michael E. Benros,
Dr Fernando L González
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Inhibidores de las citoquinas :
infliximab
Raison CL et al. JAMA Psychiatry. 2013;70(1):31-41
Dr Fernando L González
Disminuye fatiga en el tratamiento del cáncer
Mejora depresión en pacientes con enfermedad de Crohn
No es adecuado en pacientes con enfermedades inmunosupresoras
Remicade® de Schering Ploug
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Inhibidores de las citoquinas infliximab
CGI, Clinical Global Impression; INFLIX, infliximab; TRD, treatment-resistant
depression.
Raison CL et al. JAMA Psychiatry. 2013;70(1):31-41.
Dr Fernando L González
• Los inhibidores de ciclooxigenasa tienen efectos
antidepresivos en modelos animales.
los pacientes con niveles iniciales elevados de PCR • Algunos antidepresivos tienen actividad anti-
presentaron reducción mayor de los síntomas inflamatoria.
depresivos que aquellos con niveles bajos de PCR. Mueller et al. Mol.Psychiat.11,680,2006
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Estrategia : Prebióticos y probióticos
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• reducción de la • Disminución • Mejoran el estado de
porosidad intestinal y colesterol ánimo en adultos
la neuroinflamación • Disminución Ca de sanos y aquellos con
colon síndrome de intestino
• Mejora inmunidad irritable y síndrome
de fatiga crónica
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conclusiones
1
La inflamación se debe evaluar en el
porcentaje de pacientes que no responden a
los tratamientos habituales
2
La inflamación en el TDM en un aspecto a
tener en cuenta y considerar en las
decisiones terapéuticas
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La “ mejor evidencia disponible ”nos ayuda en 3
la elección del tratamiento adecuado
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PREGUNTA
a
Tengo información
b No tengo información
PREGUNTA
c personas jóvenes
e
1 y 4 son correctas
f 2 y 3 son correctas
Meta-Análisis de 22 estudios para el período 1995-2010 por
Hannestad et al. (2011).
TNF-alfa, IL-6 e IL-1 beta en pacientes no tratados.
El tratamiento antidepresivo eficaz redujo los síntomas
depresivos pero no el TNF.
Los antidepresivos, los SSRI, redujeron IL-1 e IL-6.
Así, las citoquinas inflamatorias pueden contribuir a los síntomas
de depresión, pero no bloquean necesariamente todos sus
efectos
Dr Fernando L González 53