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BIOQUIMICA

Clase .- Metabolismo de
glucògeno

• Mg. Helda C. Del Castillo C.


2016 _II
Metabolismo de glucógeno.
Glucogenólisis y glucogénesis.
Regulación hormonal. cAMP. Proteína G.
Glucógeno
• El Glucógeno consiste en
un polímero muy grande y
ramificado de moléculas de
glucosa, unidas por dos
tipos de enlace:
α-1,4 y α-1,6.
• Los enlaces α-1,6, que se
producen aproximadamente
cada diez residuos son los
responsables de las
ramificaciones.
Glucógeno
• El glucógeno es el polisacárido de
reserva energética en los animales
que se almacena en el
hígado(10% en peso) y el
músculo esquelético(1%-2% en
peso), aunque se acumula
mucho más glucógeno en
músculo dado que tiene una
masa mucho mayor en total que
el hígado.
• Además, pueden encontrarse
pequeñas cantidades de glucógeno
en ciertas células gliales del
cerebro.
COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DEL
GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR
GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR

Función Mantenimiento de la concentración Combustible de reserva para la


principal de glucosa en sangre contracción muscular

Otras Utilizado como combustible para Ninguna, el músculo carece de


Funciones cualquier tejido: el hígado contiene glucosa- 6- fosfatasa y la
glucosa-6-fosfatasa que desfosforila glucosa-6-P no puede
abandonarlo.
la Glu y permite que salga a sangre.
Depósitos Aprox. 10% del peso del hígado. Aprox. 1-2% del peso del
Sólo duran 12-24 h durante el ayuno músculo(pero tenemos mucha
más masa\muscular, por lo que
hay el doble de glucógeno que
en el hígado)
Control El glucagón y la adrenalina La adrenalina estimula la
Hormonal estimulan la glucogenolisis. glucogenolisis
La insulina estimula la síntesis La insulina estimula la
(glucogenogénesis) síntesis
• El glucógeno
esta presente
en forma de
gránulos con
un diámetro
variable de
entre 10-40
nm.

Gránulos de glucógeno en el citoplasma de un


hepatocito
La Glicogenina es una proteína de 37 kDa que sirve como cebador para la
síntesis de glucógeno en las células hepáticas y musculares. El glucógeno
se sintetiza durante periodos de suficiencia nutricional y sirve como reserva
de glucosa durante el ayuno. La glicogenina realiza su glucosilación
autocatalitica en la Tyr-194 añadiendo hasta 10 moléculas de glucosa.
¿Por qúe almacenar el exceso de energía
en forma de glucógeno?:
• porque la glucosa es fácilmente movilizable:
• para mantener los niveles de glucosa en
sangre(necesaria para ciertos tejidos)
• para obtener glucosa rápidamente, que puede
ser usada como fuente de energía en
condiciones anaerobias(ejercicio físico
vigoroso) a diferencia de los ácidos grasos.
Distribuciòn del glucògeno y la glucosa
en el cuerpo (adulto de 70 kg)
Tejido Tipo Cantidad % de masa Calorìas
tisular
Hìgado Glucògeno 75g 3–5% 300

Mùsculo glucògeno 250g 0.5 – 1% 1000

Sangre y Glucosa 10g - 40


fluido
extracelular

EL CONTENIDO DE GLUCÓGENO DEL


HÍGADO
VARÍA A LO LARGO DEL DÍA
Esquema del METABOLISMO
DEL GLUCÓGENO • Síntesis y
degradación de
glucógeno son
procesos químicos
relativamente
simples.
• Al igual que
glicolisis y
gluconeogénesis
no operan
exactamente las
mismas reacciones
en ambos
sentidos.
BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO
o GLUCOGENOGÉNESIS
Biosíntesis de glucógeno
• La biosíntesis de glucógeno a partir de glucosa se llama
glucogénesis o glucogenogènesis.
• No constituye el inverso de la descomposición del
glucógeno.
• La adición de una molécula de glucosa al glucógeno
consume dos enlaces de alta energía: una procedente
del ATP y otra que procede del UTP
• Ocurre principalmente en el músculo y en el hígado
• La síntesis de
glucógeno precisa de
tres actividades
enzimáticas:
• para activar la molecula
de glucosa: UDP-
glucosa
pirofosforilasa.
• para añadir la molécula
de glucosa activada al
extremo de la molécula
de glucógeno:
glucógenosintasa.
• para generar las
ramificaciones del
glucógeno: enzima
ramificante.
Etapas :

1. La glucosa ingresa a las 2. La glucosa 6-fosfato se isomeriza a


células a través del glucosa-1-fosfato por la
transportador de glucosa, es fosfoglucomutasa.
fosforilada a glucosa-6-fosfato
por la Hexoquinasa (músculo u
otros tejídos), ó glucoquinasa
(en higado)

glucosa 1-P ↔ glucosa 6-P


• La glucosa-1-fosfato no puede utilizarse
directamente en el metabolismo energético celular

La glucosa-6-fosfato sí puede ser


utilizada en otras rutas metabólicas...
Biosíntesis de glucógeno

La síntesis de glucógeno se
realiza mediante adición de
unidades de glucosa
(unidades glicosilo), siendo
la molécula dadora UDP-
glucosa..
•El átomo de carbono C-1
de la UDP-glucosa se
activa porque su grupo
hidroxilo esta esterificado
con el difosfato del UDP.
Biosíntesis de glucógeno:
Sìntesis de la UDP-glucosa

Reacciòn 3.-
UDP-glucosa es sintetizada a partir de glucosa 1-
fosfato y UTP mediante reacción catalizadapor la
UDP-glucosa pirofosforilasa
• La reacción es dirigida hacia la formación de UDP-
glucosa por la degradación rápida e irreversible del
pirofosfato mediante una pirofosfatasa inorgánica
Activación de las unidades de
glucosa a UDP-Glucosa

Fosfoglucomutasa
Glu-6-P

UDP-glucosa
pirofosforilasa

pirofosfatasa
inorgánica

2Pi
Reacciòn 4.-
• Las unidades glicosilo activadas de la UDP-glucosa son
transferidas a los extremos no reductores del glucógeno
en crecimiento (glucògeno primer o glucògeno core)*
• Se forma un enlace
α-1,4-glicosídico.
• Esta reacción está catalizada por la glucógeno
sintasa. enzima regulador clave en la síntesis
del glucógeno

UDP es regenerado a UTP de nuevo por la


nucleósidodifosfoquinasa a partir de
ATP
UDP + ATP UTP + ADP
Polimerización (elongación): adición de las unidades
de glucosa al cebador:

Glucógeno sintasa
El cebador de la glucógeno sintasa es una cadena corta de
residuos de glucosa ensamblados por una proteína
denominada glucogenina:

GLUCOGENINA

Tyr194
+

Protein-Tyr
glucosil
transferasa

UDP GLU-Glucogenina
GLUCOGENINA

Tyr194

UDP UDP UDP


Nota sobre (glucògeno primer o core o
cebador)*
Importante
La enzima glucógeno sintasa,
no puede formar un enlace
entre dos moléculas aisladas de
glucosa. Es decir debe
agregarse a una cadena ya
existente con enlaces α (1-4).

Para lograr entonces comenzar


la síntesis se necesita un
cebador. En este caso el grupo
hidroxilo de una tirosina
específica de la proteína
glucogenina cumple este fin.
Glucogenina
• Proteína dimérica: Dos
subunidadesidénticas de 37
Kda•Cada subunidad posee un
oligosacárido de unidades de
glucosa con enlaces α-1,4. .
• El carbono 1 de la primera
unidad de cada cadena, está
unido covalentemente al grupo
hidroxilo fenólico de una
tirosina específica.
• La glicogenina realiza su
glucosilación autocatalitica en
la Tyr-194 añadiendo hasta 10
moléculas de glucosa
Reacción 5.
La enzima ramificante transfiere fragmentos terminales de 6-7
residuos, de una cadena con al menos 10 a 11 residuos, a un hidroxilo en
el C6 de un residuo de glucosa más interior de la misma o de otra rama
generando un enlace α (1→6). La glucógeno sintasa no
puede formar los
enlaces α (1→6) que se
encuentran en los
puntos de ramificación del
glucógeno. Es necesaria
otra enzima, esta es la
enzima ramificante del
glucógeno denominada
amilo α (1→4) a α (1→6)
transglucosilasa o
glucosil (4→6)
transferasa.
Ramificación: una enzima ramificante [amilo (1,4 →1,6)-
transglucosidasa] traslada una cadena terminal de unos seis
o siete residuos de glucosa, a un grupo hidroxilo situado en la
posición 6 de un residuo de glucosa en el interior del
polímero. Se forman enlaces (1->6) en los puntos de
ramificación.

Amilo α(1,4 →1,6)-glucosil


transferasasa
Punto de
ramificación
(α-1,6)

Extremos
no reductores

COSTO ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS
DE GLUCÓGENO

La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2


MOLÉCULAS de ATP
La incorporación de 1 molécula de glucosa al
Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP

• Acumular Glucosa como Glucógeno


¿es un gasto innecesario?.......NO!

la acumulación de Glu aumentaría mucho la p.


osmótica
• provocaría la entrada de agua para compensar
ese aumento
• culminaría con la destrucción de la célula
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGENESIS

1. REGULACION ALOSTERICA: Glu-6-P (+), Ca++ (-),


Glucogeno (-) a la Glucógeno sintasa.

2. REGULACIÓN HORMONAL Y POR MODIFICACIÓN


COVALENTE:

- REGULACION HORMONAL: INSULINA, GLUCAGON


(Hepatocitos), ADRENALINA (Cels. Musculares).
-REGULACION POR MODIFICACION COVALENTE:
FOSFORILACION/DESFOSFORILACION de la
Glucógeno sintasa.
REGULACIÓN HORMONAL Y POR MODIFICACIÓN
COVALENTE

Cuando la Glucógeno sintasa (GS) está fosforilada es poco activa


(GS B), mientras que cuando se encuentra defosforilada es muy
activa (GS A). Esta regulación está sometida a control hormonal.

INSULINA
(+) Fosfatasa P

Sintasa B
Sintasa A
(poco
P activa) (muy activa)

ADRENALINA (+) Quinasa


GLUCAGÓN

ADP ATP
Degradación de
glucógeno :
glucogenolisis
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
Glucógeno
Esquema general Glucógeno fosforilasa
Glucógeno
de conexión de la
GLUCOGENOLISIS
Glucosa-1-fosfato
con otras vías
metabólicas de fosfoglucomutasa
carbohidratos
Glucosa-6-fosfato
RUTA
GLUCOLISIS Músculo, Hígado PENTOSAS
FOSFATO
cerebro Glucosa
6-fosfatasa
Piruvato Ribosa+NADPH

Glucosa
Lactato

A la sangre para el
Uso por otros tejidos
glucogenolisis
Cuando existe una disminución significativa de
glucosa en sangre, el glucógeno es degradado por
medio de una serie de enzimas para cubrir las
necesidades energéticas de nuestro organismo.
Este proceso es llamado glucogenólisis.
Requiere cuatro enzimas:
1.glucógenofosforilasa.
2.- transferasa
3.- α-1,6 glucosidasa
(enzima desramificante)
4.-fosfoglucomutasa
glucogenolisis
1: reacción de
fosforólisis
Ruptura de los enlaces
α-1,4 glicosídicos por
fosforólisis.
La glucógeno fosforilasa
cataliza la
fosforolisis:liberación de
glucosa del extremo no
reductor del glucógeno, por la
adición de Pi (ortofosfato) para
producir glucosa 1-fosfato.
La fosforolisis se detiene a 4
residuos de los puntos de
ramificación. La estructura se
denomina dextrina límite y la
fosforilasa no puede degradarla
más.
• Coenzima ;PLP (piridoxal
fosfato)
DEGRADACION DE GLUCOGENO DE RESERVA
(Músculo esquelético e hígado)

Glucógeno
fosforilasa
 Fosforilasa “degradación limitada”: 5 residuos de
una rama y 3 de la otra, antes del punto de
ramificación.
 Enlaces (1,6) no susceptibles a fosforilasa

(1,6)
Enzima desramificante:
Actividad transferasa: traslada un bloque de 3 residuos desde
una rama a la otra
Actividad glucosidasa: enlaces (1,6).
La enzima
Glucógeno fosforilasa
incluye dos
dominios, cada
uno de ellos
para las
reacciones
(1,41,4)
antes citadas.
Transferencia: glucantransferasa
Es decir, tiene
Enzima desramificante
un dominio 4-
alfa-
glucanotransf
erasa (EC
(16)
2.4.1.25) y un
Enzima glucosidasa
dominio amilo-
desramificante alfa-1,6-
glucosidasa
(EC 3.2.1.33).
Control del metabolismo
del glucógeno
Debido a la importancia de
mantener los niveles de glucosa
sanguínea, la síntesis y
degradación del glucógeno están
muy reguladas.

En el hígado la síntesis de
glucógeno se acelera durante USOS DE LOS SUSTRATOS EN
periodos en los que el individuo ESTADO DE NUTRICION
está bien alimentado, por tanto
la degradación del glucógeno se
acelera en periodos de ayuno.

En el músculo la degradación del


glucógeno ocurre durante el
ejercicio activo y la acumulación
comienza en cuanto el
músculo entra en reposo.
uso de combustibles en ayuno temprano
La regulación intracelular del metabolismo del
GLUCÓGENO se realiza a través de enzimas
interconvertibles :
• Etapas limitantes de la velocidad de reacción:
GLUCOGENOGÉNESIS glucógeno sintetasa

GLUCOGENOLISIS glucógeno fosforilasa

Estas enzimas son reguladas recíprocamente:


CUANDO UNA ES ACTIVA LA OTRA ES INACTIVA
Hay distintos tipos de controles:

• Modificación Covalente Reversible:


frecuente en señalización hormonal,
efecto pleno en minutos y permite grandes
cascadas de amplificación.
• Control Alostérico Reversible: mecanismo
rápido, efecto casi instantáneo y pleno.
Regulación de la glucogenolisis
• ŠLa glucógeno fosforilasa (hígado y músculo)
existe bajo dos formas:
• Š"a" es una forma activa del enzima,
fosforilada, cuya actividad es poco sensible
a reguladores alostéricos. La de
músculo es sensible a glucosa
• Š"b" es una forma defosforilada del enzima
que es mucho menos activa, pero que
puede ser activada por efectores
• alostéricos (más en músculo que en hígado)
• En el hígado y músculo, la glucógeno fosforilasa es
fosforilizada y activada, por la fosforilasa kinasa
• Esta enzima existe también bajo dos formas, una
fosforilizada que es activa y otra no fosforilizada que es
mucho menos activa
• En hígado, la fosforilización y activación del enzima es
catalizada por la proteína kinasa A, dependiente de
AMPc
Hormona
(primer
Regulación mensajero)
hormonal Espacio extracelular

Efector
(Adenilato
ciclasa)
Transductor
(Proteína G)

AMPc
Fosfodiesterasa (segundo
mensajero)

Teofilina
Cafeina

Proteína
quinasa A Proteína
(inactiva) quinasa A
(activa)

Efecto activador Fosforilación de


Respuesta
Metabólica la proteína
Efecto inhibidor blanco
El segundo mensajero (celular)
de la acción hormonal es el
AMP cíclico (AMPc), que es
sintetizado por la adenilato
ciclasa. a partir de ATP, y
rápidamente degradado por la
3’-5’ fosfodiesterasa
Adrenalina (músculo)
Glucagón (hígado)
La regulación de la glucogenolisis en el músculo
tiene ciertas singularidades...

• La glucógeno fosforilasa de músculo, además de su


interconversión y activación por fosforilización, es
también regulable alostéricamente por :
glucosa, AMP, ATP, y G6P.
• Glucosa es un efector alostérico negativo de la forma “a”
(fosforilizada, activa) hepática.
• AMP, que aumenta cuando los niveles de ATP son bajos,
activa la forma “b” (no fosforilizada) del enzima.
• ATP y glucosa-6-fosfato, poseen sitios de unión que se
solapan con los de AMP, e inhiben la forma “b” de la
fosforilasa activada por AMP
• La degradación del glucógeno se inhibe cuando existe
suficiente ATP y glucosa-6-fosfato.
En el músculo, existe también una vía paralela de
activación a través de Ca++...

...implica la activación de la fosforilasa quinasa a


través de Ca++, sin necesidad de su fosforilización
Activación de la fosforilasa quinasa en músculo:
dos alternativas...
La Fosforilasa quinasa de músculo, cuya
subunidad δ es la calmodulina, puede activarse
por dos vías:
1)fosforilización de la subunidad β por la
proteinquinasa “A” dependiente de cAMP; 2)
unión de Ca++-calmodulina para formar el
holoenzima.
Los mecanismos de desactivación de la
glucogenolisis

Los mecanismos de inactivación actúan a varios niveles:


1. Disminución de los niveles de los niveles de cAMP
inactivación de la adenilato ciclasa por separación de
G-GTP a G-GDP y su separación del enzima
Hidrólisis del cAMP por la fosfodiesterasa
Inactivación de la Proteína quinasa A
2. Disminución del Ca2+ intracelular por bombeo a los
correspondientes reservorios
3. Defosforilización de la glucógeno fosforilasa y la
fosforilasa quinasa por una fosfoproteín-fosfatasa que se
inactiva por efecto del glucagón y proteína quinasas
Regulación por Insulina
Luego de una comida

Glucemia PANCREAS Insulina

Fosforilasa
fosfatasa
Hígado y
Glu-6-P (+) Músculo
Hígado y Glu-6-P (-)
Músculo ATP (-)

Músculo Ca++ (+)


AMP (+)
En resumen:

• La glucógeno fosforilasa de músculo, además de su


interconversión y activación por fosforilación, es también
regulable alostéricamente por glucosa, AMP, ATP, y G6P.
o AMP, que aumenta cuando los niveles de ATP son bajos,activa la
forma “b” (no fosforilizada) del enzima.
o ATP y glucosa-6-fosfato, inhiben la forma “b” de la fosforilasa
activada por AMP
o La degradación del glucógeno se inhibe cuando existe suficiente ATP y
glucosa-6-fosfato.

• La glucógeno fosforilasa de hígado es inhibida por Glucosa que es un


efector alostérico negativo de la forma “a”(fosforilada, activa) hepática.
L/O/G/O