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OXAZOLIDINONAS Raul Lira Dueñas

ESTRUCTURA QUÍMICA
• La manipulación química inicial consistió en la incorporación de un residuo piperazina
en la estructura básica en el sitio A.
• La actividad antibacteriana se incrementó con la adición de un grupo hidroxiacetilo al
nitrógeno heterocíclico en el sitio B.
• La estructura química especial del compuesto hace improbable que exista resistencia
cruzada con los compuestos antiguos como los b-lactámicos y la vancomicina.
MECANISMO DE ACCIÓN
o Son inhibidores de la síntesis proteica y tienen actividad
bacteriostática contra la mayoría de las bacterias.
o Se cree que el mecanismo de acción es específico e implica la inhibición de los
primeros pasos de la síntesis proteica bacteriana.
o Estos fármacos se unen a la subunidad 50S del ribosoma en su interfase
con la subunidad 30S, lo que evita la formación del complejo de iniciación 70S.

o Las oxazolidinonas no inhiben la formación del ARN de transferencia iniciador.


o El centro peptidiltransferasa ribosómico parece ser el principal sitio de
acción del fármaco.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
 Tiene una actividad uniforme contra la mayoría de los
microorganismos grampositivos de relevancia clínica:
 Staphylococcus aureus (cepas sensibles a meticilina y resistentes a meticilina
[SARM].
 Estafilococos coagulasa-negativos.
 Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis (cepas sensibles y
resistentes a vancomicina).
 Estreptococos (incluidas cepas sensibles y resistentes a penicilina de
Streptococcus pneumoniae).
 Otros microorganismos grampositivos parecen ser sensibles al
linezolid, aunque se han evaluado pocas cepas. Entre ellos hay que
citar al género Corynebacterium, Listeria monocytogenes, los
géneros Bacillus y Micrococcus, Erysipelothrix rhusiopathiae, el
género Leuconostoc, Rhodococcus equi y el género Pediococcus, y
muchas cepas del género Actinomyces.
FARMACOLOGÍA
 La absorción después de la ingesta es rápida, con
concentraciones séricas pico que se logran en 1-2 horas.
 La biodisponibilidad se acerca al 100%.

 La administración por vía intravenosa u oral de 625 mg/12 h


mantiene las concentraciones séricas medias en los valores de la
CMI90 o mayores para los patógenos diana durante todo el
intervalo posológico.
 Genera concentraciones séricas pico de 15,1 y 21,2 mg/ml.
 La unión del linezolid a las proteínas es del 31%.

 Se ha comprobado la presencia de concentraciones del fármaco


adecuadas para tratar la mayoría de los patógenos relevantes:
En el líquido del revestimiento epitelial pulmonar.
Las células alveolares.
Las secreciones pancreáticas.
El tejido óseo.
• El linezolid se metaboliza por oxidación y parece interactuar en un grado mínimo con
las enzimas del citocromo P-450.
• La excreción urinaria supone alrededor del 85% de la eliminación del fármaco y un 30-
40% del mismo se excreta sin modificar.
• La excreción fecal de sus dos metabolitos principales corresponde a la mayor parte
del resto del fármaco.
• La semivida de eliminación en adultos es de aproximadamente 5,5 horas.

•La dosis aprobada de linezolid en adultos y adolescentes es de 600 mg/12 h por vía
i.v. u oral en las infecciones graves, con una dosis de 400 mg/12 h en adultos con
infecciones no complicadas de la piel y los tejidos blandos.
USO CLÍNICO
Las indicaciones autorizadas actualmente por la FDA incluyen:
 1) infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina, incluyendo
las que se asocian a bacteriemia.
 2) neumonía nosocomial producida por Staphylococcus aureus (cepas sensibles
o resistentes a meticilina) y Streptococcus pneumoniae.
 3) infecciones no complicadas de la piel y las estructuras cutáneas producidas
por S. aureus (sólo cepas sensibles a meticilina) y Streptococcus pyogenes.
 4) infecciones complicadas de la piel y las estructuras cutáneas, incluyendo las
infecciones del pie diabético (sin osteomielitis) causadas por S. aureus (cepas
sensibles y resistentes a meticilina), S. pyogenes y Streptococcus agalactiae.
 5) neumonía adquirida en la comunidad producida por S. aureus (cepas sensibles
a meticilina) y S. pneumoniae (incluyendo casos con bacteriemia asociada).
RESISTENCIA A LINEZOLID
o Aunque la incidencia de estafilococos y enterococos resistentes al linezolid
sigue siendo baja, se siguen produciendo brotes.
o Por lo general, la resistencia se ha asociado con una exposición previa al
fármaco y con tratamientos de larga duración.

o La mayoría de los mecanismos de resistencia conocidos son resultado de


pequeñas modificaciones en el sitio de unión del linezolid.
o La mutación de la región del dominio V del ARN ribosómico 23S
parece ser la causa principal de resistencia al linezolid tanto en enterococos
como en estafilococos. La mutación puntual G2576T del ARN 23S es la
que se ha descrito con más frecuencia en cepas clínicas.
REACCIONES ADVERSAS
 El linezolid se tolera relativamente bien y en los ensayos clínicos más amplios
predominan los síntomas de diarrea, náuseas y vómitos.
 Toxicidad hematológica: Se ha documentado mielodepresión reversible
relacionada con claridad con el uso de linezolid. También se han descrito casos de
trombocitopenia, aplasia eritrocitaria pura y pancitopenia.
 Una duración del tratamiento mayor de 2 semanas parece asociarse con estos
efectos. Hasta el 47% de los pacientes tratados con linezolid durante 10 días o más
desarrollaron trombocitopenia.

 Se recomienda la monitorización seriada de los parámetros hematológicos, sobre


todo del recuento de plaquetas.
INHIBICIÓN DE LA
MONOAMINOOXIDASA
 El linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la
monoaminooxidasa y se ha asociado con la aparición del
síndrome serotoninérgico (fiebre, agitación, alteraciones del
nivel de conciencia y temblores) en los pacientes que reciben
fármacos serotoninérgicos simultáneos.
TOXICIDAD MITOCONDRIAL:
NEUROPATÍA Y ACIDOSIS
LÁCTICA
 El número de neuropatías inducidas por linezolid publicadas es
cada vez mayor. La neuropatía periférica puede comenzar con
disestesias en las manos y es poco reversible.
 La neuropatía óptica causa una visión borrosa de inicio gradual
y, si no se suspende el fármaco, puede provocar una pérdida
permanente de la agudeza visual útil.

 Estos efectos adversos suelen producirse durante tratamientos


prolongados, la acidosis láctica se ha manifestado en la primera
semana de tratamiento con linezolid.

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