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“Hepatitis Virales de la A a la E”

Cátedra de Virología-2017
HEPATITIS
Hepatitis: proceso inflamatorio que afecta al hígado y
puede ser causada por diversos agentes: infecciosos, en
mayor medida virus, así como también por tóxi cos como
alcohol, fármacos o reacciones autoinmunes
Hepatitis viral: Es un síndrome causado por un virus, que
se caracteriza por ictericia, coluria, astenia, adinamia y
anorexia, raravez fiebre, a veces febrícula.
HEPATITIS VIRALES
VH
A
VHB
VH
C
VHD
CLASIFICACION DE VIRUS QUE
INFECTAN AL HOMBRE

Herpesviridae Anelloviridae Reoviridae Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae


Retroviridae
Simplexvirus Alphatorquevirus Coltivirus
Coronaviridae Rhabdoviridae
Gammaretrovirus
Varicellovirus Betatorquevirus Rotavirus Alphacoronavirus Lyssavirus
Deltaretrovirus Orthohepadnavirus
Cytomegalovirus Seadornavirus Betacoronavirus Vesiculovi rus
Gammatorquevirus
Lentivirus
Torovirus
Roseolovirus
Parvoviridae Filoviridae Spumavirus
Lymphocryptovirus Astroviride
Rhadinovirus
Erythrovirus

Dependovirus
Virus de Mamastrovirus
Ebolavirus

Marburgvirus
Adenoviridae Bocavirus Hepatitis E Caliciviridae Paramyxoviridae
Virus de
Mastadenovirus
(VHE) Norovirus Henipavirus
Hepatitis D Virus de
Papillomaviridae Sapovirus Morbilivirus

Alphapapillomavirus Flaviviridae Respirovirus


(HDV) Hepatitis B
Betapapillomavirus

Gammapapilloma - virus
Virus de Hepatitis C Flavivirus Rubulavirus

Metapneumovirus (HBV)
Hepacivirus
Mupapillomavirus
(HCV) Pneumovirus

Arenaviridae
Nupapillomavirus
Picornaviridae
Polyomaviridae Cardiovirus Arenavirus
Polyomavirus Virus de Hepatitis Enterovirus Bunyaviridae
Poxviridae
A (HAV) Hepatovirus Hantavirus
Molluscipoxvirus Kobuvirus Nai rovirus

Orthopoxvirus Parechovirus Orthobunyavirus

Parapoxvirus Phlebovirus
Togaviridae
Orthomyxoviridae
Alphavirus
Influenzavirus A
Rubivirus
Influenzavirus B
Influenzavirus C

Thogotovirus
VIRUS CAUSANTES DE HEPATITIS

RNA ss (+) RNA ss (-) DNA Bicat. Circular


Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Hepevirus Virus de Hepatitis D Orthohepadnavirus
Hepatitis E (HDV)
(VHE)
Virus de Virus de Hepatitis
Hepatitis
Flaviviridae B (HBV)
Hepacivirus
C (HCV)

Virus de Picornavirida
Hepatitis A Hepateovirus
(HAV)

Cátedra de Virología-2017
Principales vías de transmisión

HAV, HEV HBV, HCV,


HDV
HVE
E

Agua y alimentos
Transfusiones de
contaminados
sangre
Fecal-Oral

Jeringas Relaciones
compartidas sexuales
SANGUÍNEA

HBV,
HBV, HCV,
HCV,HDV Transmisión vertical
HDV
VIRUS DE LA HEPATITIS A
Familia Picornaviridae Género Hepatovirus

 ARN monocatenario + 7,48 kb


 Cápside icosaédrica
 Pequeño, 28nm, no posee envoltura
 Estable en medio ambiente (1M)
 Hepatotrópico
 No citopático en CC
HAV: ORGANIZACIÓN DEL GENOMA

VPg, 5’

1 ORF
dividido 3
regiones poliproteína

Región genómica Proteínas Función


5’UTR - Inicio d e traducción

P1 1A VP4
1B VP2 Proteínas estructurales d e la
1C VP3 cápside
1D VP1
P2 2A 2A Morfogénesis
2B 2B Desconocida
2C 2C Síntesis d e RNA

P3 3A Pre-VPg Unión al genoma viral


3B VPg
3C 3C Proteasa
3D 3D RNA polimerasa
3’ UTR - Terminación d e la traducción
HAV: GENOTIPOS Y SUBTIPOS
6 GENOTIPOS
VP1: Genotipos (Variabilidad
nucleotídica 15%) y
subgenotipos (7 al 7,5%)

I,II,III(aislamientos humano)
IV, V, VI (origen simiano)

SEROTIPO
VPI y VP3 conforman un único
epitope antigénico origina Acs
neutralizantes
ÚNICO SEROTIPO

VACUNA EFECTIVA

Protección a reinfecciones
HAV: Patogénesis
 Ingestión: 10-
100 viriones

Período de Incubación: 15-50 días


 Penetra en células de
la mucosa
orofarínge e
a intestinal
 Vía vena porta,
hígado
 Breve viremia
 Hígado: replicación
ppal
 Excreta
po
r conductos biliares
a intestino, heces
HAV: Ciclo de replicación

Hepatocito (ppal),
Células de Küpffer

Similar
Mucina

No es lítico
HAV: Epidemiología
Reservorio Transmisión fecal-oral

H2O : viable1-3 meses


Mejoramiento de estándares sanitarios y de calidad de vida mundial y la
vacunación disminuyó la prevalencia
HAV: Clínica
Incubación Asintomáticas, Subclínicas
promedio 30 días (15-50 d) 25-50% adultos, 90-95%
niños <5 años
Hepatitis Aguda (50-75%)
No existen portadores
CRÓNICOS

Náuseas y vómitos

Recuperación total 99% e


Hepatitis
INMUNIDAD DE POR VIDA fulminante 0,5%
Características distintivas de Hepatitis A en
adultos

Las formas ictéricas son más frecuentes


Mayor prevalencia de formas graves y fulminantes
Mayor tendencia a afectar a sujetos con
hepatopatías crónicas
Manifestaciones extra hepáticas

Poblaciones especiales
 Portadores de enfermedades hepáticas crónicas
 Adictos a Drogas
 Embarazo
HAV: DIAGNÓSTICO

IgG y
Ac Totales

Diagnóstico
VIREMIA
(fugaz) serológico

VIRUCOPRIA
3 a 4 d antes
de síntomas

RT-PCR: Fines epidemiológicos, ambientales e investigación


HAV: Diagnóstico
SEROLOGÍA

Anti-HAV Total NEG SUSCEPTIBLE

Anti-HAV Total POS

IgM anti-HAV NEG INMUNE ALHAV

IgG anti HAV POS

Anti-HAV Total POS

IgM anti-HAV POS


INFECCION AGUDA
IgG anti HAV POS o NEG
HAV: Distribución mundial

La infección por el
virus de la Hepatitis A
es una enfermedad
de
distribució
n mundial que afecta
cerca de a 1.4
millones de personas
anualmente (MSA)
HAV: VACUNACIÓN
Vacuna a virus inactivado
2005 incorporada al calendario
RNA ss (+) RNA ss (-) DNA Bicat. Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE)
(HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatiti
Hepacivirus
s C
(HCV)

Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)

Cátedra de Virología-2017
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Familia Hepadnaviridae

☼ Grupo VII
☼ Familia Hepadnaviridae
☼ Género: Ortohepadnavirus
☼ Especie: VHB
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Familia Hepadnaviridae Género Orthohepadnavirus
= Pre-S1= L HBs Ag

= S= HBs Ag (ppal componente) Virus de 42 nm, envuelto,


ADN circular parcialm.
Pre-S2= M HBs Ag
doble cadena
ME: partículas subvirales
filamentosas, esféricas y
HBc Ag
NUCLEOCAPSIDE
Dane (infectiva)
Único reservorio: el
hombre
Se transmite por vía
parenteral
Existen formas agudas,
fulminantes y crónicas
de la infección
No infecciosas
Existe vacuna (calendario
Inmunogénicas vacunación) y en nuestro
país es gratuita para toda
la población
HBV: Genoma y proteínas
Cad.larga (-):3.200 b
DNA Circular: región cohesiva en
C.corta
(+):1.700-2.800 b 5’(ADNrc)
ADNccc (núcleo del hepatocito):
Circular cerrado covalentemente
Proteínas (4 ORF)
- Pre-S/S: LHBsAg (Pre-S1),
MHBsAg (Pre-S2) y SHBsAg
(HBsAg)
- Pre-core/core: HBeAg y HBcAg
(nucleocápside)
(HBe Ag, X) - X: Fosfoproteína
- P (polimerasa):TR, DNA pol,
RNAsa H
Nucleocápside o core/Pre-C Envoltura: L, M y S Proteína X=HBx Ag

Polimerasa
HBV: Organizacióngenética

50 %del genoma tiene


doble codificación
HBV: Organizacióngenética

GENOMA VIRION
HBV: REPLICACIÓN

TLR,Recep. Transferrina-M, QLDPAF Pre-S1/L/HBV-BP


HBV Esferas yfilamentos
Receptor(es)? HBe Ag Liberación
conteniendo
Co‐receptor(es)? secretado el HBsAg
Entrada y Citoplasma
decapsidación
Traducción Pre‐core
Ribosoma
y HBxAg
S HBs Ag
M HBs Ag Envoltura
L HBs Ag
Transporte Complejo
RE
Transporte deGolgi
nuclear
delRNAm Core
RNAm RNA pre‐ Pol
genómico (3,5kb)
subgenómico
Pol L
y genómico
Core/pre-C
Síntesis M/S DNA+
X Encapsidación y
del Transcripción
transcripción inversa
DNAccc delRNAm

Generación de

minicromosomas RNA+ DNA‐


Núcleo
Virología Médica, Carballal-Oubiña
HBV: VÍAS DE TRANSMISIÓN
T. Sexual T. Vertical

Grupos de Alto Ries go:


- Trabajadores de la ysalud
personal de labora torio
- Comportamiento sexual
de alto riesgo
(promiscuidad, pr ostit.)
- Individuos con
Tparenteral transfusiones frecu entes
- Usuarios de rogas d
- Individuos inmuno-
comprometidos
- Bebés de madres
portadoras del VHB
- Receptores de
trasplantes de órganos
sólidos
HBV: Formas clínicas
ASINTOMÁTICA

AGUDA

PERSISTENTE

CRÓNICA

FULMINANTE

HCC
Formas clínicas de infección por HBV
INFECCIÓN AGUDA POR HBV
75% 25% 1%

SUBCLÍNICA HEPATITISAGUDA H. FULMINANTE

90% 1% 50%

RESOLUCIÓN
RESOLUCIÓN INFECCIÓN
90% PERSISTENTEPOR 10%
HBV
PORTADOR ASINTOMÁTICO HEPATITISCRÓNICA

CIRROSIS
HEPATOCARCINOMA HEPÁTICA
CELULAR
HBV IMMUNOPATOLOGÍA

Hospedador: edad, sexo, inmunodeficiencia, anergia o


agotamiento
RI clonal
RI
Reguladora Citotóxica
Virus: mutantes de escape, integración genoma, DNAccc

Virología Médica, Carballal-Oubiña


HBV IMMUNOPATOLOGÍA

80-90%DNA
integrado

X : podría inhibir p53,


activar procesos
transcripcionales con
proliferación de células
transformadas por
mutación espontánea o
integración del
genoma

Virología Médica, Carballal-Oubiña


HBV: EPIDEMIOLOGÍA

En 2015, la hepatitis B ocasionó 88700


0
muertes, la gran mayoría debido a sus
complicaciones y carcinoma
(cirrosi
s hepatocelular). OMS
2017
HBV: SEROTIPO, GENOTIPOS
GENOTIPOS Serotipos
Único tipo serológico: protección
cruzada en reinfecciones con
diferentes cepas
10 Subtipos (a,d,w,y,r): determinados
por existencia d e a a característicos
en posiciones específicas d e HBsAg
Determinante Ag “a” es común a
todos los subtipos

HBV: Alta tasa de mutación: 1,4-


3,2 105sustituciones/nucleótido/año
Circula como mezcla compleja de
variantes genéticas: quasiespecie.
8 GENOTIPOS A, B, C, D, E, F, «Genomas virales sometidos a
procesos de evolución y selección
G, H con secuencias nucleotídicas
(diferencia >8%en secuencias del
íntimamente relacionadas (pocas
genoma viral completo)
mutaciones) que varían alrededor de
secuencia predominante o master»
HBV: Genotipos-Distribuciónmundial

F: genotipo prevalente en Argentina


Act. Hep, 2011
AAM 2016
A: incrementa riesgo de H. Crónica con
mejor pronóstico que D
B:(Japón): progresión a cirrosis, Taiwan
(HCC), H. fulminante
C: cronicidad, cirrosis HCC
D: India asociado a severidad de H.
Crónica
A y Bresponden mejor INF-α que C ó D
F: prevalece en pacientes con HCC
Kurbanov Fet a. Hepatology Research 2010; 40: 14-30l
HBV: Significancia clínica de los
Genotipos

Severidad de la enfermedad hepática


Detectar surgimiento de mutantes
Respuesta al tratamiento

RFL
P
LiPA
Secuenciación
Marcadores serológicos de
Hepatitis por Virus B

HBsAg Microesfera 22nm

Anti-HBs
Microtúbul
o
22x150nm
HBeAg
Anti-HBe

Anti-HBc (IgM)
Anti-HBc (IgG o Partícula de Dane
42nm(virus)
total)
HBV:DIAGNÓSTICO
MARCADORES SEROLÓGICOS
Marcador Uso
Infección por HBV aguda (6-10 s.p.i., desaparece
HBsAg
4-6 m) o crónica (>6 m en suero)
Anti-HBs Inmunidad contra el HBV
Infección reciente (1° aparecer, 6-24 m), útil H.
IgMAnti-HBc
aguda, reactivaciones de H.Cron.
Está/estuvo infectado. Recup. H. aguda c/HBsAg
IgGAnti-HBc – y anti-HBs + ó inf. crónica por HBV en
presencia de HBsAg+
Altos niveles de replicación o infectividad (6-12
HBeAg
spi, + 3-4 m: mal pronóstico), cronicidad
Bajos niveles de replicación o infectividad (buen
Anti-HBe
pronóstico, resolución de infección)
MARCADORES HVB: SIGNIFICADO
Anti-HBs INMUNIDAD
Anti-HBc EXPOSICIÓN
HBsAg ADN HBV
INFECCIÓN
HBeAg ADN HBV REPLICACIÓN
IgM ADN HBV INFECCIÓN
Anti-HBc AGUDA
Anti-HBe BUEN PRONÓSTICO
Ag RES. DE INFECCIÓN
Infección a g u d a por HBV con recuperación

PI: 4 a 6 semanas
4 a 6 meses
PROGRESION A HEPATITISCRÓNICA PORVHB
HBV: Historia natural de la infección
crónica

Acta Med Per 25(2) 2008


Marcadores Moleculares

 DNA-HBV- qPCR-Carga Viral


Mutantes de resistencia a
antivirales

 Genotipos de HBV
 En bancos de sangre (NAT)
HBV: DiagnósticoMolecular

Secuenciación: Gold Standar

 Genotipos (A-H)

 Mutaciones:
Pre-core/promotor del precore
Superficie: escape a la vacuna
Polimerasa: Resistencia a antivirales
Infección oculta por HBV: OBI
OBI: Presencia de ADN de HBV en hígado con niveles de
ADN en suero detectables o no, en individuos con
HBsAg negativo

HBs Ag
1Niveles de HBsAg nodetectables
2 Mutaciones del gen Sque afectan la antigenicidad
3Formación de inmunocomplejos (Ag-Ac), EIAdetectan HBsAg
libre
4Mecanismos inmunes del hospedador: capacidad de mantener
bajo control el virus en hígado luego de resolución clínica de
infección
Equipos comerciales para determinar la carga
viral para HBV en laArgentina

Fainboim et al. A c t a Gastroenterologica Latinoamericana. 2013. 43(1), 59-74


Al presente:

Valores indetectables de HBV-DNA sérico, no


implican la ausencia o “clearence” de los virus ni
de la infección viral
La evaluación de la carga viral en diferentes
momentos del tratamiento es utilizada como
marcador de efectividad de la actividad antiviral
No existen marcadores que permitan evaluar la
efectividad del sistema inmune del paciente para
controlar la infección viral y el progreso de la
enfermedad
VACUNA

TRATAMIENTO
CLASIFICACIÓN DE VIRUS QUE INFECTAN ALHOMBRE

Hepevirus Deltaviruss
Herpesviridae Anelloviridae Reoviridae Retroviridae Hepadnaviridae
Simplexvirus Alphatorquevirus Coltivirus Coronaviridae Rhabdoviridae Gammaretrovirus
Varicellovirus Betatorquevirus Rotavirus Alphacoronavirus Lyssavirus
Deltaretrovirus
Cytomegalovirus Seadornavirus Betacoronavirus Vesiculovrius
Orthohepadnavirus
Gammatorquevirus
Lentivirus
Roseolovirus Torovirus
Parvoviridae Filoviridae Spumavirus
Lymphocryptovirus
Erythrovirus Astroviride Ebolavirus
Rhadinovirus Virus de Marburgvirus
Dependovirus Mamastrovirus
Adenoviridae Hepatitis E
Mastadenovirus
Bocavirus
(VHE)
Caliciviridae Paramyxoviridae Virus de Virus de
Norovirus Henipavirus
Hepatitis Hepatitis B
Papillomaviridae Sapovirus Morbilivirus
(HBV)
Alphapapillomavirus
Flaviviridae Respirovirus D (HDV)
Betapapillomavirus Virus de Rubulavirus
Gammapapillom-avirus Flavivirus Metapneumovirus
Hepatitis C Hepacivirus
Mupapillomavirus Pneumovirus
(HCV)
Nupapillomavirus Picornavirida Arenaviridae
Polyomaviridae e Cardiovirus Arenavirus
Polyomavirus Virus de Enterovirus
Bunyaviridae
Poxviridae HepatitisA Hepatovirus Hantavirus
Molluscipoxvirus (HAV) Kobuvirus Nairovirus
Orthopoxvirus Parechovirus Orthobunyavirus
Parapoxvirus Phlebovirus
Togaviridae
Alphavirus
Orthomyxoviridae
Influenzavirus A
Rubivirus
Influenzavirus B
InfluenzavirusC
Thogotovirus
DNA Bicat.
RNA ss (+) RNA ss (-) Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE)
(HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis Hepacivirus
C (HCV)

Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)

Cátedra de Virología-2017
HDV: ESTRUCTURA
o Deltavirus (único
miembro), agente subviral
o RNA circular (–)
monocatenario
o 36 a 43 nm
o Envoltura lipoprotéica:
comparte las proteínas de
envoltura con HBV
o Capacidad replicativa
deficiente, requiere de
HBV
o Ciclo de replicación similar
El ARN genómico y el antigenoma, al HBV
pueden funcionar c o m o riboenzima: o HDV Ag: Proteína Ag del
reacciones de partición y
encadenamiento de símisma
core, 2 formas: 24 y 27
kDA, nucleocápside o core
HDV: EPIDEMIOLOGÍA
Vías de transmisión son similares a las de la VHB: 1°) parenteral, 2°)menor
medida sexual , 3°) Perinatal: depende de infectividad de HBV (mayor en
madres HBeAg+)
Mayor transmisión: drogadictos intravenosos y hemofílicos

GENOTIPOS:8

Genotipo IDistribución
mundial
Hep F, cirrosis, mayor
riesgo de HCC
375 nucleótidos semi-
conservados
40%de divergencia en
secuencia de HDAg

APROXIMADAMENTE EL 5% DE LAS PERSONAS INFECTADAS


CRÓNICAMENTE CON VIRUS DE LA HEPATITIS B ESTÁN TAMBIÉN
INFECTADAS CON VIRUS D, LO QUE REPRESENTA UNOS 15
MILLONES DE INFECTADOS EN EL MUNDO
HDV: CUADRO CLÍNICO
CO-INFECCIÓN:
OCURRE CON LA EXPOSICIÓN DE UN INDIVIDUO
SUSCEPTIBLE SIMULTÁNEAMENTE AL VIRUS B Y D,
MANIFESTACIÓN CLÍNICA INDISTINGUIBLE,
EVOLUCIONAN HACIA LA CURACIÓN. HEPATITIS
AGUDA AUTOLIMITADA

SOBREINFECCIÓN:
CUANDO UN SUJETO PORTADOR CRÓNICO DE
HEPATITIS B ES EXPUESTO A HEPATITS D; SON MUY
GRAVES Y DE CURSO FULMINANTE Y ELEVADA TASA
DE CRONICIDAD. HEPATITIS FULMINANTE, DAÑO
HEPÁTICO PROGRESIVO, AUMENTO DEL RIESGO DE
CIRROSIS, DESCOMPENSACIÓN Y MUERTE
HDV: CUADRO CLÍNICO

La infección c rónica por hepatitis D


produce:
Daño hepático citopático  e ta p a a g u d a
Daño inmuno-mediado  e ta p a crónica

Este daño se asocia al desarrollo de


cirrosis hepática y carcinoma
hepatocelular.

Pueden evolucionar rápidamente


hacia cirrosis hepática en pocos años,
pero la replicación viral puede disminuir,
manteniéndose compensados por
períodos prolongados.
HDV: DIAGNÓSTICO
DEBE SOSPECHARSE EN LAS Requiere la presencia d e
SIGUIENTES SITUACIONES: antígeno d e superficie d e
- HEPATITIS B AGUDA GRAVE, hepatitis B (HBsAg)
EN POBLACIONES DE MAYOR Diagnóstico d e laboratorio:
RIESGO (DROGADICTOS) O EN En suero:
PAÍSES ENDÉMICOS HDVAg: ELISA
RNA: RT-PCR
-HEPATITIS AGUDA EN Anticuerpos: IgM, A c totales
PACIENTE PORTADOR DE anti-HDV (IgM + IgG)
HBSAg.
-HEPATITIS CRÓNICA POR Biopsia hepática:
VIRUS B HDVAg (por inmunohisto-
química o
inmunofluorescencia)
RNA viral (por hibridación in
situ)
HBV –HDVSOBREINFECCIÓN
HDV: ALGORITMO

Virología Médica, Carballal-Oubiña


CLASIFICACIÓN DE VIRUS QUE INFECTAN ALHOMBRE

Hepevirus Deltavirus
Herpesviridae Anelloviridae Reoviridae Retroviridae Hepadnaviridae
Simplexvirus Alphatorquevirus Coltivirus Coronaviridae Rhabdoviridae Gammaretrovirus
Varicellovirus Betatorquevirus Rotavirus Alphacoronavirus Lyssavirus
Deltaretrovirus
Cytomegalovirus Seadornavirus Betacoronavirus Vesiculovrius
Orthohepadnavirus
Gammatorquevirus
Lentivirus
Roseolovirus Torovirus
Parvoviridae Filoviridae Spumavirus
Lymphocryptovirus
Erythrovirus Astroviride Ebolavirus
Rhadinovirus Virus de Marburgvirus
Dependovirus Mamastrovirus
Adenoviridae Hepatitis E
Mastadenovirus
Bocavirus
(VHE)
Caliciviridae Paramyxoviridae Virus de Virus de
Norovirus Henipavirus
Hepatitis Hepatitis B
Papillomaviridae Sapovirus Morbilivirus
(HBV)
Alphapapillomavirus
Flaviviridae Respirovirus D (HDV)
Betapapillomavirus Virus de Rubulavirus
Gammapapillom-avirus Flavivirus Metapneumovirus
Hepatitis C Hepacivirus
Mupapillomavirus Pneumovirus
(HCV)
Nupapillomavirus Picornavirida Arenaviridae
Polyomaviridae e Cardiovirus Arenavirus
Polyomavirus Virus de Enterovirus
Bunyaviridae
Poxviridae HepatitisA Hepatovirus Hantavirus
Molluscipoxvirus (HAV) Kobuvirus Nairovirus
Orthopoxvirus Parechovirus Orthobunyavirus
Parapoxvirus Phlebovirus
Togaviridae
Alphavirus
Orthomyxoviridae
Influenzavirus A
Rubivirus
Influenzavirus B
InfluenzavirusC
Thogotovirus
DNA Bicat.
RNA ss (+) RNA ss (-) Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE) (HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis C Hepacivirus
(HCV)

Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)

Cátedra de Virología-2017
VIRUSDELA HEPATITISC
Familia Flaviviridae
Hepacivirus, Virus ARN monocatenario +
Esférico de 30-60 nm
Envuelto, sensible al tratamiento
con solventes, detergente
Único hospedador: hombre
Transmisión parenteral, baja
eficiencia en transmisión sexual y
vertical
Asociado a hepatitis crónica: %de
cronicidad 80-85%
No existe vacuna
ANTIVIRALES
HCV: ORGANIZACIÓN GENÓMICA
Virus ARN monocatenario +: codifica 10 proteínas
5’UTR : conservado y tiene importante rol en replicación viral
clasificación genotípica y para diagnósticomolecular

Clivaje por proteasas


celulares y virales
HCV: GENOTIPOS

Denominación Definición Similitud nucleotídica


Diferencia nucleotídica

Heterogeneidad genética
GENOTIPOS (1-6)
entre diferentes
65-69%
30%
aislamientos d e HCV

Aislamientos estrechamente
SUBTIPOS/SUBGENOTIPOS
relacionados dentro de 20%
(a,b,c,d…) 77-80%
c/genotipo

Complejo de variantes
Cuasiespecies
genéticas dentro de 1-9%
91-99%
aislamientos individuales

Subgenotipos: se expresan en letras (a, b, c, d…….) 70


HCV: Distribución geográfica de genotipos

En el mundo hay entre


150 y 180 millones de
personas infectadas con el
virus de la hepatitis C: 3%
población mundial

N° considerable de esas
personas con infección
crónica desarrollarán
cirrosis o HC.

Aproximadamente 399000 personas mueren anualmente por enfermedades


hepáticas relacionadas con la hepatitis C (OMS, 2017)

Genotipo predominante del HCV en Argentina: 1 (67,6%), con una prevalencia


similar de subtipos 1a y 1b (33,3% y 34,5%, respectivamente. 2009-2011)
Acta Bioquím Clín Latinoam 2012; 46 (4): 633-7
HCV: Vías de Transmisión
Baja
efic iencia

RSexuales
s/protección

SANGRE Compartir agujas:


drogadicción

Leche materna, los alimentos o el agua, ni por contacto ocasional, por


ejemplo, abrazos, besos y comidas o bebidas compartidas con una
persona infectada
HCV: REPLICACIÓN
HCV replica en citoplasma
hepatocito
Rc LDL,CD81, SR-
BI,CD209
Exocitosis

endosoma

Replicación
perinuclear
HCV: IMMUNOPATOLOGÍA
Inf. Aguda autolimitada: RI adecuada TCD4+ (Th1), TCD8+ especif. HCV
Inf. crónica: persistencia de RNA viral en suero por más de 6 meses:
Factores del virus y del hospedador/ incapacidad del SI de eliminar el virus

Inhibe síntesis de INF Ac anti-HCV


tipo I, bloquea neutralizantes ¿?
expresión de genes
inducibles x INF

Interfiere
activación

Tolerancia
Inhibe INF-γ
HCC: Core, E2, NS3 y NS5A:
alteración de vías de
señalización. NS3 (p53)
 Sexo masculino
 >40 años
 Alcoholismo Enf. Hepática terminal
 Sobreinfecciones con
otros virus

«Los antivirales pueden curar aproximadamente el 95%de los casos de infección por
el virus de la hepatitis C, lo que reduce el riesgo de muerte por cáncer de hígado y
cirrosis, pero el acceso al diagnóstico y tratamiento es limitado» (OMS, 2017)
HCV: Diagnóstico
Método Detección Técnica

Directo Cualitativos
RT-PCR
TMA (Amplif. mediada por
transcripción)
RNA viral
Cuantitativos
(1-3 s post-infección)
RT-PCR cuantitativa
RT-PCR en tiempo real
b-DNA

Genotipificación
RT-PCR+ secuenciación nucleotídica
RT-PCR+hibridación inversa
RT-PCR+endonucleasas (RFLP)

Indirecto A c anti-HCV
(7-8 s d e infección) ELISA

Virología Médica, Carballal-Oubiña


HCV: TRATAMIENTO
NUEVOS ANTIVIRALES
Antivirales d e acción directa (AAD):
 mucho más eficaces y seguros
 mejor tolerados que lostratamientos
antiguos
 tratamiento c on AAD puede curar a
la mayoría de las personas
infectadas por el VHC y es d e
menor duración (normalmente 12
semanas) y seguro

La OMS recomienda los tratamientos basados en los AAD para todos los
pacientes con hepatitis C (2016)

Si se compara la tasa de diagnóstico con la tasa de tratamiento,


Argentina tiene una tasa de diagnóstico del 17%, pero una tasa de
tratamiento del 0,15%
Aunque los costos de producción son bajos, los AAD siguen
siendo de elevado costo en muchos países de ingresos altos y
medianos
DNA Bicat.
RNA ss (+) RNA ss (-) Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE) (HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis C Hepacivirus
(HCV)

Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)

Cátedra de Virología-2017
VIRUSDELA HEPATITISE
Familia: Hepeviridae
Género: Hepevirus
Virus de Hepatitis E

Virus desnudo con simetría


icosaédrica de 27 a 34 nm de
diámetro
Genoma: una única hebra de
ARN de polaridad +, 7.5 kb
Cap en el extremo 5’ y
poliadenilado en el 3’
Resistente al tratamiento con
solvente, detergentes
No hay vacunas de
distribución mundial
HEV: genoma yproteínas
Cap

poly A
10proteínas

Guanidil transferasa, Metil transferasa, Proteasa, Fosfoproteína


RNA helicasa y RNA polimerasa-RNA dep Inmunogénic
a reguladora

Proteína de
cápside

M.T. Pérez‐Gracia, M.L. Mateos‐Lindemann / Med Clin (Barc). 2012;139(9):404–411


HEV: REPLICACIÓN
Receptores?

Salida de
viriones,
Eliminaciónde
capa lipídica:
Mecanismo
desconocido
HEV: VÍAS DETRANSMISIÓNY RESERVORIOS
Fecal-oral: transmisión alimentaria por ingestión de
productos derivados de animales infectados
Transfusión de productos sanguíneos infectados
Transmisión vertical de una embarazada al feto
HSH
EPIDEMIOLO
GÍA

Reservorio

Kamar et al, 2012. Lancet, vol 379


HEV: DISTRIBUCIÓN MUNDIAL
20 millones d e casos d e infección por HEV/año 3,3 millones d e
casos sintomáticos d e hepatitis E(OMS 2017)
2015= 44000 muerte
EPIDEMIOLOGÍA

M.S. Khuroo / Virus Research 161 (2011) 3– 14


HEV: Serotipos y Genotipos
Serotipos: 1 Genotipos: 4

CDC
2015

Argentina:
genotipo 3
aislado de
hombre y cerdos

Purcell R-H et al, 2008. J Hepatology


HEV: Formas clínicas de la infección
Inmunocomprometidos

-Embarazadas
-Enf.Hepática
Carga
Viral
HEV: Infección en Embarazadas
- Hepatitis clínica es 6-8 veces
más frecuente: 2° trimestre
(19,4%), 3° trimestre (18,6%)
- Hepatitis fulminante
(22,2%) con TM: 25-30%
- Muerte asoc. carga viral
elevada
- Incremento % de abortos,
muerte perinatal
- Genotipo 1 y 2

Hay 1000 muertes por año, de mujeres embarazadas,


relacionadas a infección por HEV, en Bangladesh
Labrique AB, et al. Emerg Infect Dis 2012; 18:1401–1404
HEV: Diagnóstico

ARN viral: RT-PCR

ELISA, Western Blot


VHE en
sangre
RT-PCR
HEV: Diagnóstico

Inmunodeficientes:
Transplantados,
Quimioterapia, HIV+
CIRROSIS
HEV: Impacto en la salud
En 9 de las 21 Regiones Globales de importancia de la
enfermedad, hay entre 3 y 4 millones de casos
sintomáticos con 70000 muertes y3000 mortinatos
Rein DB, et al. Hepatology 2012;55:988–997

HEV: Transmisión por transfusiones

Desde 2004 HEV fue reconocido como agente


infeccioso transmisible por transfusiones
«..necesidad d e hacer selección d e portadores
d e HEV en los donantes»
[Dr H.Alter-AABB (Advancing Transfusion a n d Cellular Therapies Worldwide), Annual Meeting.
Philadelphia, 2015]
HEV: VACUNAS
HEV 239
China
- Proteína truncada de cápside viral recombinante
(E. coli)/Al(OH)3
-Genotipo 1
Eficacia: 94-100% (112000 chinos)

VPL (partículas tipo virus)(GlaxoSmithKline)


- Agrupación d e monómeros d e proteína truncada d e 56
kDa del ORF2

-1900 soldados d e Nepal


Situación en Argentina
Ley Nacional 15465: casos y brotes d e hepatitis virales
son d e notificación obligatoria

En el año 2012 se creó el Programa Nacional de Control


de las Hepatitis Virales en el ámbito d e la Dirección d e
SIDA y ETS(DSyETS) del Ministerio d e Salud d e la Nación.

Objetivo
«Reducir la incidencia y garantizar el acceso al
diagnóstico y tratamiento d e las hepatitis
virales en todo el país, articulando los esfuerzos
que desde diversas áreas del Ministerio se
realizan para controlar las hepatitis»

(Las Hepatitis Virales en la Argentina-Ministerio de Salud-Presidencia de la Nación,http://www.msal.gob.ar)