Eje Córtico-LímbicoCórtico-LímbicoHipotálamo-HipófisoHipotálamo-HipófisoTiroideo

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTA ipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral

‡ Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales ‡ Pueden inducir trastornos del ánimo y de la función intelectual, desde leves déficits cognitivos y disforia a psicosis y delirium ‡ Estos trastornos habitualmente revierten al volver al eutiroidismo

TRH
‡ Tripéptido que en animales inferiores tiene funciones noradrenérgicas (factor y receptores ampliamente distribuidos en SNC) ‡ Estimula a la TSH ‡ Factor liberador de prolactina (PRL) ‡ Acción directa estimula la liberación de T4

TRH y conducta
‡ Antidepresivo per se ‡ Potencia efecto de antidepresivos, TEC y l-dopa ‡ Revierte efectos depresores del SNC de etanol, opioides, BZD, fenotiacinas y fenobarbital ‡ Acción en el despertar en animales que hibernan

TRH e inmunidad
‡ Los ejes CLHHT y CLHHP tienen propiedades T P inmunoprotectoras La TRH regula en forma positiva a la PRL ‡ La IL1, la IL6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH ‡ IFN gamma también la inhibe ‡ Concentraciones altas de FNT correlacionan con bajas de T3

TSH
‡ secreción pulsátil con pico nocturno (entre las 00 y las 03 AM)

TIROIDES
‡ Enzima clave: peroxidasa que requiere al peroxidasa, yodo y a la tiroglobulina como sustratos ‡ Secreta principalmente T4; secundariamente T3 y T3 reversa (T3r)

‡ La T4 es una prohormona y la T3 es activa
‡ Las concentraciones de hormona tiroidea son muy estables, sin ritmo diurno ‡ La estabilidad hormonal se debe a los sensibles mecanismos de feed-back

TIROIDES
‡ En el suero, más del 99,5% de T4 y T3 están unidas a globulina de unión a tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina de unión a tiroxina (TBPA). ‡ Sólo queda libre menos de 0,5% de T4 y T3 biológicamente activas ‡ El hígado deioniza la T4 en T3 (5 D tipo I) ‡ Tipo II: presente en hipófisis, grasa parda, pineal, médula adrenal y placenta. Activa en hipotiroidismo ‡ Tipo III (5D): formadora de T3r. La T3r inhibe a la 5 D, siendo antagonista de la T3 ‡ Necesitan selenio

Deionización
Selenio
5`D I (hepática)

T3

T4

5`D II (extrahepática)

T3

5 D III

T3r

‡ En hipotiroidismo se evita la deionización de T3 y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético (triac) a partir de T3, con alta afinidad por el receptor nuclear de T3 y con vida media corta

‡ R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A. Existen 2 clases de genes, para R-alfa (1 y 2) y para R-beta (1 y 2) ‡ R-de membrana: son 3 1- afinidad por T3: depende de glucosa, Ca y AA 2- median la endocitosis de T3 3- estimulado por T4

NEURORREGULACION
‡ Hay un mecanismo homeostático por el que las concentraciones de T3 intracelulares en el cerebro son mantenidas en márgenes muy estrechos ‡ La 5 deiodinasa tipo II aumenta 3-5 veces a las 24 horas de tiroidectomía y disminuye en 80-90% a las 2-4 horas de una inyección saturante de T3 ‡ Se requiere un buen balance tiroideo para que el cerebro funciones normalmente ‡ La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias veces mayor en cerebro que en hígado

‡ T4 puede ser convertida en T3 en las terminales nerviosas ‡ Pese a cambios extremos de T4 periférica, T4 y T3 cerebrales se mantienen en márgenes estrechos. Esto sugiere que pequeños cambios de hormonas tiroideas en cerebro pueden producir significativos cambios en la conducta ‡ El hipertiroidismo aumenta receptores NA beta estriatales y la función de receptores NA alfa 2 presinápticos, y el hipotiroidismo los reduce. ‡ El hipotiroidismo aumenta serotonina y sustancia P en núcleos cerebrales de rata

PERFIL TIROIDEO
‡ Tiroxina (T4): 5-10 ug/dl ‡ T4 libre: 0,9-1,9 ng/dl ‡ Triyodotironina (T3): 88-162 ng/dl (incluye hormona unida a proteína) ‡ T3 libre: 250-550 pg/dl ‡ TSH: 0,4-4,6 uU/ml (ritmo diurno, más baja en las tardes) ‡ Anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas (en tiroiditis autoinmune de Hashimoto) ‡ Prueba de estimulación de TSH por TRH

PRUEBA TRH / TSH
‡ Basal, 25 y 90 minutos ‡ Delta TSH superior a 5 ó 7 ‡ TSH a los 25 minutos inferior a 25 ‡ Alterada: ayuno, fallas renales y hepáticas, litio, antipsicóticos y antirrecurrenciales.

TSH uUI/ml

TRH

25

AUC

30¶

60¶

90¶

Minutos

CURVAS TRH / TSH
‡ Normal: delta TSH mayor o igual a 5 ó 7 y TSH a Normal: los 30 minutos inferior a 25 ‡ Plana, chata o blunted : delta TSH menor de 5 o 7 (25-30%), probablemente por:
± aumento de cortisol secundario al aumento de CRH (inhibe a hipófisis) ± aumento de somatostatina (idem) ± down regulation de receptores para TRH de hipófisis (por aumento de TRH) ± disbalance 5-HT/NA

‡ Hiperrespondiente: TSH a los 30 min. superior a Hiperrespondiente: 25 (15%). Probable hipotiroidismo subclínico. Estudiar Ac

CURVAS TRH/TSH

Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25 (15-20% DB) Normal: TSH • 5 o 7 TSH 30 m. < 25 Plana, blunted´: TSH < 5 o 7 (25-30% DU)

TRH / TSH en población adulta ipbi (1996)
Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenos endógenos, con las siguientes respuestas: ‡ 33% curvas normales ‡ 33% curvas planas (marcador de rasgo; predominio unipolares) ‡ 33% de curvas hiperrespondientes (marcador de estado; predominio bipolares cicladores rápidos; 38% con anticuerpos antitiroideos)

HIPERTIROIDISMO
‡ Tumor hipofisario que aumenta la TSH ‡ Falta de regulación hormonal con aumento de hormona tiroidea (enf. de Graves) ‡ Hiperfunción autónoma de la glánd. tiroidea ‡ Tejidos tiroideos ectópicos ‡ T3 y/o T4 exógenas (medicamentoso) ‡ Si el hipertiroidismo es primario, la TSH se encuentra disminuida

‡ Cuadro de agitación motora ‡ Síntomas cognitivos (falta de concentración, despersonalización, alteraciones de memoria) ‡ Dx diferencial con manía: disminución de energía, insomnio pero con necesidad de dormir, pérdida de peso, labilidad, ansiedad, irritabilidad, alteraciones cognitivas y disforia similar a la depresión agitada y en ancianos a la depresión apática CUADRO DISPLACENTERO

HIPOTIROIDISMO
‡ Por disfunción a nivel del hipotálamo e hipófisis: cursa con TSH y hormona tiroidea basales disminuidas, por falta de estímulo ‡ Por disfunción primaria tiroidea: cursa con TSH basal aumentada, por falta del freno que normalmente produce la hormona tiroidea sobre el eje

‡ Grado I: T4 libre basal disminuida TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Numerosos signos y síntomas ‡ Grado II: T4 libre normal TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Por lo menos un signo o síntoma ‡ Grado III: T4 libre basal normal TSH basal normal TRH/TSH: hiperrespuesta Asintomático

Grado Abierto Leve

Síntomas Evidentes

T4 Bajo

T3

TSH

Generalmente Muy alto bajo Moderadamente alto Levemente elevado

Leves o Bajo o Normal inespecíficos normal Normal Normal

Subclínico No

‡ Se producen anormalidades regionales en el crecimiento de células nerviosas y alteraciones en la sinaptogénesis ‡ El feto está protegido hasta el parto ‡ Relación inversa entre búsqueda de sensaciones y niveles de TSH ‡ Alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca

Función tiroidea en población psiquiátrica general
‡ Anormalidades tiroideas en pacientes psiquiátricos hospitalizados varía de 6-49% en diversos estudios ‡ El más frecuente es el síndrome de enfermedad eutiroidea: eutiroidea concentraciones anormales de iodotironinas en pacientes eutiroideos e hipertiroxinemia leve y transitoria (con TSH transitoriamente elevada) ‡ Descripta en depresión y esquizofrenia se normaliza con la recuperación ‡ Se debería a reducción de la conversión extratiroidea de T4 a T3. Es común en muchas enfermedades agudas y crónicas. Su significado es incierto

Depresión
‡ Disminución de T3 (más en depr. psicótica) y aumento de T4. Esto último sería compensatorio para mantener la homeostasis afectiva o un hipertiroidismo relativo. Los ATD disminuyen la T4 dentro del rango normal y se produce un cambio significativo en la relación T4-T3 ‡ Hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico (Jackson, 98) ‡ Cuanto más severo es el cuadro se ve mayor disminución de TSH nocturna ‡ Curva plana: correlación con cronicidad, ansiedad y conducta suicida violenta

‡ Son comunes las formas sutiles de disfunción tiroidea, sobre todo en mujeres ‡ Incluyen respuesta aplanada de TSH a TRH, curva de TSH diurno aplanada, presencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo subclínico. ‡ La respuesta alterada de TSH a TRH, en presencia de niveles de T3, T4 y TSH normales, sugieren hipotiroidismo central leve ‡ El tratamiento con T4 podría evitar la evolución hacia hipotiroidismo franco y contribuir a mejorar los síntomas psiquiátricos

Trastorno bipolar
‡ La comorbilidad se observa más en mujeres ‡ Puede agravar la evolución predisponiendo a ciclos rápidos. En cicladores rápidos un déficit relativo de la función tiroidea central puede predisponer a los cambios de ánimo ‡ La sustitución con T4 resulta útil, pero pueden requerirse dosis altas ‡ El litio es deletéreo tiroideo, pero no tanto la carbamazepina y el ácido valproico

‡ Bipolares con hiperrespuesta: evitar litio; de elección carbamacepina. Se puede adicionar hormona tiroidea (T4) ‡ Hormonas tiroideas: potencian a las catecolaminas (aumentan la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos). ‡ La T3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los ATD tricíclicos ‡ TEC: aumenta el TRH límbico

Trastornos de ansiedad
‡ Hay poca evidencia de disfunción tiroidea en trastornos de ansiedad ‡ Los estudios encuentran niveles hormonales normales en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico ‡ No obstante, hay evidencia preliminar de elevada prevalencia de bocio y enfermedad tiroidea en pacientes con trastorno de pánico ‡ En la inducción experimental de crisis de pánico no hay cambios de hormonas tiroideas o de TSH

Alcoholismo
‡ Pacientes alcohólicos con enfermedad hepática tienen bajos niveles de T3 y elevación de TSH. La reducción de T3 es paralela a la extensión del daño hepático ‡ La respuesta aplanada de TSH a TRH se observa en 35% de los pacientes durante la privación aguda y en 27% durante la abstinencia ‡ El aplanamiento de TSH podría ser precursor del alcoholismo (marcador de rasgo y no de estado) ‡ Pero tiene baja sensibilidad y especificidad como marcador ‡ A futuro podría ayudar a entender la fisiopatología de la enfermedad, la biología de la vulnerabilidad y la determinación de subtipos

TIROIDES y NUTRICION
‡ DA, glucocorticoides, somatostatina, alfa adrenergia, 5-HT e insulina influyen sobre la secreción de TSH ‡ La disminución de hormona tiroidea puede conducir a un patrón hormonal prepuberal. La T3 restaura el patrón normal

Anorexia Nerviosa
‡ Las anormalidades tiroideas son frecuentes en AN ‡ Patrón de enfermedad eutiroidea con:
± T3 circulante baja ± T4 baja (pero dentro del rango normal y asociada a hipercarotinemia) ± T3r aumentada (por paso diferencial desde T4, para conservar energía)

‡ Vuelven a lo normal al recuperar peso. Sería adaptación fisiológica a la desnutrición

Enfermedad eutiroidea
Mecanismo de adaptación
TRH Conversión intrahipofisaria de T4 T3

normal

o

TSH

por cortisol

Hipoglucemia, T4 normal, T3 SS

GH,

T3r aumentada

Esquizofrenia
‡ Poca literatura; generalmente disminución de la función tiroidea ‡ Se ha descrito elevada cifra de enfermedad tiroidea en familiares de esquizofrénicos (DeLisi L, 1991) ‡ T4 elevada transitoriamente en psicosis agudas graves ‡ TSH basal aumentada (paranoides) ‡ T4 mejora la catatonía periódica (Gjessing, 1974) ‡ Curva plana, que predice mejor respuesta a neurolépticos (Langer), o respuesta más rápida (Beasley)

Uso de hormona tiroidea en trastornos psiquiátricos
‡ No se conocen las bases neuroquímicas y las vías funcionales para el efecto terapéutico de las hormonas tiroideas en las funciones mentales ‡ La influencia del sistema tiroideo en los sistemas NA y 5HT pueden contribuir a su mecanismo de acción ‡ La cascada regulatoria a través de la cual ejercen su efecto las hormonas tiroideas, particularmente T3 no son bien conocidas: Intervendrían: actividad de la deiodinasa, unión nuclear a loci genético y síntesis proteica

‡ En depresión mayor la potenciación con T3 es la más mayor, estudiada ‡ Aunque parece ser más efectiva en mujeres, también es útil en hombres ‡ Al parecer T3 puede ser superior a T4 y comparable al litio como potenciador ‡ Los estudios se han efectuado con tricíclicos y se carece de evidencia con ISRS ‡ Se requieren estudios controlados con ISRS, por lo que mientras sería más recomendable potenciar con litio

‡ La observación de gran variedad de síntomas psiquiátricos en las enfermedades tiroideas ha estimulado el empleo de hormonas tiroideas en patología psiquiátrica bipolar, ‡ En trastorno bipolar dosis hipermetabólicas de T4 (y posiblemente T3) pueden mejorar dramáticamente a cicladores rápidos que no responden a estabilizadores ‡ En trastorno de pánico la adición de T3 no mejora el cuadro, incluso puede agravarlo ‡ En esquizofrenia por la falta de estudios controlados y la disponibilidad de nuevas opciones (antipsicóticos atípicos) aún no es un tratamiento de uso general

Conclusiones
‡ Hay importantes asociaciones entre hormonas tiroideas y conducta, aunque su exacta naturaleza se desconoce ‡ La enfermedad tiroidea franca afecta de modo importante el estado de ánimo ‡ La disfunción tiroidea se observa más en pacientes con trastornos del ánimo ‡ En depresión mayor y trastorno bipolar, la disfunción tiroidea afecta negativamente la evolución

Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para un normal funcionamiento cognitivo y afectivo

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