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11/04/2018

¿FARMACOCINÉTICA?
¿Porque
temer?

¡ Es fácil !

Dr. Juan D. Arbayza Fructuoso

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FARMACOCINÉTICA Y SU RELACIÓN CON
OTRAS CIENCIAS

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA
FARMACOGNOSIA: Ciencia que se FARMACOTECNIA:
ocupa del conocimiento de las materias Formas farmacéuticas industria,
primas biológicas, que el Q.F usa para la
elaboración de fármacos.
dispensación.

FARMACOCINÉTICA: ADME, FARMACODINAMIA: Estudia las


Vd, Clearance, t ½, acciones y efectos de los fármacos (lo que
biodisponibilidad, bioequivalencia . el fármaco hace en el organismo).

FARMACOQUÍMICA: Relación Farmacogenética: Efecto de la


estructura química - acción variabilidad genética de un individuo en
farmacológica. su repuesta a determinados fármacos

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Desarrollo de nuevos


fármacos, control de nuevos fármacos y
medicamentos, FVG, farmacoepidemiología.
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Es la rama de la Farmacología que estudia


el paso de los fármacos a través del
organismo en función del tiempo y de la
dosis. Comprende los procesos de ADME
de fármacos.

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FORMA FARMACÉUTICA Y EFECTO FARMACOLÓGICO
SITIO DE ADMINISTRACIÓN AL SITIO DE ACCIÓN

FÁRMACO EN
FORMA I FASE II FASE III FASE
FARMACÉUTICA BIOFARMACÉUTICA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA

- LIBERACIÓN DEL A BSORCIÓN INTERACCIÓN


PRINCIPIO ACTIVO FÁRMACO -
D ISTRIBUCIÓN RECEPTOR EN EL
- INTERACCIÓN EN TEJIDO BLANCO
M ETABOLIZACIÓN
EL SITIO DE
ADMINISTRACIÓN E XCRECIÓN

FÁRMACO
BIODISPONIBLE PARA FÁRMACO DISPONIBLE EFECTO
LA ABSORCIÓN PARA LA ACCIÓN FARMACOLÓGICO

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EVOLUCIÓN DEL FÁRMACO EN EL ORGANISMO

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

ACCIONES ABSORCIÓN
FARMACOLÓGICAS

PLASMA SANGUÍNEO
FÁRMACO LIBRE
SITIOS DE
ACCIÓN
FÁRMACO CONJUGADO
METABOLISMO O
DEPÓSITOS BIOTRANSFORMACIÓN
TISULARES
METABOLITOS

EXCRECIÓN
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SISTEMA LADMER

El Sistema LADMER es la clave para las siguientes tareas:

• El desarrollo de nuevos compuestos activos, análogos o derivados.


• El desarrollo de formas dosificadas con características de liberación
deseadas.
• Determinación de parámetros farmacocinéticos y perfiles
farmacocinéticos del fármaco.
• Selección de la vía más apropiada de administración.
• Determinación de la dosis eficaz.
• Ajuste del régimen de dosificación para alcanzar una concentración
deseada del fármaco en el organismo basado en factores fisiológicos
(peso corporal, edad, sexo) y patológicos (insuficiencia renal, hepática,
o cardiaca, obesidad, malnutrición).
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LA CÉLULA (membrana celular)

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EXTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR

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MECANISMOS DE ABSORCIÓN

 Absorción pasiva o difusión pasiva:- simple


- facilitada
Absorción activa o transporte activo.

Filtración o difusión acuosa.

Picnocitosis.

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EXTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR Y
MECANISMOS DE TRANSPORTE
Fármaco en solución
simple

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Esquema del transporte de un fármaco en solución a
través de una membrana por difusión pasiva

EXTERIOR DE LA MEMBRANA INTERIOR DE - pKa de la sustancia


LA CÉLULA
CÉLUlLA - Coeficiente partición
ÀREA DE LA SUPERFICIE
D;K - pH fuera y dentro de la membrana
V o ; Co Vi ; Ci
h - Gradiente de concentración
- Área superficial y espesor de la
membrana.
- Coeficiente de difusión
q Ejemplos:
- Ácidos y bases orgánicas débiles
- No electrolitos orgánicos: alcohol,
V0 = Volumen fuera del compartimento urea, amidopirina, glicósidos
Vi = Volumen dentro del compartimento
C0 = Concentración del fármaco fuera del
cardiacos en parte.
compartimento.
Ci = Concentración del fármaco en el
compartimento.
D = Constante de difusión del fármaco
en la capa lipídica.
K = Coeficiente de partición.
h = Espesor de la membrana.
q = Flujo de transporte ( masa de soluto
por unidad de tiempo a través de la
membrana). 17
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DIFUSIÓN PASIVA

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Esquema del transporte facilitado de un fármaco en
solución a través de una membrana

- Usa transportador específico.


- Inhibición competitiva
- Transportador de tóxicos
- Saturación de los transportadores
Ejemplos:
- Vitamina B12
- Polipéptidos trasportadores de
aniones orgánicos: Fexofenadina,
fluroquinolonas (algunas), estatinas,
fármacos no estroidales
antiinflamatorios.
- Proteínas transpotadoras de cationes
orgánicos: epinefrina, colina,
dopamina, guanidina, antiarritmicos,
algunos antihistamínicos.

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Esquema del transporte convectivo de un fármaco en
solución a través de una membrana.

- Diámetro de poro ≈ Å
- Cambiando de solvente
- Diferencia de presión hidrostática
- Área superficial y espesor de la
membrana
- Número de poros
- Resistencia específica (viscosidad)
- Carga eléctrica.

Ejemplos:
- Electrolitos orgánicos e inorgánicos
de 150 – 400 MW
- Iones de carga opuesta de poros
recubiertos; sulfonamidas ionizadas

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Esquema del transporte activo de un fármaco en solución
a través de una membrana.

- Transportadores
- Contracorriente de
concentración
- Contra potencial
electroquímico
- Saturación del transporte
- Específico
- Inhibición competitiva
- Transportadores de tóxicos

Ejemplos:
- Na+, K+, I-, hexosas,
monosacárdos, amino ácidos,
ácidos y bases orgánicas fuerte
(rojo de fenol), fosfatos orgánicos,
glicósidos cardiacos, bases de
piridina, vitaminas B,
testosterona, estradiol,
fluorouracil, F++, Ca++, P-gp.
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Esquema de la transferencia de un fármaco en solución a
través de una membrana por ión-par

- Complejo de sustancia anión


orgánico con catión del medio o
de la membrana.
Ejemplo:
- Compuestos del amonio
cuaternario, ácidos sulfónico.

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Esquema de la transferencia de un fármaco en solución o
gotas de aceite a través de una membrana por endocitosis

- Vesículas engullidoras.

Ejemplos:

- grasas, glicerina, almidón


huevos de parásitos,
vitaminas A, D,E y K,
partículas plásticas, pelos y
levaduras de células, ferritina
e insulina.

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Esquema de la endocitosis por fagocitosis a través de
una membrana

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FACTORES INFLUYENTES EN LA ABSORCIÓN
GASTROINTESTINAL DE FÁRMACOS

Factores

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
dependientes
del fármaco

Factores
dependientes
del paciente

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FACTORES ANATOMO-FISIOLÓGICOS DE LA VÍA GASTRO-INTESTINAL


QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN

-Boca: Ramificaciones capilares, vena cava superior,


corazón. TP 10 – 20 s, según consistencia. Secreción
salival de 500 a 1000 mL/día.
-Estómago: Volumen 1 a 1,5 L. FS 250 mL/min. TP 10
min. a 1 h, secreción de 10 a 60 mL/h. (pequeño 100
mL), píloro entreabierto (total 2 a 3 L /día). Con
alimentos: pH 3, TP 1 a 8 h. Área superficial 0,12 m2.
Tensión Superficial : 45 dinas/cm2. (agua destilada 72
dinas/cm2).
-Duodeno: TP 5 a 15 min.
-Yeyuno e Ileon: FS 900 mL/min. TP ( yeyuno 0.5 a 3 h,
íleon 3 – 6 h), secreciones ( pancreática 0.5 a 1 L/ día),
(biliar 0.25 a 1.1 L/día), (total 3L/día) Área superficial
(duodeno, yeyuno e íleon 120 m2).
-Colon: TP (ciego y colon ascendente 1h, colon
transverso 3 a 4 h, resto 21h).

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FS= Flujo sanguíneo.
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Evolución temporal de las concentraciones plasmáticas


de un medicamento administrado por vía oral
Concentración Tóxica Mínima (CTM)
Concentración en la Sangre

Pico : Intensidad
Cmáx

Concentración
Terapéutica

Inicio

Concentración Efectiva
ABC Mínima (CEM)

Tmáx Tiempo (hr)

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Parámetros farmacocinéticos relacionados


con la absorción

 Velocidad de absorción: rapidez de acceso a


la sangre.
 Intensidad de absorción: porcentaje de
fármaco que alcanza la circulación sanguínea.
 Constante de velocidad de absorción (ka).
 Área bajo la curva (AUC o ABC).
 t máx.
 Cmáx.

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MODELOS COMPARTIMENTALES

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Distribución de medicamentos en el
organismo
BLOOD Volatile
Oral drugs in
ingestion Effector expired air
tisuees, Drug
Adipose Lung
receptor
tissue,
binding
Storage

Peripheral
tissues,
Drug DRUG Metabolism

Drug-plasm Liver, Kidney


protein Drug
complex metabolism
Drugs and
metabolites
Bile in urine
Intestine Intestinal Drugs and
reabsorption metabolites
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in stools
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Distribución

 Fijación a elementos formes de la sangre


 Unión a proteínas plasmáticas
 Enlaces reversibles
 Equilibrio libre-unida
 Porcentaje de unión variable
 Distribución tisular
 Características del fármaco
 Unión a proteínas plasmáticas
 Irrigación del órgano
 Afinidad del fármaco por el tejido
 Otros aspectos importantes relacionados
 Paso de la barrera hematoencefálica
 Paso de la barrera placentaria
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Parámetros farmacocinéticos relacionados
con la distribución

Volumen aparente de distribución (Vd)


parámetro farmacocinético que relaciona la dosis
administrada con la concentración plasmática
resultante. Se considera al organismo como un
único compartimiento homogéneo en el que se
distribuye el fármaco
Se expresa en unidades de volumen o volumen/peso

 Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas


Se considera constante para cada fármaco
Es independiente de la vía de administración y de
su concentración plasmática
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SUSTANCIAS UNIDAS A LOS SITIOS DE FIJACIÓN DE ALBUMINA

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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• El volumen de distribución (Vd) no es real, es un
artefacto.
• Es un parámetro de un modelo particular usado
para ajustar datos experimentales.
• El Vd depende de:
– Flujo sanguíneo (entre <2 a >500 mL de sangre/100 mL
de tejido/min).
– Liposolubilidad
– Coeficiente de partición del fármaco en los tejidos
– pH
– Unión a material biológico.

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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

• Vd es frecuentemente proporcional al peso


corporal.
• Vd en obesos es menor que el esperado de
acuerdo a su peso corporal (BW).
• Vd en edematosos es mayor que el esperado
considerando BW.

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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• Si la sangre es el único líquido biológico que
permite medir la concentración de fármaco en el
organismo, Vd se determina a partir de estos datos
tras su administración por V.I.V
• Para datos tras una administración extravascular
se debe conocer la biodisponibilidad absoluta (F)
• Proceso de distribución rápido; modelo
monocompartimental.
• Proceso de distribución lento; modelo
bicompartimental.

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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

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Compartimentos acuosos del organismo

 Agua Plasmática o intravascular: plasma sanguíneo.


 Agua Intestinal: Plasma o linfa intersticial + linfa en sist linf
 Agua Intracelular: interior de las células
- Accesible: tejidos bien irrigados
- Profunda.
 Agua inaccesible: ej. Huesos cartílagos, tej conj denso
 Agua transcelular: acúmulos en ciertos tejidos y órganos:
ejemplo, saliva, fluidos gastrointestinales, orina, líquido
Cefalorraquídeo, humor acuoso y vítreo.

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Ejemplos de volúmenes de distribución2

Drug V (L / kg) V (L,70 kg)


Sulfisoxazol 0.16 11.2
Fenitoína 0.63 44.1
Fenobarbital 0.55 38.5
Diazepam 2.4 168
Digoxina 7 490
2Gibaldi, M. 1984 "Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics", 3rd ed., Lea & Febiger, Chapter 12, page 214

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ACLARAMIENTO

• Capacidad intrínseca que tiene el cuerpo,


o sus órganos de eliminación
(generalmente riñones e hígado), para
eliminar un fármaco de la sangre o del
plasma.
• Representa el volumen teórico de
sangre o de plasma que es lavado de
fármaco completamente, durante un
periodo de tiempo dado.
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ACLARAMIENTO
• En el estado de equilibrio:
Ra = Re
Ra : Velocidad de administración
Re : Velocidad de eliminación
• Cl se puede considerar como la constante de
proporcionalidad que iguala el nivel medio de
fármaco en el plasma en el estado estable, con
Ra.
Ra = Cl . Cee
Ra: S . F. dosis/

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ACLARAMIENTO
Dosis
S .F .
Cl  
Cee
F= BD relativa (digoxina 0,7)
S= Fracción del peso molecular total que representa al fármaco
activo (sal o éster. Ejemplo: PM teofilina/PM aminofilina).
= Periodo de administración.
Cee= Concentración sanguínea en el estado de equilibrio.

Cl (L/h) = Vd (L) . K (h-1)


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ACLARAMIENTO

• Factores que alteran el aclaramiento:


– Peso corporal
– Área de superficie corporal (1,73 m2)
– Combinación a proteínas plasmáticas
– Coeficiente de extracción
– Funcionamiento renal
– Funcionamiento hepático
– Disminución del rendimiento cardíaco.

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Eliminación de los Fármacos


 Biotransformación: modificación en la
estructura química del fármaco producida por
los sistemas enzimáticos del organismo,
dando lugar a los metabolitos

 Excreción : eliminación del fármaco sin sufrir


modificaciones. Todas las vías de eliminación
de líquidos del organismo pueden ser válidas
La más importante es la orina.

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Metabolismo o Biotransformación

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REACCIONES FASE I
Tipo de Reacción Enzimas Ejemplos
Citocromo P450 Propanolol
Flavin monooxigenasa Fenobarbital
Alcohol deshidrogenasa Fenitoína
Oxidación
Aldehído deshidrogenasa Fenilbutazona
Xantina oxidasa Anfetamina
Warfarina
Pentobarbital,
Hodroxilaciones alifáticas Epóxido hidratasa amobarbital, ibuprofeno,
digitoxina
Cloranfenicol,
Reducción Citocromo P450
clonazepan, metadona
Procaina, succinilcolina,
Hidrólisis Esterasas
aspirina

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REACCIONES DE FASE II (ANABÓLICAS)

Se realizan mediante reacciones de conjugación, en la cuales el fármaco o


metabolitos presente de la fase I es acoplado a un compuesto endógeno polar
(ácido glucorónico, sulfatos, acetatos o un aminoácido); casi siempre se inactiva
al fármaco y se facilita su excreción.
• Glucoronoconjugación: La única que ocurre en el sistema enzimático
microsomal hepático. La morfina y el cloranfenicol son ejemplos de fármacos
metabolizados por esta vía.
• Acetilación: Para fármacos como la isoniazida, hidralazina, sulfas y
procainamida.
• Sulfoconjugación: Reacción entre un sulfato inorgánico y un grupo alcohol o
fenol. Los ésteres de sulfato son muy polares.
• Metilación: Niacinamida, tiouracilo y algunas catecolaminas se inactivan por
esta vía.
• Conjugación con un aminoácido: Glutamina, glicina.

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Biotransformación: efecto de primer paso

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Factores que pueden modificar la


metabolización de los fármacos

 Fisicoquímicos
 Genéticos (acetiladores rápidos y lentos)
 Farmacodinámicos
 Fisiológicos (edad, alimentación, etc.)
 Bioquímicos (inducción, inhibición)

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BIOTRANSFORMACIÓN Y FARMACOGENÉTICA

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Excreción del Fármaco


EXCRECIÓN RENAL :
• Filtración Glomerular: Fármacos libres y metabolitos.
• Reabsorción Tubular Pasiva: Túbulos proximal y distal. Influencia del pH
• Secreción Tubular Activa: Bomba de secreción de ácidos y bases débiles.
EXCRECIÓN BILIAR Y FECAL:
 Fármacos inalterados no absorbidos.
 Metabolitos en bilis: ácidos y bases orgánicas incorporadas a la bilis por transporte activo.
 Circulación enterohepática: eventual eliminación renal
EXCRECIÓN PULMONAR:
- Anestésicos Generales: líquidos volátiles y gases.
- Alcohol.
- Otros líquidos volátiles: gasolina, kerosene.
EXCRECIÓN LÁCTEA:
• Importante por posible efectos en el niño lactante ( ansiolíticos, antibióticos, alcohol,
depresores del SNC, otros.)
OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN:
• Saliva: difusión simple fármacos no ionizados. Conveniente para determinación
concentración.
• Sudor, Lágrimas.
• Piel y pelos: (determinación de algunos metales pesados tóxicos: arsénico, mercurio)
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EXCRECIÓN RENAL

El riñón constituye es el órgano más importante en la


excreción
• Filtración Glomerular:
Proceso no saturable y no selectivo, depende del PM de
fármaco (> 69 000), de la proporción libre en sangre, y
de la velocidad de filtración.
• Secreción tubular activa:
Paso del fármaco desde la circulación al sistema tubular
del nefrón. Es selectivo (túbulo proximal); se realiza por
transporte activo, utiliza sistemas de transporte
diferenciales para ácidos (penicilina) y para bases
(trimetoprima). Ocurre con moléculas muy liposolubles.
Es saturable.
• Reabsorción tubular pasiva
Ocurre principalmente por difusión pasiva, depende de la
estructura del fármaco y su constante de ionización. ser
modificada alterando el pH de la orina.

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Filtración

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Influencia del pH en la Excreción Renal
de los Fármacos

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PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS RELACIONADOS
CON LA ELIMINACIÓN

 Constante de velocidad de eliminación (ke)


En general la eliminación de los fármacos es un
proceso que sigue una cinética de orden uno
La velocidad de eliminación será proporcional a la
cantidad de fármaco remanente
 Semivida biológica de eliminación (t 1/2)
Tiempo necesario para que la concentración
plasmática se reduzca al 50%
 Aclaramiento (Cl)
Volumen de sangre que es depurado de un
fármaco por unidad de tiempo
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Ejemplos de constantes de velocidad de
eliminación y de semividas de eliminación 1

FÁRMACOS kel, hr-1 t1/2, hr

Acetaminophen 0.28 2.5


Diazepam 0.021 33
Digoxin 0.017 40
Gentamicin 0.35 2.1
Lidocaine 0.43 1.6
Theophylline 0.063 11
1 Ritschel, W.A. 1980 Handbook of Basic Pharmacokinetics, 2nd ed., Drug Intelligence
Publications, p413-426.

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Farmacocinética General

• Estudio y caracterización de la evolución


temporal de los fármacos y de sus metabolitos
en el organismo, a través del análisis cinético
de las curvas concentración / tiempo o
cantidad / tiempo, obtenido a partir de
muestras de fluidos orgánicos.

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Parámetros Farmacocinéticos

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Farmacocinética Clínica

Estudio de la evolución temporal de los


fármacos en el organismo enfermo y en
grupos singulares de la población.
• Aplica la Farmacocinética al tratamiento
seguro y terapéuticamente eficaz de cada
paciente
• Ajuste individual de la posología

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PAPEL DELA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN EL
DISEÑO Y CONTROL DE LA POSOLOGÍA

- Características EFECTOS
cinéticas del fármaco.
- Características FARMACOCINÉTICA
INDIVIDUALIZACIÓN EFICACIA Y
fisiopatológicas o POSOLÓGICA SEGURIDAD
CLÍNICA
clínicas del paciente.
- Indicación terapéutica.

Concentraciones

MONITORIZACIÓN

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